Manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Fabry

REVISIÓN
Manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Fabry
M. Mendióroz, I. Fernández-Cadenas, J. Montaner
NEUROLOGICAL MANIFESTATIONS OF FABRY DISEASE
Summary. Aim. To present a review of the neurological manifestations, diagnosis and treatment of Fabry disease. Development.
Fabry disease is a hereditary deficiency of lisosomal alpha-galactosidase A resulting in accumulation of globotriaosylceramide in vascular endothelium and smooth-muscle cells. Neurological manifestations include severe attacks of neuropathic pain and acroparesthesias at early age and small-vessel occlusive disease in adults. Other manifestations are renal
dysfunction, cardiomyopathy, abdominal pain, deafness, angiokeratoma and corneal opacity. Cerebrovascular involvement
results from small-arteries lipid deposition, impairment in cerebrovascular reactivity, vertebrobasilar ectasia as well as
vascular risk factors such as nephrogenic hypertension and cardiac disease. Fabry disease prevalence seems to be higher than
previously described and currently many patients might be underdiagnosed. Conclusions. Fabry disease must be included in
the differential diagnosis of stroke in young people, particularly in those with criptogenic etiology, vertebrobasilar location
and renal dysfunction. The diagnosis has important therapeutic implications since it is available a replacement therapy with
agalsidase, a recombinant enzyme which has been effective in lipid tissue clearance and clinical improvement in Fabry
patients. [REV NEUROL 2006; 43: 739-45]
Key words. Alpha-galactosidase. Cerebrovascular disorders. Fabry disease. Lysosomal storage diseases. Polyneuropathies. Stroke.
INTRODUCCIÓN
Las complicaciones de la enfermedad de Fabry (EF), una deficiencia congénita de alfagalactosidasa A lisosomal (alfa-Gal A),
son consecuencia del acúmulo progresivo de globotriaosilceramida (GL3) y otros glucoesfingolípidos relacionados. El depósito lipídico ocurre principalmente en las células del músculo liso
y del endotelio vascular, y ocasiona isquemia por oclusión vascular. Los pacientes presentan una enfermedad microvascular que
incide fundamentalmente en los riñones, el corazón y el sistema
nervioso, aunque también afecta a la piel, la córnea y otros sistemas. La forma clásica o grave de la enfermedad se origina por la
ausencia de actividad de la enzima alfa-Gal A (< 1%), mientras
que defectos parciales (1-30%) producen formas incompletas
con afectación predominantemente cardíaca y/o renal [1].
La EF fue descrita en 1898 por dos dermatólogos: William
Anderson [2] en Inglaterra y Johannes Fabry [3] en Alemania.
El déficit enzimático que produce la enfermedad se identificó
en los años 60 [4]. La alfa-Gal A es una enzima lisosomal que
hidroliza los residuos terminales alfa-galactosil de los glucolípidos y las glucoproteínas y su ausencia o disminución significativa conduce al acúmulo progresivo de los glucoesfingolípidos
neutros GL3 y galabiosilceramida en plasma y lisosomas de
múltiples tejidos, lo que provoca una sintomatología multisistémica (Fig. 1).
La EF es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia recesiva ligada sexo. El gen de la alfagalactosidasa (GLA)
está situado en la posición xq22 del cromosoma X, ocupa unas
12 kb y contiene siete exones con un tamaño inferior a 300 pb
Aceptado tras revisión externa: 19.07.06.
Laboratorio de Investigación Neurovascular. Unidad Neurovascular. Servicio
de Neurología. Hospital General Universitario Vall d’Hebron. Departamento de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona, España.
Correspondencia: Dra. Maite Mendióroz Iriarte. Laboratorio de Investigación Neurovascular. Unidad Neurovascular. Servicio de Neurología. Hospital General Universitario Vall d’Hebron. Departamento de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Pg. Vall d’Hebron, 119-129. E-08035
Barcelona. Fax: +34 934 894 015. E-mail: mmendior@ir.vhebron.net
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REV NEUROL 2006; 43 (12): 739-745
cada uno [5]. Este gen fue clonado por Bishop et al en 1986 y
codifica un precursor proteico de 429 aminoácidos. Se han descrito más de 250 mutaciones (Human Gene Mutation Database.
URL: http://archive.uwcmac.uk/uncm/mg/hgnd0.html) que afectan a este gen y que son responsables del desarrollo de la enfermedad en sus portadores. En la mayoría de casos, los defectos
en el gen GLA son transmitidos de padres a hijos en el seno de
una familia portadora; sin embargo, también se han descrito
mutaciones somáticas, es decir, mutaciones que aparecen de
nuevo en un paciente sin que existan antecedentes familiares.
La incidencia estimada de la EF clásica es de 1:117.000 nacimientos vivos y 1:40.000 varones, afecta a todas las etnias y
es la segunda más prevalente dentro de las enfermedades lisosomales de depósito de lípidos [6].
Las manifestaciones clínicas neurológicas de la EF derivan
fundamentalmente de la acumulación progresiva de la GL3 en el
endotelio vascular, lo que conduce a la isquemia temprana cerebral. A continuación se exponen las principales consecuencias
de dicho acúmulo en los sistemas nerviosos central y periférico.
PATOLOGÍA CEREBROVASCULAR
EN LA ENFERMEDAD DE FABRY
Si bien es cierto que la mayoría de los ictus aparecen en pacientes que ya han sido diagnosticados, cabe la posibilidad de
que éste sea la primera manifestación de la enfermedad. La forma clásica de la EF es fácilmente reconocible cuando están
presentes los datos característicos de dolor paroxístico en las
extremidades desde la infancia, insuficiencia renal, cardiopatía, angioqueratomas cutáneos y opacidad corneal. Sin embargo, la variabilidad fenotípica es muy alta, especialmente en las
portadoras heterocigotas, y se desconoce la prevalencia real de
las formas incompletas. Recientemente se ha publicado un estudio realizado en Alemania que muestra una prevalencia de la
EF del 4,9% en varones y del 2,4% en mujeres en una cohorte
de 721 pacientes menores de 55 años con ictus criptogénico
[7]. A partir de estos datos se estima que la enfermedad podría
afectar al 1-2% del total de pacientes jóvenes con ictus de cualquier etiología. La edad media de presentación de los síntomas
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Figura 1. Defecto metabólico en la enfermedad de Fabry. El déficit de actividad de la enzima alfa-Gal A produce el acúmulo de glucoesfingolípidos,
principalmente de la globotriaosilceramida (GL3) (adaptado de [1]).
cerebrovasculares fue de 38,4 años en los varones y de 40,3 años
en las mujeres. Estos datos sorprenden por la alta prevalencia
de la EF encontrada respecto a la diagnosticada en la práctica
clínica habitual, por lo que es probable que esta entidad esté
actualmente infravalorada.
Grewal revisó la frecuencia, la distribución y la etiología del
ictus en los pacientes diagnosticados de EF en el National Institutes of Health durante un período de 25 años [8]. De los 33
casos de Fabry estudiados, ocho pacientes sufrieron un ictus
(24%). En todos los casos la afectación fue de vaso pequeño. La
edad media de los pacientes al sufrir el evento vascular fue de
28 años. Sorprendentemente las tasas de actividad enzimática
de la alfa-Gal A no fueron diferentes entre los enfermos que presentaron un ictus y los que no lo hicieron. El estudio de una
serie más reciente de 98 pacientes realizado por MacDermot et
al [9] confirma la misma frecuencia de aparición del ictus.
Se ha descrito la aparición de calcificaciones en los ganglios
de la base en la tomografía computarizada craneal (TAC) de estos pacientes. Sin embargo, en muchos casos la TAC resulta
normal, por lo que es aconsejable realizar una resonancia magnética (RM) craneal como técnica de neuroimagen de elección
ante la sospecha de esta entidad. La mayoría de los enfermos
presenta infartos lacunares que predominan en el territorio posterior (Fig. 2). En este sentido, un estudio de RM en pacientes
con EF [10] demostró que todos los enfermos mayores de 54
años tenían lesiones cerebrales. Recientemente se ha descrito una
alteración de la señal en las secuencias potenciadas en T1 en la
RM en ambos núcleos pulvinares como un hallazgo altamente
sugestivo de la EF [11]. Además, el uso de técnicas de espectroscopía muestra una extensión difusa de dichas lesiones en el
parénquima cerebral con un descenso en el índice N-acetil-aspartato/creatina [12].
Mitsias et al [13] revisaron de forma sistemática los datos de
43 varones y 10 mujeres que habían presentado un ictus. Observaron que la edad de presentación del ictus era unos siete años
más precoz en los varones (33,8 años) que en las mujeres (40,3
años). La sintomatología que presentaban estos pacientes aparece resumida en la tabla I. Observaron que la recurrencia de un
evento cerebrovascular se producía en el 76% de los varones y
en el 60% en las mujeres.
Los depósitos de GL3 se encuentran ampliamente distribuidos en los vasos cerebrales, así como en neuronas de la médula
740
Figura 2. Imágenes hiperintensas en la sustancia blanca bihemisférica e
infarto lacunar en el tálamo izquierdo. Secuencias potenciadas en T2 en la
resonancia magnética craneal de un enfermo con enfermedad de Fabry.
espinal, tronco cerebral, amígdala, hipotálamo y córtex entorrinal [14]. Aunque se cree que la afectación estructural de la vasculatura cerebral desempeña un papel fundamental en los eventos isquémicos, la fisiopatología del ictus no está completamente aclarada en esta entidad. Una revisión de la literatura indica
que la isquemia cerebral en pacientes con EF ya se produce con
alteraciones vasculares leves o moderadas y que las mujeres
portadoras, con una forma menos agresiva de la enfermedad,
presentan una alta recurrencia de trombosis intravasculares
[13]. Además de las oclusiones vasculares por el depósito lipídico, los pacientes con EF pueden presentar otras causas que contribuyan al evento cerebrovascular.
Estos pacientes a menudo desarrollan insuficiencia renal e
hipertensión arterial (HTA), que son factores de riesgo clásicos
de ictus. Se piensa que el predominio de infartos lacunares podría responder a las altas tasas de HTA nefrógena, junto con la
oclusión por depósito de las arterias perforantes [15,16]. La
afectación cardíaca de la EF también puede predisponer a sufrir
un ictus, ya que en estos pacientes se produce con frecuencia
insuficiencia mitral, miocardiopatía hipertrófica, trastornos de
la conducción y cardiopatía isquémica. El depósito en las arterias coronarias conduce a infartos de miocardio prematuros que
pueden ocasionar anomalías de motilidad de la pared y formación de trombos murales que generen ictus de etiología cardioembólica [17]. El prolapso de la válvula mitral ocurre en un
56% de los pacientes con Fabry. En las variantes atípicas de
Fabry, ‘formas cardíacas’, también se ha identificado una afectación neurológica. Así, en el estudio de Nakao et al [18], de los
siete pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo afectados de EF, dos presentaron un evento cerebrovascular (un ictus
isquémico y uno hemorrágico). Por tanto, estas variedades in-
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ENFERMEDAD DE FABRY
Tabla I. Sintomatología vascular en pacientes homocigotos con enfermedad de Fabry.
Hemiparesia
63%
Vértigo
39%
Diplopia
37%
Disartria
30%
Nistagmo
26%
Cefalea
24%
Ataxia
21%
completas cuya frecuencia podría ser incluso más elevada que
la de las formas clásicas de Fabry deben también ser tenidas en
cuenta por el neurólogo.
En el estudio de Mitsias et al [13] existía una predilección
por la afectación de las arterias del territorio posterior, por lo
que se postuló que la gran prevalencia de las arterias dolicoectásicas en esta localización en los pacientes con EF podría ser otro
de los mecanismos del ictus. Además, se resalta la posibilidad
de que las arterias craneales dolicoectásicas produzcan complicaciones neurológicas no isquémicas de tipo compresivo (hidrocefalia, atrofia óptica, parálisis oculomotora, neuralgia del trigémino, disfunción del par craneal VIII y parálisis del hipogloso).
El depósito lipídico en las células del músculo liso de estas arterias podría alterar la integridad estructural de estos vasos y favorecer fenómenos de dolicoectasia vascular. Esta alteración de la
circulación cerebral posterior también se ha demostrado mediante estudios de tomografía por emisión de positrones [19].
En los últimos años se han implicado nuevos mecanismos
en la fisiopatología cerebrovascular de la EF. Recientemente se
ha demostrado que estos pacientes presentan niveles elevados
de factores endoteliales protrombóticos y de la expresión de
moléculas de adhesión leucocitaria, que inducen una situación
procoagulante, así como una reactividad vascular funcional
alterada debido a la disfunción autonómica [20]. También existe un incremento en la reactividad vascular mediada por el endotelio por vías independientes del óxido nítrico [21]. Las variaciones que se observan en el flujo sanguíneo cerebral parecen
tener importancia en la patogénesis de las complicaciones vasculares, aunque los resultados hasta el momento son controvertidos. En este sentido, Moore et al [22] observaron un incremento del flujo cerebral global, aunque con cierto predominio en el territorio posterior, mientras que en el estudio realizado por Hilz et al [23] aparece una disminución de la velocidad
media de flujo en el segmento proximal de la arteria cerebral
media en los pacientes respecto a los controles.
Por otro lado, es probable que existan factores genéticos que
modulen la expresión fenotípica de la EF como recientemente
han publicado Altarescu et al [24]. Estos autores encuentran que
diferentes polimorfismos en los genes de la interleucina 6, la
sintetasa de óxido nítrico endotelial, el factor V y la proteína Z
se asocian con un mayor grado de lesiones cerebrales detectadas en la RM.
Los cuatro casos de hemorragia cerebral descritos hasta 1996
se debían a HTA incontrolada secundaria a uremia. De todas
formas, el hecho de que se produjeran en pacientes muy jóvenes
hace pensar que la afectación estructural, ocasionada por el
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depósito de glucoesfingolípidos en el vaso en que se produce la
rotura, contribuye de forma decisiva al sangrado.
También parece necesario el estudio sistemático de las mujeres portadoras dado que la afectación neurológica podría
constituir uno de los principales problemas de salud para este
subgrupo de pacientes [25]. En esta población, los síntomas
neurológicos centrales y periféricos resultan los más precoces y
frecuentes (77%) seguidos de la afectación cardíaca (59%) y
renal (40%) [26]. La alteración de la sustancia blanca demostrada por RM es semejante en mujeres y varones en cuanto a distribución y gravedad [27].
OTRAS MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
EN LA ENFERMEDAD DE FABRY
El dolor intenso es una de las complicaciones más frecuentes de
la EF y a menudo se acompaña de trastornos autonómicos (hipo/
anhidrosis, alteración de la constricción pupilar y de la reactividad vascular) [28]. Casi en un 90% de los niños homocigotos, el
dolor es el primer síntoma de la enfermedad que los lleva a la
consulta de pediatría. Suele comenzar en la primera década o al
inicio de la pubertad, y la edad media de aparición es de 9,4 años
en varones y de 16,9 años en mujeres [29]. El dolor es de tipo
neuropático, urente, se localiza en manos y pies, y puede acompañarse de acroparestesias de evolución crónica. Es típico que el
dolor, de gran intensidad, aparezca de forma paroxística en las
extremidades inferiores para después generalizarse, lo que se conoce como ‘crisis de Fabry’. Estas crisis tienen una duración de
minutos a semanas y con frecuencia se desencadenan por otra enfermedad intercurrente, ejercicio, fatiga, estrés o cambios meteorológicos. Con frecuencia se acompañan de fiebre y aumento de
la velocidad de sedimentación globular, por lo que se confunden
con cuadros reumatológicos. Al avanzar la edad el dolor episódico tiende a desaparecer, aunque esto no siempre ocurre.
El depósito de GL3 se ha descrito en las raíces dorsales [30] y
en los ganglios simpáticos [31]. Sin embargo, algunos autores sugieren que el origen del dolor podría deberse a una afectación
más periférica y relacionarse con una vasoconstricción dependiente de la temperatura de los vasa nervorum, que produciría la
disfunción de las fibras C y Ad. En la EF se produce una polineuropatía con afectación predominante de fibra pequeña y puede suceder que el estudio neurofisiológico (velocidades de conducción,
latencias distales) sea normal. Los tests que miden la reactividad
simpática son más sensibles y suelen estar alterados de forma
constante, por lo que son de gran ayuda para el diagnóstico [32].
Otras estructuras donde se deposita GL3 son el núcleo de
Onuf, el nervio vago y los plexos mientéricos. Esta última localización se relaciona con trastornos de la motilidad gastrointestinal que cursan con episodios de dolor pospandrial o diarrea,
presentes en al menos el 50% de los pacientes [33].
Los enfermos de EF también presentan una disfunción cocleovestibular en forma de hipoacusia progresiva (22%) y sordera súbita (32%) [34]. Se han descrito casos aislados de aparición de meningitis aséptica [35], demencia vascular [36] y síndrome de fasciculaciones y calambres sin polineuropatía asociada [37] como forma de presentación de la EF.
DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE FABRY
La escasa especificidad de la afectación vascular neurológica implica que el diagnóstico etiológico únicamente será posible si
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existe un alto grado de sospecha y si ante cualquiera de los hallazgos se realiza una exploración sistemática y detenida que debería
dirigirse a confirmar otras manifestaciones de la enfermedad como las cutáneas (angioqueratoma), las oculares (opacidad corneal)
y los signos de polineuropatía. Aproximadamente un 20-40% de
los pacientes con EF han sido diagnosticados con anterioridad de
forma incorrecta. Los diagnósticos erróneos más frecuentes aparecen en la tabla II. El diagnóstico definitivo se establece mediante la demostración de una actividad muy baja o indetectable
de la enzima alfa-Gal A en leucocitos, plasma, fibroblastos cultivados o biopsia de tejidos [38]. Algunos fármacos, como la
amiodarona, pueden interferir en el resultado del estudio enzimático. En orina se puede constatar una excreción excesiva de ceramidas di y trihexosa, y niveles elevados de GL3 en plasma.
Una vez realizado el diagnóstico mediante el ensayo de la
actividad enzimática de la alfa-Gal A, se recomienda el estudio
genético para designar la mutación responsable y confirmar el
diagnóstico. Es conveniente realizar el árbol genealógico completo de la familia para identificar a las posibles portadoras y el
riesgo de transmisión a las siguientes generaciones. En las mujeres portadoras, los niveles de actividad de alfa-Gal A suelen
ser intermedios entre los hallados en individuos normales y los
de pacientes afectados. Sin embargo, debido a la inactivación al
azar del cromosoma X, las portadoras pueden expresar también
niveles normales de alfa-Gal A. Se ha estimado que la medición
de la actividad enzimática sólo es capaz de detectar dos tercios
de las portadoras [39], por lo que para su correcta identificación
debería realizarse el estudio genético. El diagnóstico precoz posibilita el estudio de los familiares, el consejo genético y abre la
posibilidad de realizar futuros diagnósticos prenatales a las portadoras. Además, facilita la instauración de un tratamiento precoz que puede evitar la progresión del acúmulo celular de GL3
hasta producir daños tisulares irreversibles.
Las alteraciones que se detectan en el gen GLA de pacientes
afectados por la EF son diversas y en la mayoría de casos son específicas para cada familia. No existen mutaciones hot spot que
se encuentren frecuentemente en la población afectada como sucede con otras enfermedades hereditarias [40]. Hasta la fecha se
han descrito más de 250 mutaciones en el gen GLA que incluyen
diversas alteraciones genéticas, como mutaciones puntuales de
cambio de sentido, mutaciones sin sentido, deleciones o inserciones que desplazan la pauta de lectura, y mutaciones que causan la
pérdida de exones. Esto obliga a secuenciar el gen completo en
cada nuevo caso índice en que queramos confirmar el diagnóstico.
Clásicamente se ha asociado a un patrón de transmisión recesiva ligada al cromosoma X, de tal manera que la EF afectaría
a todos los varones, mientras que las mujeres serían portadoras
de esta enfermedad. Según esto, tan sólo un 1% de las mujeres
desarrollaría formas graves y la variabilidad fenotípica se explicaría por la inactivación al azar de uno de los cromosomas X
durante la embriogénesis (efecto Lyon). Como consecuencia de
este efecto, las portadoras de los trastornos enzimáticos ligados
al cromosoma X tienen dos poblaciones de células en proporciones variables, unas con actividad enzimática alterada y otras
con actividad normal. Sin embargo, se ha observado que la frecuencia de la afectación orgánica en el sexo femenino es mucho
mayor de la esperada a priori y generalmente se manifiesta como formas incompletas. Por este motivo, últimamente se está
cuestionando el patrón hereditario y se plantea la posibilidad de
que se trate de una enfermedad dominante ligada al sexo con
una penetrancia baja [41].
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Tabla II. Diagnósticos erróneos más frecuentes de la enfermedad de Fabry.
Artritis reumatoide
Fiebre reumática
Artropatía crónica inflamatoria
Eritromelalgia
Síndrome de Raynaud
Dolores de crecimiento
Cólico renal
Apendicitis
Enfermedad de Menière
Dermatomiositis
Sinusitis
Hipertensión arterial
Insuficiencia renal crónica de origen no determinado
Vasculitis sistémica
Lupus eritematoso
Fibromialgia (pseudodiagnóstico)
TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
Como prevención primaria del ictus debemos realizar un control estricto de la presión arterial y de los otros factores de riesgo modificables. Si el paciente ha padecido un ictus, se realiza
la prevención secundaria con antiagregantes (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, clopidogrel, triflusal...). Desconocemos por
falta de estudios el antiagregante de elección y si la asociación
de antiagregantes produciría algún beneficio adicional. La administración de ticlopidina modificó de forma significativa la
agregación plaquetaria en pacientes con Fabry [42], pero se desconoce si dicho fenómeno puede tener implicaciones en la práctica clínica. Tampoco se sabe si el uso de estos fármacos tiene
alguna utilidad en la prevención primaria. En los casos en que la
etiología sea cardioembólica habrá que iniciar un tratamiento anticoagulante.
Demuth et al [43] encontraron en un estudio de 12 pacientes
con EF cifras significativamente elevadas de homocisteína plasmática. Estos autores creen que el tratamiento con ácido fólico
y vitamina B podría resultar beneficioso para estos pacientes, aunque sería necesario confirmarlo con un estudio más amplio.
Otro apartado relevante es el de la elección del mejor analgésico para estos pacientes [44]. Hasta el momento se han usado de
forma habitual agentes bloqueadores de los canales de sodio, como la carbamacepina y la fenitoína. Recientemente se ha introducido la gabapentina, que ha mostrado un buen control del dolor [45]. De forma anecdótica se ha publicado el uso de neurotrofinas y morfina en dosis bajas con aceptables resultados [46].
En el año 2003, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó la terapia de sustitución enzimática (TSE)
mediante la utilización de la enzima recombinante agalsidasa β,
mientras que en Europa está aprobado el uso tanto de agalsidasa β como agalsidasa α desde agosto de 2001. La TSE tiene co-
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ENFERMEDAD DE FABRY
mo finalidad reducir la acumulación intralisosomal de GL3 e
impedir la formación de nuevos depósitos. Consiste en reemplazar la enzima inactivada por la forma activa y la enzima recombinante utilizada tiene la estructura modificada para facilitar la
captación celular. Se administra por vía intravenosa cada dos
semanas en una dosis de agalsidasa α de 0,2 mg/kg de peso o de
agalsidasa β de 1 mg/kg de peso.
Los ensayos clínicos recientes, multicéntricos, aleatorizados,
doble ciego y controlados con placebo han demostrado que la TSE
con alfa-Gal A recombinante se tolera bien, es efectiva para reducir los niveles plasmáticos y tisulares (piel, riñón y corazón)
acumulados del lípido GL3 y estabiliza la función renal [47-49].
En un estudio inicial [47] se encontró una reducción del
dolor en los pacientes tratados. Sin embargo, en fases más avanzadas del ensayo clínico [48] se produjo una mejoría en ambos
grupos (fármaco/placebo) a lo largo del seguimiento, sin diferencias significativas entre los dos grupos, lo cual apuntaba hacia un efecto placebo. Por otro lado, el estudio de Schiffmann et
al [49] demostró una mejoría del dolor y de la calidad de vida
asociada a éste, y permitió reducir la medicación analgésica habitual de los pacientes tratados.
Sin embargo, aunque parece claro que el tratamiento con
agalsidasa hace desaparecer los depósitos endoteliales microvasculares de GL3 de los riñones, el corazón y la piel, la dificultad de acceso al sistema nervioso hace que dichas hipótesis no
hayan sido suficientemente demostradas en el sistema nervioso.
Por el momento no existen pruebas técnicas no invasivas adecuadas que permitan monitorizar la situación de los depósitos
acumulados a nivel cerebral. En cuanto a las pruebas de neuroimagen, Jardim et al [50] estudiaron los cambios observados en
las secuencias convencionales de RM cerebral de ocho pacientes que habían recibido agalsidasa α durante un año. Concluyeron que la RM podría resultar sensible para valorar la respuesta
al tratamiento. Fellgiebel et al [51] proponen que las imágenes
obtenidas con un tensor de difusión, una nueva forma de cuantificar los cambios estructurales cerebrales, podrían servir para
monitorizar el efecto de la TSE. Por otro lado, parece que la
TSE tras seis meses de tratamiento produce un beneficio en la
circulación cerebral, ya que se ha constatado la normalización
de las velocidades de flujo que estaban incrementadas de forma
patológica en las principales arterias intracraneales de estos pacientes [52].
Además de la TSE, resulta probable que en el futuro tanto la
terapia por inhibición de sustrato como la terapia génica se muestren como tratamientos muy esperanzadores para los pacientes
con EF [53].
CONCLUSIONES
La EF cursa habitualmente con complicaciones neurológicas periféricas y centrales. En la infancia y la adolescencia son características las crisis de dolor paroxístico y acroparestesias en las
extremidades debido a una polineuropatía de fibra pequeña. En
el adulto se desarrolla una enfermedad vascular cerebral con
afectación de vaso pequeño y de predominio en el territorio posterior, y el ictus puede ser la manifestación inicial de la EF. Es
probable que se trate de una entidad infradiagnosticada y el neurólogo debería considerarla en el diagnóstico diferencial de los
pacientes jóvenes con ictus criptogénico, especialmente si aparece en el territorio vertebrobasilar y si se acompaña de insuficiencia renal. Una correcta anamnesis que valore la historia familiar
y el antecedente de dolor en las extremidades, así como la exploración física minuciosa en busca de signos característicos de la
EF como opacidad corneal (cornea verticillata), angioqueratomas cutáneos e hiporreflexia puede ayudar al diagnóstico.
La fisiopatología del ictus en estos casos no está completamente aclarada, pero existen varios factores que pueden contribuir, como la oclusión de arterias perforantes por el depósito
lipídico, la alteración de la autorregulación de la circulación
cerebral, los niveles elevados de factores endoteliales protrombóticos y una alta prevalencia de arterias dolicoectásicas en el
territorio posterior. Además, estos pacientes pueden desarrollar
una HTA secundaria a la insuficiencia renal y miocardiopatía que
actuarían como factores de riesgo vascular predisponentes.
La técnica de neuroimagen de elección para el estudio de
estos pacientes es la RM cerebral, que suele mostrar infartos lacunares y alteración parcheada de la sustancia blanca. Las mujeres heterocigotas deben ser minuciosamente estudiadas puesto que desarrollan la enfermedad, aunque en general de forma
más tardía y leve. Habitualmente el diagnóstico se establece mediante la demostración de una actividad reducida (< 30%) de la
enzima alfa-Gal A en plasma y leucocitos. Es recomendable determinar la mutación mediante el estudio genético, especialmente en el caso de las portadoras que pueden tener una actividad enzimática conservada. La detección de esta patología es de
gran importancia puesto que en la actualidad disponemos de un
TSE con la enzima recombinante agalsidasa. Aunque se ha demostrado que la administración de agalsidasa disminuye los depósitos de GL3 del endotelio vascular de varios órganos, se desconoce el efecto que puede tener en la circulación cerebral. En
el futuro deberemos emplear técnicas no invasivas que permitan
monitorizar la situación de los depósitos acumulados en el cerebro para facilitar el seguimiento y valorar la respuesta al TSE en
estos pacientes.
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MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
DE LA ENFERMEDAD DE FABRY
Resumen. Objetivo. Realizar una revisión actualizada de las complicaciones neurológicas de la enfermedad de Fabry, su diagnóstico
y su tratamiento. Desarrollo. La enfermedad de Fabry, una deficiencia hereditaria de alfagalactosidasa A lisosomal, produce el acúmulo progresivo de globotriaosilceramida en las células del endotelio
y del músculo liso de la pared vascular. Neurológicamente cursa
con crisis de dolor neuropático y acroparestesias en las extremidades desde la infancia y con enfermedad cerebrovascular de vaso pequeño en el adulto. Suele acompañarse también de insuficiencia
renal, miocardiopatía, dolor abdominal, disfunción cocleovestibular, angioqueratomas cutáneos y opacidad corneal. En la fisiopato-
MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS
DA DOENÇA DE FABRY
Resumo. Objectivo. Realizar uma revisão actual das complicações
neurológicas da doença de Fabry, do seu diagnóstico e terapêutica.
Desenvolvimento. A doença de Fabry é uma deficiência hereditária
do enzima alfa-galactosidase A lisosomal, que produz uma acumulação progressiva de globotriaosilceramida no endotélio e músculo
liso da parede vascular. As manifestações neurológicas mais frequentes são crises de dor neuropática e acroparestesias na infância e doença cerebrovascular no adulto por alterações da microcirculação cerebral. Estas manifestações neurológicas podem associar-se a insuficiência renal, miocardiopatia, dor abdominal, disfunção cocleovestibular, angioqueratomas cutâneos e opacidade
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ENFERMEDAD DE FABRY
logía del ictus intervienen la oclusión de las arterias perforantes
por depósito lipídico, la alteración en la autorregulación de la circulación cerebral y la frecuente asociación de dolicoectasia en el
territorio vertebrobasilar, así como otros factores de riesgo predisponentes, como la hipertensión arterial nefrógena y las alteraciones
cardíacas. La prevalencia de la enfermedad parece ser mayor de la
descrita previamente, por lo que en la actualidad es probable que
muchos enfermos con formas incompletas no se diagnostiquen de
forma correcta. Conclusiones. La enfermedad de Fabry debe entrar
siempre en el diagnóstico diferencial del ictus en pacientes jóvenes,
especialmente si es de etiología criptogénica, la localización es posterior y se asocia con insuficencia renal. El diagnóstico tiene importantes implicaciones terapéuticas puesto que disponemos de un tratamiento sustitutivo con la enzima recombinante agalsidasa, que ha
demostrado disminuir el depósito lipídico y mejorar la sintomatología de estos enfermos. [REV NEUROL 2006; 43: 739-45]
Palabras clave. Agalsidasa. Déficit de alfagalactosidasa. Enfermedad cerebrovascular. Enfermedad de Fabry. Enfermedad lisosomal.
Ictus. Polineuropatía periférica.
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da córnea. Alterações na auto-regulação da circulação cerebral e
oclusão das artérias perfurantes por depósitos lipídicos, frequentemente associadas a dolicoectasia vertebrobasilar são fenómenos
que contribuem para a fisiopatologia desta doença; outros factores
predisponentes são a hipertensão arterial nefrogénica e cardiopatias. A prevalência desta patologia parece ser superior à descrita
previamente, pelo que é provável que actualmente muitos doentes
com formas subtis da doença não estejam devidamente diagnosticados. Conclusões. A doença de Fabry deve entrar sempre no diagnóstico diferencial do ictus criptogénico do território vertebrobasilar em doentes jovens, associado ou não a insuficiência renal. O
diagnóstico tem importantes implicações terapêuticas dada a disponibilidade clínica de uma terapêutica etiológica com o substituto enzimático recombinante agalsidase, que demonstrou diminuir
os depósitos lipídicos e melhorar a sintomatologia destes doentes.
[REV NEUROL 2006; 43: 739-45]
Palavras chave. Agalsidase. Défice de alfa-galactosidase. Doença
cerebrovascular. Doença de Fabry. Doença lisosomal. Ictus. Polineuropatia periférica.
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