Psiquiatría Biológica Interacción de los receptores NMDA - 5
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Psiq Biol. 2015;22(1):5–11 Psiquiatría Biológica www.elsevier.es/psiquiatriabiologica Revisión Interacción de los receptores NMDA - 5-HT6 en la investigación preclínica de las alteraciones cognitivas relacionadas con la esquizofrenia Alfredo Briones Aranda a,∗ , José Eduardo Suárez Santiago b , Manuela Castellanos Pérez a y Víctor Manuel Vega Villa a a b Laboratorio de Farmacología, Facultad de Medicina Humana, Universidad Autónoma de Chiapas (UNACH), Chiapas, México Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Distrito Federal, México información del artículo r e s u m e n Historia del artículo: Recibido el 24 de enero de 2015 Aceptado el 10 de febrero de 2015 Diversos antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (RNMDA) como la fenciclidina o la ketamina estudiados en roedores han permitido inducir alteraciones cognitivas similares a las observadas en la esquizofrenia. Casualmente, uno de los receptores a serotonina, el 5-HT6, ha cobrado interés en la búsqueda de nuevos fármacos con propiedades procognitivas. Con la finalidad de comprender mejor la interacción de ambos receptores (NMDA y 5-HT6) en la regulación cognitiva se realizó una revisión exhaustiva en la literatura. Varios estudios con esquemas agudos o subcrónicos de los antagonistas NMDA en roedores fueron evaluados en distintas pruebas, en donde se encontró deterioro cognitivo. Fue común que el esquema agudo de diversos fármacos serotoninérgicos 5-HT6 revirtiera el deterioro cognitivo inducido por la administración previa de los antagonistas del RNMDA. Por el contrario y sorprendentemente, la inyección aguda y combinada tanto de los antagonistas NMDA como de los fármacos serotoninérgicos 5-HT6 lograron fortalecer la memoria. El esquema subcrónico de los antagonistas NMDA representa el modelo más integrador para el estudio de las alteraciones cognitivas asociadas a la esquizofrenia. Aunque el deterioro y el efecto procognitivo mediados por estos receptores pudieran ser explicados mediante la regulación conjunta que ejercen ambos receptores sobre la liberación de distintos neurotransmisores como el glutamato, es una situación compleja que se requiere continuar investigando para fundamentar mejor estas ideas. Palabras clave: Receptor NMDA Receptor 5-HT6 Deterioro cognitivo Serotonina Glutamato Esquizofrenia © 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. Todos los derechos reservados. Interaction of nmda AND 5-HT6 receptors in the preclinical investigation of schizophrenia-related cognitive changes a b s t r a c t Keywords: NMDA receptor 5-HT6 receptor Cognitive impairment Serotonin Glutamate Schizophrenia Diverse antagonists of the NMDA receptor studied in rodents, such as phencyclidine or ketamine, have enabled researchers to induce cognitive changes similar to those found in schizophrenia. Interestingly, one of the serotonin receptors, 5-HT6, has attracted much attention for the development of new drugs with pro-cognitive properties. With the aim of better understanding the interaction of both NMDA and 5-HT6 in cognitive regulation, an exhaustive review of the literature was carried out. Various studies have found cognitive impairment, evaluated in rodents using different tests, after applying acute or sub-chronic schemes of NMDA antagonists. An acute scheme of applying different serotogenic 5-HT6 receptors has often reversed the cognitive impairment induced by the previous administration of NMDA antagonists. Surprisingly, an acute injection of a combination of suboptimal doses of NMDA and 5-HT6 antagonists resulted in strengthening memory. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: alfred725@hotmail.com (A. Briones Aranda). http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2015.03.001 1134-5934/© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. Todos los derechos reservados. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 6 A. Briones Aranda et al / Psiq Biol. 2015;22(1):5–11 The sub-chronic scheme of NMDA antagonists represents the most reliable model for the study of cognitive changes associated with schizophrenia. Cognitive impairment, as well as a pro-cognitive effect mediated by NMDA and 5-HT6, may be explained by a joint regulation of these receptors to modulate the release of distinct neurotransmitters, such as glutamate. This represents a complex interaction that requires ongoing research to clarify the mechanisms at play. © 2015 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. All rights reserved. Introducción La esquizofrenia es una enfermedad mental grave y crónica cuya incidencia a nivel mundial es del 1%1 . La investigación de los mecanismos neurofisiológicos asociados a diversos agentes farmacológicos capaces de imitar los síntomas característicos de la esquizofrenia, también se han utilizado como un medio para comprender mejor la base de la patología en modelos animales. Por ejemplo, los antagonistas del receptor NMDA (RNMDA), como la fenciclidina (PCP) y la ketamina, son fármacos que evocan tanto los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia2–7 . Por otra parte, el receptor 5-HT6 (R5-HT6) perteneciente a la superfamilia de la serotonina (5-HT) se encuentra principalmente en el cuerpo estriado, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens, así como en el hipocampo8–10 y en algunas regiones corticales11–14 . La distribución del R5-HT6 a nivel cortical y del sistema límbico en áreas como el cuerpo estriado fortalece la hipótesis de que este receptor participa en la regulación de diversos trastornos neuropsiquiátricos, incluido el deterioro cognitivo15–18 . Antagonistas selectivos del R5-HT6 recientemente descubiertos se han propuesto para el tratamiento de los trastornos cognitivos que incluyen el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia15,16 . En ese sentido, investigaciones preclínicas actuales con antagonistas del RNMDA han cobrado especial interés, sobre todo, cuando se administran junto con fármacos serotoninérgicos 5-HT6 para tratar de revertir las alteraciones cognitivas. Sin embargo, todavía es poco clara la explicación del efecto procognitivo de los fármacos 5-HT6 (agonistas y antagonistas), en especial cuando se combinan en dosis subóptimas con antagonistas del RNMDA. Por todo lo anterior, el propósito principal de este trabajo fue realizar una revisión de las investigaciones preclínicas más recientes, en donde se utilicen ambos fármacos, antagonistas del RNMDA y fármacos serotoninérgicos 5-HT6, con la finalidad de comprender mejor los posibles mecanismos implicados en la interacción de estos receptores (NMDA - 5-HT6). Investigaciones preclínicas de los antagonistas del RNMDA en diferentes modelos conductuales Alteraciones cognitivas con diversos esquemas farmacológicos de ketamina han sido reportadas en múltiples investigaciones preclínicas (tabla 1). Por ejemplo, la administración crónica de ketamina (20 y 30 mg/kg) por vía intraperitoneal (i. p.) en ratones entre 14-90 días de tratamiento, indujo deterioro en la memoria cuando los animales fueron experimentados en distintas pruebas conductuales como el laberinto en Y (LY), la prueba de inhibición de prepulso (PIP) y el laberinto acuático de Morris (LAM)19–21 . Por otro lado, la administración subcrónica de ketamina (30 mg/kg i. p.) en roedores durante un periodo de 5 o 10 días, también fue capaz de inducir alteraciones en la memoria en modelos conductuales como el modelo de reconocimiento de un objeto nuevo (MRON)22,23 , la prueba de cambio de tarea (PCT)24 , la prueba de escarbamiento condicionado (PEC)25 , la prueba de reconocimiento de olores (PRO)26 y LAM27 . Asimismo, la administración aguda de ketamina en dosis más altas (100 mg/kg i. p.) indujo deterioro cognitivo en el LAM28 . Es notable el predominio de los tratamientos subcrónicos con los antagonistas del RNMDA y la capacidad de los mismos para inducir alteraciones cognitivas. Así también, cuando se inyectó una dosis aguda de otro antagonista del RNMDA, el MK-801, en dosis que oscilaban entre 0,1-1,0 mg/kg por vía i. p. o subcutánea en roedores, también se observó deterioro cognitivo cuando los animales fueron experimentados en el MRON (tabla 2)29–32 . Además, la inyección aguda y subcrónica de PCP en roedores, en dosis que fluctuaban entre 110 mg/kg administradas por las misma vías anteriormente descritas presentaron deterioro cognitivo en el mismo modelo (tabla 2)33–36 . Investigaciones preclínicas de fármacos 5-HT6 en distintos modelos conductuales Como se puede observar en la tabla 3, la inyección de dosis aguda o subcrónicas de diversos antagonistas 5-HT6 como el SB-271046, SB-317114, el Ro-046790, etc., en dosis que oscilaban entre 130 mg/kg, administradas por vía oral o intraperitoneal ejercieron un efecto procognitivo cuando los animales fueron experimentados en diferentes pruebas conductuales de: reconocimiento social (PRS)37 , espontaneidad (PE)38 , automoldeamiento (PAM)39 , LAM40–42 y MRON42–45 . Destaca la prevalencia de estudios con esquemas agudos y el uso de diversos antagonistas del R5-HT6, además de que se observan escasos estudios con agonistas de este receptor, como lo reportado por Kendal et al.44 Interacción de los receptores NMDA-5-HT6 en modelos experimentales para el estudio de la esquizofrenia Todos los estudios que se analizan en la tabla 4 se realizaron en ratas. La administración subcrónica de PCP en diferentes dosis (1-5 mg/k) inyectadas por 5 y 7 días indujeron deterioro cognitivo en 2 modelos de condicionamiento, la caja de Eskiner y la tarea de configuración cambiante (TCC). Este deterioro fue revertido con la administración aguda e individualizada de 2 antagonistas 5-HT6 (GSK-742457 y SB271046)46,47 . Coincidentemente, 2 esquemas farmacológicos, uno agudo y otro subcrónico, de distintos antagonistas NMDA (PCP y ketamina) fueron administrados en ratas, las cuales presentaron alteraciones en la PIP48,49 , desafortunadamente ningún antagonista del R5-HT6 fue capaz de revertir esta alteración. Por otra parte, la administración subcrónica de PCP o ketamina (7 y 10 días) en ratas que se experimentaron en el MRON, también indujo alteraciones en la memoria, mientras que dosis individualizadas y agudas de un agonista (EMD 386088) o un antagonista (Lu AE58054) del R5-HT6 lograron revertir esta alteración cognitiva49,50 . Por el contrario, ratas experimentadas en un modelo cognitivo similar y que fueron tratadas con una dosis aguda del antagonista MK-801, presentaron deterioro en la memoria, que no pudo ser prevenido con la administración del antagonista del R5-HT6 (Ro 04-6790)45 . Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. A. Briones Aranda et al / Psiq Biol. 2015;22(1):5–11 7 Tabla 1 Investigaciones preclínicas del efecto de ketamina sobre la cognición en diferentes modelos conductuales Estudio Unidad experimental Fármaco Dosis (mg/kg i. p.) Periodo de administración (en días) Modelo conductual Efecto Monte et al.19 Huang et al.20 Tan et al.21 Hou et al.22 Enomoto y Floresco24 Nikiforuk y Popik25 Jacklin et al.23 Rushforth et al.26 Wang et al.27 Liu et al.28 Ratones Ketamina 20 30 14 30 90 7 10 LY LAM Deterioro cognitivo Ratas 10 y 30 80 100 PIP MRON PCT PEC MRON PRO LAM 5 7 1 En la tabla 1 se observa el efecto de la administración aguda o subcrónica de ketamina administrada por vía intraperitonial (i. p.) en ratones y ratas macho que fueron experimentados en diversos modelos conductuales: laberinto en Y (LY), prueba de inhibición de prepulso (PIP), laberinto acuático de Morris (LAM), modelo de reconocimiento de un objeto nuevo (MRON), prueba de cambio de tarea (PCT), prueba de escarbamiento condicionado (PEC) y prueba de reconocimiento de olores (PRO). Tabla 2 Administración de otros antagonistas NMDA y su impacto sobre la memoria en el MRON Estudio Unidad experimental Fármaco Esquema farmacológico Modelo conductual Efecto Park et al.29 Rogóz30 Wieronska et al.31 Callahan et al.32 Popik et al.33 Grayson et al.34 Horiguchi et al.35 Horio et al.36 Ratones MK-801 0,2 mg/kg i. p. x 1 día MRON Deterioro cognitivo MRON Deterioro cognitivo Ratas Ratas PCP Ratones 0,1 mg/kg s. c. x 1 día 1 mg/kg i. p. x 1 día 5 mg/kg i. p. x 1 día 1 o 2 mg/kg i. p. x 7 días 10 mg/kg s. c. x 10 días En la tabla 2 se observa el efecto de la administración aguda o subcrónica de 2 antagonistas NMDA, el MK-801 y la fenciclidina (PCP), los cuales fueron administrados por vía intraperitoneal (i. p.) o subcutánea (s. c.) en roedores que se experimentaron en el modelo de reconocimiento de un objeto nuevo (MRON). Finalmente, es sorprendente que la administración conjunta de dosis agudas y subóptimas tanto de un antagonista del RNMDA (memantina) como de un agonista del R5-HT6 (E-6801), logró mejorar la memoria de ratas experimentadas en el MRON44 . Análisis de los trabajos revisados Las neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe dorsal (RD) se proyectan hacia diversas regiones cerebrales, como el hipocampo y la corteza prefrontal (CPF). En el RD el RNMDA induce corrientes postsinápticas inhibitorias51 , lo que sugiere que el antagonismo de este receptor podría aumentar la actividad neuronal del rafe52–54 , y condicionaría a un incremento en la liberación de 5-HT55 . Acorde con esta última idea, la PCP fue capaz de inducir un aumento en la producción de 5-HT extracelular en la CPF y en el hipocampo dorsal55,56 . Otros estudios también han demostrado una estrecha relación entre la función del RNMDA y la actividad serotoninérgica. Por ejemplo, diversos trabajos señalan que 2 antagonistas del RNMDA (MK-801 y PCP) pueden disminuir tanto los niveles de la 5-HT como su metabolito, el ácido 5-hidroxi-indol-acético en la CPF, el hipocampo, y otras regiones cerebrales56–60 . Mientras que Dall’Olio et al. (2000)61 demostraron que dcycloserina, un modulador positivo del RNMDA, inhibió la función serotoninérgica. Por otra parte, la administración aguda de un antagonista del RNMDA, la PCP, indujo un aumento significativo en los niveles extracelulares de glutamato en la CPF62,63 , coincidentemente, esta región cerebral se ha involucrado críticamente en la cognición64,65 e implicado en las alteraciones cognitivas de la esquizofrenia65–67 . Tabla 3 Investigaciones preclínicas de fármacos 5-HT6 en distintos modelos conductuales Estudio Fármaco Esquema farmacológico Modelo conductual Efecto Loiseau et al.37 SB-258585 SB-271046 PRX- 07034 SB-357134 SB-391885 Ro-046790 SB-357134 SB-271046 SB-357134 BGC20-761 E-6837 Ro-046790 10 o 20 mg/kg i. p. x 1 día PRS Procognitivo 1 y 3 mg/kg i. p. x 1 día 1 y 30 mg/kg v. o. x 7 días PE PAM 10 y 30 mg/kg i. p x 3 días 3 y 10 mg/kg v. o. x 7 días LAM Mohler et al.38 Perez-García y Meneses39 Woolley et al.40 Rogers y Hagan41 Stean et al.42 Mitchel et al.43 Kendall et al.44 King et al.45 10 mg/kg i. p. x 1 día MRON En la tabla 3 se observa el efecto cognitivo de la administración aguda y subcrónica de diversos antagonistas y agonistas 5-HT6 administrados por vía oral (v. o.) e intraperitoneal (i. p.) en ratas macho. Los animales fueron evaluados en pruebas conductuales como: la prueba de reconocimiento social (PRS), la prueba de espontaneidad (PE), prueba de automoldeamiento (PAM), laberinto acuático de Morris (LAM) y el modelo de reconocimiento de un objeto nuevo (MRON). Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 8 A. Briones Aranda et al / Psiq Biol. 2015;22(1):5–11 Tabla 4 Interacción de los receptores NMDA-5-HT6 en modelos experimentales para el estudio de la esquizofrenia Estudio Esquema farmacológico Modelo conductual Efecto Antagonista GSK-742457 (0,63 mg/kg; s. c. - 30 min), una dosis Caja de Eskiner Ambos antagonistas 5-HT6 revirtieron el deterioro cognitivo inducido por la PCP Antagonista SB271046 (10 mg/kg, s. c.), dosis aguda administrada inmediatamente antes de la prueba Ro04-6790 (30 mg/kg; i. p. -15 min) y Ro65-7199 (30 mg/kg; v. o. -120 min), dosis aguda TCC Antagonistas NMDA Fármaco serotoninérgico 5-HT6 De Bruin et al.46 PCP (1 y 2 mg/kg; s. c. -30 min) x 5 días Rodefer et al.47 PCP (5 mg/kg; i. p.), cada 12 h x 7 días, seguido de 10 días sin tratamiento PCP (1,5 mg/kg, s. c. -30 min) Leng et al.48 PIP Ambos antagonistas y el agonista 5-HT6 no lograron revertir la interrupción de la PIP inducido por la PCP y la ketamina de manera respectiva El agonista y antagonista 5-HT6 contrarrestaron el deterioro en la memoria inducida por la ketamina y la PCP de manera respectiva Nikiforuk et al.49 Ketamina (20 mg/kg; i. p. -45 min) x 10 días. Arnt et al.50 King et al. PCP (2 mg/kg; i. p.) x 7 días, seguido de 7 días sin tratamiento MK-801 (0,05 mg/kg; i. p. -40 min) Kendall et al.44 Memantina (5 mg/kg; i. p. -20 min) 45 Agonista EMD 386088 (5 mg/kg; i. p. -30 min de la ketamina), dosis aguda Antagonista Lu AE58054 (5 y 10 mg/kg; v. o.-60 min) Ro 04-6790 (10 mg/kg; i. p. -20 min) Agonista E-6801 1 mg/kg; i. p. -20 min) PIP y MRON MRON La inyección previa del antagonista NMDA evita que se presente el efecto procognitivo inducido por el antagonista 5-HT6 La combinación de ambos antagonista NMDA y agonista 5-HT6 mejoró la memoria En la tabla 4 se observa el efecto de la administración aguda y subcrónica de algunos antagonistas NMDA como fenilcilcidina (PCP), ketamina y memantadina sobre la memoria en ratas macho, los cuales fueron administrados por diferentes vías: oral (v. o.), subcutánea (s. c.) e intraperitoneal (i. p.). A demás de la administración conjunta de dosis agudas de diversos fármacos serotoninérgicos 5-HT6. El efecto fue evaluado en distintas pruebas conductuales como: la tarea de configuración cambiante (TCC), la prueba de inhibición de prepulso (PIP), modelo de reconocimiento de un objeto nuevo (MRON), etc. El aumento de glutamato en la CPF inducido por los antagonistas del RNMDA pudiera ser atribuible a este receptor localizado en las interneuronas GABAérgicas, lo que conduciría a una menor actividad de estas neuronas y a una desinhibición en la liberación de glutamato62,68–70 . La hipótesis anterior se plantea tomando en consideración los estudios que han demostrado tanto in vitro como in vivo el efecto que ejercen los antagonistas NMDA sobre algunos marcadores de la función GABAérgica, como la enzima descarboxilasa del ácido glutámico 67 (GAD67)71–75 . Curiosamente, las perturbaciones en los sistemas GABAérgicos, incluidas las reducciones en parvalbúmina y GAD67 en la CPF, también se han encontrado en los pacientes esquizofrénicos76–80 . En contraste, la administración subcrónica de MK-801 y PCP de forma independiente, indujeron una disminución en los niveles extracelulares de glutamato en la CPF62,81,82 , lo cual podría revelar una aparente tolerancia parcial a dosis repetidas del antagonista del RNMDA62 . En esta misma línea, la administración crónica de 2,5 mg/kg durante un mes, también redujo los niveles de N-acetil aspartato, glutamato, glicina, lactato y GABA83 . No obstante, es complicado el análisis de los niveles cerebrales de glutamato en los pacientes esquizofrénicos por existir evidencias contradictorias, ya que por un lado, se ha observado una hipofuncionalidad del RNMDA en interneuronas GABAérgicas, lo que conlleva a una desinhibición para la liberación de glutamato en diferentes regiones cerebrales, incluida la CPF84,85 . También se ha descrito una mayor expresión del mRNA del transportador de glutamato EAAT2 tanto en tálamo como en la CPF de pacientes esquizofrénicos86,87 , lo cual alude a la idea de una mayor actividad en este sistema de transporte y por lo tanto, a una disminución en la disponibilidad de glutamato, así como en la neurotransmisión glutamatérgica. Retomando la interacción de los receptores NMDA y 5-HT6, es interesante mencionar un estudio con la administración subcrónica del antagonista MK-801 en ratas, en donde se encontró una disminución significativa en la expresión del mRNA del R5-HT6 en el cuerpo estriado, lo cual se explicó mediante el efecto indirecto que pudiera ejercer el antagonista NMDA sobre las neuronas GABAérgicas, lo que condicionaría a un incremento en la liberación de 5-HT al nivel postsináptico y consecuentemente a una regulación a la baja del R5-HT688 . Con base en lo anterior, es posible que la administración aguda de algún antagonista del RNMDA ejerza, tanto de manera directa como indirecta, un aumento en la liberación de 5-HT en las regiones postsinápticas como el cuerpo estriado y la CPF, partiendo de que el RNMDA se encuentra localizado tanto en neuronas serotoninérgicas en los núcleos del RD, como en interneuronas GABAérgicas (fig. 1A). Por otro lado, el incremento en los niveles de serotonina en regiones postsinápticas pudiera sobreestimular la exocitosis de glutamato en regiones de la CPF. El exceso de glutamato liberado podría afectar la cognición mediante la estimulación de otro tipo de receptores a glutamato como los mGlu2/389–91 . En otro contexto, el deterioro cognitivo asociado al tratamiento subcrónico de antagonistas del RNMDA que se ha descrito en varios estudios, pudiera explicarse a través de una disminución en la liberación de glutamato en áreas postsinápticas, incluida la CPF62,83 . A su vez, esta disminución en los niveles extracelulares de glutamato pudiera asociarse con la disminución en la expresión del R5-HT688 . Esta hipótesis se reforzaría tomando en consideración el Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. A. Briones Aranda et al / Psiq Biol. 2015;22(1):5–11 9 A B R. NMDA R. 5HT6 R. GABAA A. NMDA 5-HT GABA Glutamato Figura 1. Múltiples sistemas de neurotransmisión involucrados en la interacción de los receptores NMDA - 5-HT6. La figura 1 representa la propuesta del efecto que ejerce la administración aguda (A) o subcrónica (B) de un antagonista NMDA (A. NMDA) tanto sobre los diferentes tipos de receptores (R) como en la liberación de los principales neurotransmisores: la serotonina (5-HT), el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y el glutamato. efecto apoptótico inducido por tratamientos subcrónicos de antagonistas del RNMDA en el hipocampo y la CPF, regiones altamente relacionadas con la regulación de la memoria27,92–96 . En la mayoría de los estudios anteriormente revisados con fármacos serotoninérgicos 5-HT6 se pudo observar la capacidad de estos para revertir las alteraciones cognitivas inducidas por esquemas subcrónicos de los antagonistas del RNMDA, condición que podría estar relacionada con las propiedades de los fármacos serotoninérgicos 5-HT6 para reestablecer la aparente hipoactividad glutamatérgica asociada al deterioro cognitivo. La idea anterior podría ser fundamentada por el efecto sumatorio procognitivo observado tras la administración conjunta de dosis subóptimas de un antagonista NMDA y un fármaco 5-HT644 ; lo cual hace suponer que ambos compuestos tienen injerencia sobre la liberación de glutamato (fig. 1B). Finalmente, es interesante considerar dentro de las posibles interacciones de ambos sistemas de los receptores NMDA y 5-HT6 la capacidad que tienen tanto los antagonistas del RNMDA como los agonistas del R5-HT6 para interactuar con las proteínas diana de la rapamicina (por sus siglas en inglés mTOR) en neuronas de la CPF97,98 , las cuales han sido relacionadas directamente con la formación y maduración de nuevas espinas sinápticas implicadas en la plasticidad neuronal y en la memoria99 . Ante el número insuficiente de estudios sobre esta problemática, se podría proponer en el futuro estudiar el efecto de los tratamientos subcrónicos con los antagonistas NMDA sobre los niveles de mTOR en regiones de la CPF, lo cual ayudaría a comprender mejor los mecanismos implicados en el deterioro cognitivo en animales tratados con esquemas subcrónicos de los antagonistas del RNMDA. Conclusiones Es evidente que el esquema farmacológico basado en la administración subcrónica de los antagonistas del NMDAR representa un modelo integrador que permite vislumbrar diferentes tipos de alteraciones cognitivo-conductuales de larga duración, propias de la esquizofrenia, lo cual podría ser mayormente aplicado en las investigaciones preclínicas de las propiedades procognitivas de nuevos fármacos serotoninérgicos 5-HT6. La interacción de los receptores NMDA y 5-HT6 pudiera confluir en la regulación tanto directa como indirecta para la liberación de glutamato, 5-HT y dopamina. Esta interacción en la regulación glutamatérgica por parte de ambos receptores pudiera explicar la reversión de las alteraciones cognitivas por los fármacos serotoninérgicos 5-HT6 en ratones previamente tratados con antagonistas NMDA. Sin embargo, estos mecanismos todavía resultan complejos y requieren mayor profundidad en el estudio de varios elementos coincidentes como: la localización, la determinación de los cambios en los niveles extracelulares de 5-HT, GABA y glutamato en distintas regiones cerebrales, tras la estimulación o el antagonismo de los receptores NMDA y 5-HT6, lo cual fundamentaría mejor las hipótesis planteadas en este trabajo. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Genis DA, López-Rubacava C. ¿Es posible modelar esquizofrenia en un modelo animal? Residente. 2011;6:120–6. 2. Ram E, Raphaeli S, Avital A. 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