Servicio Cántabro de Salud Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Servicio de Farmacología Clínica Avda. de Valdecilla s/n, 39008 Santander Tfno: 942 – 20 33 70 BOLETÍN DE TERAPÉUTICA Boletín 42: Octubre 2008 (2) Vol. 5– N º 5 SUMARIO 1. Tratamiento a largo plazo con inhibidores de la bomba de protones. Indicaciones y complicaciones. TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBPs). INDICACIONES Y COMPLICACIONES Los inhibidores de la bomba de protones (IBPs) han revolucionado el manejo del reflujo gastroesofágico y de la úlcera péptica en las últimas dos décadas. Se encuentran entre los fármacos más prescritos mundialmente y su perfil de seguridad es casi incuestionable [1]. Aunque el uso de los IBPs se realiza en cursos de tratamiento cortos en pacientes con enfermedad ulcerosa, estos fármacos se utilizan cada vez más en cursos largos de tratamiento, con frecuencia de por vida, en pacientes con síntomas típicos y atípicos de reflujo gastroesofágico, y en usuarios de AINEs con riesgo de gastrotoxicidad o con complicaciones relacionadas, como sangrado, perforación, etc. [1,2]. No obstante, en los últimos años se ha empezado a relacionar los tratamiento largos o con altas dosis con la posibilidad de reacciones adversas [2]. Estas reacciones adversas podrían reducirse si se limitara el uso prolongado innecesario y se administraran las mínimas dosis eficaces. Por ejemplo, en un estudio reciente en pacientes que recibían IBPs para la profilaxis de úlceras de estrés en unidades de cuidados intensivos quirúrgicas, se encontró que el 87% de los pacientes continuaron con este tratamiento tras abandonar la UCI, y el 24% tras abandonar el hospital. De ellos, sólo el 7,4% de los pacientes que abandonaron la UCI y sólo el 5% de los que recibieron el alta hospitalaria tenían algún factor de riesgo que justificara el mantenimiento de los IBPs [3]. Se produce de esta forma un uso prolongado innecesario. I. INDICACIONES DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON IBPs Hay indicaciones que requieren un tratamiento con IBPs a largo plazo, pero este tratamiento prolongado debería revisarse periódicamente [1,2]. a) Enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) El reflujo gastroesofágico es probablemente la indicación en la que con más frecuencia se presriben los IBPs. Sin embargo, incluye situaciones muy diferentes, desde la enfermedad no investigada en la que un ensayo con IBPs logra controlar los síntomas, hasta una enfermedad por reflujo con esofagitis erosiva asociada [1,4]. La utilidad del tratamiento de mantenimiento en pacientes con GERD, depende de sus manifestaciones, con su máximo exponente en la esofagitis erosiva. Varios ensayos clínicos controlados y aleatorizados han demostrado que la recurrencia de la esofagitis erosiva disminuye dramáticamente con el tratamiento a largo plazo con IBPs. Sin embargo, la utilidad de la terapia de mantenimiento diaria de la GERD sin esofagitis es más discutible [4]. Los pacientes con GERD sin esofagitis que inicialmente responden a terapia con IBPs parece que tienen menos tendencia a las recidivas cuando se aleatorizan a recibir tratamiento de mantenimiento con IBPs que cuando reciben anti-H2 o placebo. Pero también se ha investigado la posibilidad de realizar tratamientos intermitentes “a demanda” en lugar de tratamiento continuado, encontrándose que en los pacientes con GERD no investigada o GERD no asociada a esofagitis, ambas opciones tiene una eficacia similar [1,4]. En definitiva, el tratamiento “a demanda“ parece una opción razonable en pacientes con GERD sin esofagitis en los que el objetivo primario es el control de síntomas. Por el contrario, en los pacientes con GERD con esofagitis, la terapia a demanda se asocia a altos índices de recurrencia, por lo que no puede ser recomendada en este tipo de pacientes [4]. Sin embargo, no hay datos de calidad para decir que la terapia antisecretora continua altere el curso natural de la enfermedad por reflujo, salvo por la reducción de la incidencia (ya de por si pequeña) de estenosis esofágica. Tampoco hay datos de que los efectos de la sintomatología residual o de erosiones esofágicas intermitentes sean dañinos. El principal riesgo asociado a la retirada del tratamiento con IBPs es el empeoramiento de los síntomas. Por tanto, la decisión de hacer tratamiento de mantenimiento se deriva del impacto de esos síntomas residuales sobre la calidad de vida del paciente [4]. Así pues, más allá de la recurrencia de los síntomas y/o de la enfermedad erosiva, los riesgos asociados al cese del tratamiento con IBPs, incluyendo la posibilidad de desarrollar un esófago de Barrett, parecen mínimos [4]. Por otra parte, el Instituto de la Asociación Americana de Gastroenterología, recomienda que cuando sea necesario el tratamiento de mantenimiento con IBPs, éstos deberían titularse hasta la mínima dosis efectiva basada en el control de síntomas [4]. b) Esófago de Barrett El tratamiento a largo plazo con IBPs se recomienda actualmente en todos los pacientes con esófago de Barrett, ya que ha demostrado que reduce el riesgo de adenocarcinoma [1,2]. c) Ulcus y otras complicaciones asociadas al uso de AINEs La prevención primaria de la enfermedad ulcerosa en pacientes en tratamiento a largo plazo con AINEs y/o terapia antiagregante dependerá de las circunstancias clínicas. La prevención secundaria parece más clara [1,2]. Hasta el 50% de los pacientes en tratamiento con AINEs pueden experimentar dispepsia y hasta el 20% úlcera péptica. Este riesgo se ve incrementado según el tipo de AINE y su dosis, la concurrencia de anticoagulantes orales, antiagregantes, o corticoides, la edad y la historia previa de enfermedad ulcerosa [1]. Los IBPs reducen significativamente el riesgo de dispepsia. En los pacientes con úlceras activas que se ven obligados a tomar AINEs, los IBPs curan la úlcera, y el tratamiento a largo plazo prolonga el tiempo de curación y prolonga el tiempo sin recurrencias [1]. d) Otras indicaciones Debido a su potente y duradera inhibición de la secreción ácida, los IBPs están indicados en el tratamiento a largo plazo de las condiciones patológicas hipersecretoras (por ej., el síndrome de Zollinger-Ellison (SZE), la mastocitosis sistémica, los adenomas endocrinos multiples, etc.) para mejorar el dolor epigástrico, la diarrea, etc. [1,2]. Si el gastrinoma no puede ser extirpado quirúrgicamente en pacientes con SZE, los pacientes pueden necesitar doble dosis de la habitual buscando como objetivo una aclorhidria relativa, pero se puede reevaluar la dosis necesaria al año de tratamiento [1]. II. COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON IBPs En general los IBPs son bien tolerados y la mayoría de sus efectos adversos son poco severos y transitorios. Sin embargo, los tratamientos prolongados con IBPs han hecho saltar algunas alarmas sobre posibles reacciones adversas, algunas de ellas pendientes de confirmar en estudios de calidad. a) Riesgo de fractura ósea En 2005 se describió que la supresión de la secreción ácida gástrica podía disminuir la absorción de calcio, y se sugirió que podría incrementar el riesgo de fracturas óseas [5]. Como consecuencia, se puso en marcha un estudio observacional utilizando la base de datos británica, UK General Practice Research Database, para evaluar el riesgo de fractura de cadera en pacientes tratados con IBPs [6]. Se incluyeron 13.556 casos con fractura de cadera y 135.386 controles, con una edad media de 77 ± 9 años. La incidencia de fractura de cadera fue mayor en los que utilizaron IBPs a largo plazo (4,0 por 1000 individuos/año) que en los que no utilizaron IBPs (1,8 por 1000 individuos/año). Cuando se tuvieron en cuenta potenciales factores de confusión como factores de riesgo para caídas, comorbilidad, exposición a otros medicamentos y demográficos, el riesgo de fractura de cadera fue mayor en los pacientes tratados con IBPs durante más de un año (OR de 1,4, IC95% de 1,3 a 1,6, P < 0,001). Además, el riesgo de fractura de cadera aumentó con la duración del tratamiento [6]. Los autores concluyeron que el tratamiento a largo plazo con IBPs se asociaba a un riesgo incrementado de fractura de cadera [6]. Sin embargo son muchos los factores que pueden aumentar el riesgo de fracturas. Si tales factores se asocian al uso de IBPs, existe la posibilidad de que el riesgo atribuido a los IBPs se deba a esos factores. Por ello, se hizo un nuevo estudio de casos y controles utilizando la misma base de datos que el estudio anterior pero restringiendo la población de estudio a pacientes que no tuvieran factores mayores que aumentaran el riesgo de fractura de cadera. Este estudio no confirmó que los IBPs aumentaran el riesgo de fractura de cadera en pacientes sin otros factores de riesgo [7]. en los 7 días previos y de 3,2 (IC95% de 2,5 a 4,2) cuando fue en los 14 días previos [11]. Para los autores de este estudio, este patrón de asociación no tiene una explicación biológica obvia, y consideran que la naturaleza observacional de su estudio no es adecuada para establecer una relación causal [11]. En 2008 se ha publicado también un estudio de casos y controles en población canadiense. En este estudio se incluyeron 15.792 casos con fracturas relacionadas con osteoporosis (cadera, vertebral o de muñeca) y 47.289 controles, para analizar la posible relación entre la exposición a IBPs y el riesgo de fracturas [8]. Los autores no encontraron una asociación significativa entre el riesgo global de fractura por osteoporosis y la exposición a IBPs durante 6 años o menos. Sin embargo cuando la exposición superó los 7 años, si se encontró una asociación significativa con el riesgo global de fractura (OR ajustada de 1,9, IC95% de 1,2 a 3,2, P =0,011) [8]. Cuando se estratificó por tipo de fractura, la asociación entre el riesgo de fractura de cadera y la exposición durante más de 5 años a IBPs también fue significativa (OR ajustada de 1,6, IC95% de 1,0 a 2,6, P = 0,04), con un riesgo incluso mayor tras 7 ó más años de exposición (OR ajustada de 4,6, IC95% de 1,7 a 12,3 P=0,002) [8]. Más recientemente se ha asociado la terapia de supresión ácida con las infecciones entéricas. El ácido gástrico es importante para eliminar del tracto digestivo las bacterias ingeridas. Por tanto, es biológicamente plausible que el incremento del pH aumente la carga de bacterias patógenas en el intestino. La conclusión de estos estudios es que el tratamiento de mantenimiento prolongado con IBPs podría asociarse a un riesgo incrementado de fracturas si el paciente presenta factores que aumentan este riesgo, como por ejemplo la osteoporosis. b) Riesgo de neumonía adquirida en la comunidad Al menos dos estudios han sugerido que el uso de IBPs puede incrementar el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad [9,10]. Un mecanismo propuesto es el de la mayor colonización bacteriana en el tracto gastrointestinal alto debido a la supresión ácida. Sin embargo, en estos estudios la asociación fue más débil en aquellos que recibieron los IBPs durante largos periodos de tiempo, lo que va en contra de lo esperado de este mecanismo [9,10]. Un tercer estudio de casos y controles en el Reino Unido, con 80.066 casos y 799.881 controles, se encontró una asociación del riesgo de neumonía adquirida en la comunidad con el tratamiento con IBPs en los 30 días previos pero no con el tratamiento a largo plazo [11]. Sin embargo, en los tratamientos cortos, el riesgo pareció aumentar con el tiempo de tratamiento ya que la OR ajustada fue de 6,5 (IC95% de 4,0 a 10,8) cuando el inicio de tratamiento fue en los dos días previos, de 3,8 (IC95% de 2,7 a 5,4) cuando el inicio fue c) Riesgo de infecciones entéricas Una revisión sistemática reciente ha intentado esclarecer si tal asociación es real. Basándose en el hecho de que el Clostridium difficile es un microorganismo bastante estable en medio ácido en comparación con otros patógenos que producen infecciones entéricas, los autores establecen la hipótesis de que cualquier asociación entre el tratamiento antisecretor y las infecciones entéricas debería ser menos marcada para el C. difficile que para otras infecciones. Su hipótesis también establece que esta asociación debería ser más marcada con los IBPs que con los antiH2, debido a que los primeros son inhibidores más potentes que los segundos [12]. La revisión incluyó un total de 19 estudios con 18.468 pacientes con infecciones por Clostridium difficile, tratados con cualquier tipo de terapia antisecretora y encontró una asociación clara entre el uso de ésta y el riesgo de infección por Clostridium difficile, (OR de 2,0, IC95% de 1,5 a 2,6). Cuando el análisis se hizo por separado, la asociación con los IBPs fue mayor (OR de 2,1, IC95% de 1,5 a 2,9) que con los anti-H2 (OR de 1,5, IC95% de 1,1 a 2,1) [12]. El estudio incluyó también 6 estudios con 11.280 pacientes que tenían infecciones por Salmonella, Campilobacter y otros microorganismos, tratados con cualquier tipo de terapia antisecretora en los que también se confirmó la asociación (OR de 2,6, IC95% de 1,5 a 4,3), y también fue más importante para los IBPs que para los anti-H2 aunque, en ambos casos, la significación estadística de la diferencia entre IBPs y anti-H2 fue marginal [12]. Debido a las limitaciones en el diseño de los estudios incluidos en la revisión, no fue posible extraer conclusiones referentes a la causalidad, por lo que no se descarta que la asociación observada sea debida a factores de confusión. Así pues, los autores concluyeron que existe una asociación entre uso de antisecretores e infecciones entéricas, pero que se necesitan más estudios para determinar si la asociación es causal [12]. d) Riesgo de hipergastrinemia y riesgos derivados como cáncer de colon o carcinomas gástricos Un punto importante en relación con la seguridad de los IBPs y su supresión de la secreción ácida a largo plazo es si existe una relación entre la hipergastrinemia inducida por los IBPs y los cánceres gastrointestinales [13]. La gastrina se produce por las células G en el antro gástrico, y su secreción se ve incrementada en respuesta a la hipoclorhidria producida por los IBPs (en los pacientes con tratamientos a largo plazo se ha observado un incremento de los niveles séricos de gastrina de 2 a 6 veces). Además, se sabe que la gastrina promueve el crecimiento de un número de células localizadas en el páncreas y en la mucosa gástrica y colónica [13]. Por tanto, es biológicamente plausible que estos efectos tróficos de la gastrina tengan finalmente una progresión hasta procesos neoplásicos. En 2007 se publicaron dos estudios de casos y controles que analizaron la asociación del uso prolongado de IBPs con el riesgo de cáncer colorrectal [14,15]. En el primero con 4.432 pacientes con cáncer de colon y 44.292 controles no se observó que la exposición durante 5 ó más años a los IBPs aumentara significativamente el riesgo de cáncer (OR ajustada de 1,1, IC95% de 0,7 a 1,9). Los autores concluyeron que el tratamiento a largo plazo con IBPs a las dosis habituales no se asocia con un incremento significativo del riesgo de cáncer colorrectal [14]. En el segundo estudio se identificaron 5.589 casos de cáncer colorrectal que se compararon con 55.890 controles [15]. No se observó que los usuarios de IBPs a largo plazo presentaran mayor riesgo de cáncer colorrectal que los usuarios esporádicos de IBPs o no usuarios (OR ajustada 1,1, IC95% de 1,0 a 1,3). Los autores concluyeron que aunque la gastrina y sus precursores pueden ser un punto importante en la patogénesis de algunos cánceres colorrectales, esto no se traduce en un riesgo clínico significativo para la mayoría de los pacientes en tratamiento a largo plazo con IBPs [15]. III. administración de IBPs a largo plazo no está exenta de riesgos, por lo que debe evitarse el uso prolongado innecesario, es recomendable utilizar las menores dosis eficaces y es recomendable reevaluar periódicamente la indicación que motivó la prescripción a largo plazo. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. CONCLUSIONES 15. Aunque el beneficio del uso a largo plazo de los IBPs en algunas indicaciones es incuestionable, la Boparai V, et al. Guide to use of proton pump inhibitors in adult patients. 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