Psiquiatría Biológica Interacción de los receptores NMDA - 5

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Psiq Biol. 2015;22(1):5–11
Psiquiatría Biológica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Revisión
Interacción de los receptores NMDA - 5-HT6 en la investigación
preclínica de las alteraciones cognitivas relacionadas con la
esquizofrenia
Alfredo Briones Aranda a,∗ , José Eduardo Suárez Santiago b , Manuela Castellanos Pérez a
y Víctor Manuel Vega Villa a
a
b
Laboratorio de Farmacología, Facultad de Medicina Humana, Universidad Autónoma de Chiapas (UNACH), Chiapas, México
Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Distrito Federal, México
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo:
Recibido el 24 de enero de 2015
Aceptado el 10 de febrero de 2015
Diversos antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (RNMDA) como la fenciclidina o la ketamina
estudiados en roedores han permitido inducir alteraciones cognitivas similares a las observadas en
la esquizofrenia. Casualmente, uno de los receptores a serotonina, el 5-HT6, ha cobrado interés en la
búsqueda de nuevos fármacos con propiedades procognitivas.
Con la finalidad de comprender mejor la interacción de ambos receptores (NMDA y 5-HT6) en la
regulación cognitiva se realizó una revisión exhaustiva en la literatura.
Varios estudios con esquemas agudos o subcrónicos de los antagonistas NMDA en roedores fueron evaluados en distintas pruebas, en donde se encontró deterioro cognitivo. Fue común que el esquema agudo
de diversos fármacos serotoninérgicos 5-HT6 revirtiera el deterioro cognitivo inducido por la administración previa de los antagonistas del RNMDA. Por el contrario y sorprendentemente, la inyección aguda
y combinada tanto de los antagonistas NMDA como de los fármacos serotoninérgicos 5-HT6 lograron
fortalecer la memoria.
El esquema subcrónico de los antagonistas NMDA representa el modelo más integrador para el estudio
de las alteraciones cognitivas asociadas a la esquizofrenia. Aunque el deterioro y el efecto procognitivo
mediados por estos receptores pudieran ser explicados mediante la regulación conjunta que ejercen
ambos receptores sobre la liberación de distintos neurotransmisores como el glutamato, es una situación
compleja que se requiere continuar investigando para fundamentar mejor estas ideas.
Palabras clave:
Receptor NMDA
Receptor 5-HT6
Deterioro cognitivo
Serotonina
Glutamato
Esquizofrenia
© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría
Biológica. Todos los derechos reservados.
Interaction of nmda AND 5-HT6 receptors in the preclinical investigation of
schizophrenia-related cognitive changes
a b s t r a c t
Keywords:
NMDA receptor
5-HT6 receptor
Cognitive impairment
Serotonin
Glutamate
Schizophrenia
Diverse antagonists of the NMDA receptor studied in rodents, such as phencyclidine or ketamine, have
enabled researchers to induce cognitive changes similar to those found in schizophrenia. Interestingly,
one of the serotonin receptors, 5-HT6, has attracted much attention for the development of new drugs
with pro-cognitive properties. With the aim of better understanding the interaction of both NMDA and
5-HT6 in cognitive regulation, an exhaustive review of the literature was carried out.
Various studies have found cognitive impairment, evaluated in rodents using different tests, after
applying acute or sub-chronic schemes of NMDA antagonists. An acute scheme of applying different
serotogenic 5-HT6 receptors has often reversed the cognitive impairment induced by the previous administration of NMDA antagonists. Surprisingly, an acute injection of a combination of suboptimal doses of
NMDA and 5-HT6 antagonists resulted in strengthening memory.
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: alfred725@hotmail.com (A. Briones Aranda).
http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2015.03.001
1134-5934/© 2015 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. Todos los derechos reservados.
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A. Briones Aranda et al / Psiq Biol. 2015;22(1):5–11
The sub-chronic scheme of NMDA antagonists represents the most reliable model for the study of cognitive
changes associated with schizophrenia. Cognitive impairment, as well as a pro-cognitive effect mediated
by NMDA and 5-HT6, may be explained by a joint regulation of these receptors to modulate the release of
distinct neurotransmitters, such as glutamate. This represents a complex interaction that requires ongoing
research to clarify the mechanisms at play.
© 2015 Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría
Biológica. All rights reserved.
Introducción
La esquizofrenia es una enfermedad mental grave y crónica
cuya incidencia a nivel mundial es del 1%1 . La investigación de
los mecanismos neurofisiológicos asociados a diversos agentes farmacológicos capaces de imitar los síntomas característicos de la
esquizofrenia, también se han utilizado como un medio para comprender mejor la base de la patología en modelos animales. Por
ejemplo, los antagonistas del receptor NMDA (RNMDA), como la
fenciclidina (PCP) y la ketamina, son fármacos que evocan tanto los
síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia2–7 .
Por otra parte, el receptor 5-HT6 (R5-HT6) perteneciente a la
superfamilia de la serotonina (5-HT) se encuentra principalmente
en el cuerpo estriado, el tubérculo olfatorio, el núcleo accumbens,
así como en el hipocampo8–10 y en algunas regiones corticales11–14 .
La distribución del R5-HT6 a nivel cortical y del sistema límbico en
áreas como el cuerpo estriado fortalece la hipótesis de que este
receptor participa en la regulación de diversos trastornos neuropsiquiátricos, incluido el deterioro cognitivo15–18 .
Antagonistas selectivos del R5-HT6 recientemente descubiertos se han propuesto para el tratamiento de los trastornos
cognitivos que incluyen el deterioro cognitivo asociado con la
esquizofrenia15,16 .
En ese sentido, investigaciones preclínicas actuales con antagonistas del RNMDA han cobrado especial interés, sobre todo, cuando
se administran junto con fármacos serotoninérgicos 5-HT6 para tratar de revertir las alteraciones cognitivas. Sin embargo, todavía es
poco clara la explicación del efecto procognitivo de los fármacos
5-HT6 (agonistas y antagonistas), en especial cuando se combinan
en dosis subóptimas con antagonistas del RNMDA.
Por todo lo anterior, el propósito principal de este trabajo fue
realizar una revisión de las investigaciones preclínicas más recientes, en donde se utilicen ambos fármacos, antagonistas del RNMDA
y fármacos serotoninérgicos 5-HT6, con la finalidad de comprender mejor los posibles mecanismos implicados en la interacción de
estos receptores (NMDA - 5-HT6).
Investigaciones preclínicas de los antagonistas del RNMDA
en diferentes modelos conductuales
Alteraciones cognitivas con diversos esquemas farmacológicos de ketamina han sido reportadas en múltiples investigaciones
preclínicas (tabla 1). Por ejemplo, la administración crónica de
ketamina (20 y 30 mg/kg) por vía intraperitoneal (i. p.) en ratones
entre 14-90 días de tratamiento, indujo deterioro en la memoria
cuando los animales fueron experimentados en distintas pruebas
conductuales como el laberinto en Y (LY), la prueba de inhibición
de prepulso (PIP) y el laberinto acuático de Morris (LAM)19–21 .
Por otro lado, la administración subcrónica de ketamina
(30 mg/kg i. p.) en roedores durante un periodo de 5 o 10 días,
también fue capaz de inducir alteraciones en la memoria en
modelos conductuales como el modelo de reconocimiento de un
objeto nuevo (MRON)22,23 , la prueba de cambio de tarea (PCT)24 ,
la prueba de escarbamiento condicionado (PEC)25 , la prueba de
reconocimiento de olores (PRO)26 y LAM27 . Asimismo, la administración aguda de ketamina en dosis más altas (100 mg/kg i. p.)
indujo deterioro cognitivo en el LAM28 . Es notable el predominio
de los tratamientos subcrónicos con los antagonistas del RNMDA y
la capacidad de los mismos para inducir alteraciones cognitivas.
Así también, cuando se inyectó una dosis aguda de otro antagonista del RNMDA, el MK-801, en dosis que oscilaban entre
0,1-1,0 mg/kg por vía i. p. o subcutánea en roedores, también se
observó deterioro cognitivo cuando los animales fueron experimentados en el MRON (tabla 2)29–32 . Además, la inyección aguda
y subcrónica de PCP en roedores, en dosis que fluctuaban entre 110 mg/kg administradas por las misma vías anteriormente descritas
presentaron deterioro cognitivo en el mismo modelo (tabla 2)33–36 .
Investigaciones preclínicas de fármacos 5-HT6 en distintos
modelos conductuales
Como se puede observar en la tabla 3, la inyección de dosis aguda
o subcrónicas de diversos antagonistas 5-HT6 como el SB-271046,
SB-317114, el Ro-046790, etc., en dosis que oscilaban entre 130 mg/kg, administradas por vía oral o intraperitoneal ejercieron un
efecto procognitivo cuando los animales fueron experimentados en
diferentes pruebas conductuales de: reconocimiento social (PRS)37 ,
espontaneidad (PE)38 , automoldeamiento (PAM)39 , LAM40–42 y
MRON42–45 . Destaca la prevalencia de estudios con esquemas agudos y el uso de diversos antagonistas del R5-HT6, además de que se
observan escasos estudios con agonistas de este receptor, como lo
reportado por Kendal et al.44
Interacción de los receptores NMDA-5-HT6 en modelos
experimentales para el estudio de la esquizofrenia
Todos los estudios que se analizan en la tabla 4 se realizaron en ratas. La administración subcrónica de PCP en diferentes
dosis (1-5 mg/k) inyectadas por 5 y 7 días indujeron deterioro
cognitivo en 2 modelos de condicionamiento, la caja de Eskiner
y la tarea de configuración cambiante (TCC). Este deterioro fue
revertido con la administración aguda e individualizada de 2 antagonistas 5-HT6 (GSK-742457 y SB271046)46,47 . Coincidentemente,
2 esquemas farmacológicos, uno agudo y otro subcrónico, de distintos antagonistas NMDA (PCP y ketamina) fueron administrados
en ratas, las cuales presentaron alteraciones en la PIP48,49 , desafortunadamente ningún antagonista del R5-HT6 fue capaz de revertir
esta alteración.
Por otra parte, la administración subcrónica de PCP o ketamina (7 y 10 días) en ratas que se experimentaron en el MRON,
también indujo alteraciones en la memoria, mientras que dosis
individualizadas y agudas de un agonista (EMD 386088) o un antagonista (Lu AE58054) del R5-HT6 lograron revertir esta alteración
cognitiva49,50 . Por el contrario, ratas experimentadas en un modelo
cognitivo similar y que fueron tratadas con una dosis aguda del
antagonista MK-801, presentaron deterioro en la memoria, que
no pudo ser prevenido con la administración del antagonista del
R5-HT6 (Ro 04-6790)45 .
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Tabla 1
Investigaciones preclínicas del efecto de ketamina sobre la cognición en diferentes modelos conductuales
Estudio
Unidad
experimental
Fármaco
Dosis
(mg/kg i. p.)
Periodo de
administración (en días)
Modelo conductual
Efecto
Monte et al.19
Huang et al.20
Tan et al.21
Hou et al.22
Enomoto y Floresco24
Nikiforuk y Popik25
Jacklin et al.23
Rushforth et al.26
Wang et al.27
Liu et al.28
Ratones
Ketamina
20
30
14
30
90
7
10
LY
LAM
Deterioro cognitivo
Ratas
10 y 30
80
100
PIP
MRON
PCT
PEC
MRON
PRO
LAM
5
7
1
En la tabla 1 se observa el efecto de la administración aguda o subcrónica de ketamina administrada por vía intraperitonial (i. p.) en ratones y ratas macho que fueron
experimentados en diversos modelos conductuales: laberinto en Y (LY), prueba de inhibición de prepulso (PIP), laberinto acuático de Morris (LAM), modelo de reconocimiento
de un objeto nuevo (MRON), prueba de cambio de tarea (PCT), prueba de escarbamiento condicionado (PEC) y prueba de reconocimiento de olores (PRO).
Tabla 2
Administración de otros antagonistas NMDA y su impacto sobre la memoria en el MRON
Estudio
Unidad
experimental
Fármaco
Esquema
farmacológico
Modelo conductual
Efecto
Park et al.29
Rogóz30
Wieronska et al.31
Callahan et al.32
Popik et al.33
Grayson et al.34
Horiguchi et al.35
Horio et al.36
Ratones
MK-801
0,2 mg/kg i. p. x 1 día
MRON
Deterioro cognitivo
MRON
Deterioro cognitivo
Ratas
Ratas
PCP
Ratones
0,1 mg/kg s. c. x 1 día
1 mg/kg i. p. x 1 día
5 mg/kg i. p. x 1 día
1 o 2 mg/kg i. p. x 7 días
10 mg/kg s. c. x 10 días
En la tabla 2 se observa el efecto de la administración aguda o subcrónica de 2 antagonistas NMDA, el MK-801 y la fenciclidina (PCP), los cuales fueron administrados por vía
intraperitoneal (i. p.) o subcutánea (s. c.) en roedores que se experimentaron en el modelo de reconocimiento de un objeto nuevo (MRON).
Finalmente, es sorprendente que la administración conjunta de
dosis agudas y subóptimas tanto de un antagonista del RNMDA
(memantina) como de un agonista del R5-HT6 (E-6801), logró
mejorar la memoria de ratas experimentadas en el MRON44 .
Análisis de los trabajos revisados
Las neuronas serotoninérgicas del núcleo del rafe dorsal (RD) se
proyectan hacia diversas regiones cerebrales, como el hipocampo
y la corteza prefrontal (CPF). En el RD el RNMDA induce corrientes
postsinápticas inhibitorias51 , lo que sugiere que el antagonismo de
este receptor podría aumentar la actividad neuronal del rafe52–54 ,
y condicionaría a un incremento en la liberación de 5-HT55 . Acorde
con esta última idea, la PCP fue capaz de inducir un aumento en
la producción de 5-HT extracelular en la CPF y en el hipocampo
dorsal55,56 .
Otros estudios también han demostrado una estrecha relación
entre la función del RNMDA y la actividad serotoninérgica. Por
ejemplo, diversos trabajos señalan que 2 antagonistas del RNMDA
(MK-801 y PCP) pueden disminuir tanto los niveles de la 5-HT como
su metabolito, el ácido 5-hidroxi-indol-acético en la CPF, el hipocampo, y otras regiones cerebrales56–60 . Mientras que Dall’Olio et al.
(2000)61 demostraron que dcycloserina, un modulador positivo del
RNMDA, inhibió la función serotoninérgica.
Por otra parte, la administración aguda de un antagonista del
RNMDA, la PCP, indujo un aumento significativo en los niveles
extracelulares de glutamato en la CPF62,63 , coincidentemente, esta
región cerebral se ha involucrado críticamente en la cognición64,65
e implicado en las alteraciones cognitivas de la esquizofrenia65–67 .
Tabla 3
Investigaciones preclínicas de fármacos 5-HT6 en distintos modelos conductuales
Estudio
Fármaco
Esquema
farmacológico
Modelo
conductual
Efecto
Loiseau et al.37
SB-258585
SB-271046
PRX- 07034
SB-357134
SB-391885
Ro-046790
SB-357134
SB-271046
SB-357134
BGC20-761
E-6837
Ro-046790
10 o 20 mg/kg i. p. x 1 día
PRS
Procognitivo
1 y 3 mg/kg i. p. x 1 día
1 y 30 mg/kg v. o. x 7 días
PE
PAM
10 y 30 mg/kg i. p x 3 días
3 y 10 mg/kg v. o. x 7 días
LAM
Mohler et al.38
Perez-García y Meneses39
Woolley et al.40
Rogers y Hagan41
Stean et al.42
Mitchel et al.43
Kendall et al.44
King et al.45
10 mg/kg i. p. x 1 día
MRON
En la tabla 3 se observa el efecto cognitivo de la administración aguda y subcrónica de diversos antagonistas y agonistas 5-HT6 administrados por vía oral (v. o.) e intraperitoneal
(i. p.) en ratas macho. Los animales fueron evaluados en pruebas conductuales como: la prueba de reconocimiento social (PRS), la prueba de espontaneidad (PE), prueba de
automoldeamiento (PAM), laberinto acuático de Morris (LAM) y el modelo de reconocimiento de un objeto nuevo (MRON).
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A. Briones Aranda et al / Psiq Biol. 2015;22(1):5–11
Tabla 4
Interacción de los receptores NMDA-5-HT6 en modelos experimentales para el estudio de la esquizofrenia
Estudio
Esquema farmacológico
Modelo
conductual
Efecto
Antagonista GSK-742457 (0,63
mg/kg; s. c. - 30 min), una dosis
Caja de Eskiner
Ambos antagonistas 5-HT6
revirtieron el deterioro
cognitivo inducido por la PCP
Antagonista SB271046 (10 mg/kg,
s. c.), dosis aguda administrada
inmediatamente antes de la prueba
Ro04-6790 (30 mg/kg; i. p.
-15 min) y Ro65-7199 (30 mg/kg; v.
o. -120 min), dosis aguda
TCC
Antagonistas NMDA
Fármaco
serotoninérgico 5-HT6
De Bruin et al.46
PCP (1 y 2 mg/kg; s. c. -30 min) x 5
días
Rodefer et al.47
PCP (5 mg/kg; i. p.), cada 12 h x 7
días, seguido de 10 días sin
tratamiento
PCP (1,5 mg/kg, s. c. -30 min)
Leng et al.48
PIP
Ambos antagonistas y el
agonista 5-HT6 no lograron
revertir la interrupción de la
PIP inducido por la PCP y la
ketamina de manera respectiva
El agonista y antagonista
5-HT6 contrarrestaron el
deterioro en la memoria
inducida por la ketamina y la
PCP de manera respectiva
Nikiforuk et al.49
Ketamina (20 mg/kg; i. p. -45 min)
x 10 días.
Arnt et al.50
King et al.
PCP (2 mg/kg; i. p.) x 7 días, seguido
de 7 días sin tratamiento
MK-801 (0,05 mg/kg; i. p. -40 min)
Kendall et al.44
Memantina (5 mg/kg; i. p. -20 min)
45
Agonista EMD 386088 (5 mg/kg; i.
p. -30 min de la ketamina), dosis
aguda
Antagonista Lu AE58054 (5 y
10 mg/kg; v. o.-60 min)
Ro 04-6790 (10 mg/kg; i. p.
-20 min)
Agonista E-6801 1 mg/kg; i. p.
-20 min)
PIP
y
MRON
MRON
La inyección previa del
antagonista NMDA evita que se
presente el efecto procognitivo
inducido por el antagonista
5-HT6
La combinación de ambos
antagonista NMDA y agonista
5-HT6 mejoró la memoria
En la tabla 4 se observa el efecto de la administración aguda y subcrónica de algunos antagonistas NMDA como fenilcilcidina (PCP), ketamina y memantadina sobre la memoria
en ratas macho, los cuales fueron administrados por diferentes vías: oral (v. o.), subcutánea (s. c.) e intraperitoneal (i. p.). A demás de la administración conjunta de dosis
agudas de diversos fármacos serotoninérgicos 5-HT6. El efecto fue evaluado en distintas pruebas conductuales como: la tarea de configuración cambiante (TCC), la prueba
de inhibición de prepulso (PIP), modelo de reconocimiento de un objeto nuevo (MRON), etc.
El aumento de glutamato en la CPF inducido por los antagonistas del RNMDA pudiera ser atribuible a este receptor localizado en
las interneuronas GABAérgicas, lo que conduciría a una menor actividad de estas neuronas y a una desinhibición en la liberación de
glutamato62,68–70 .
La hipótesis anterior se plantea tomando en consideración los
estudios que han demostrado tanto in vitro como in vivo el efecto
que ejercen los antagonistas NMDA sobre algunos marcadores de la
función GABAérgica, como la enzima descarboxilasa del ácido glutámico 67 (GAD67)71–75 . Curiosamente, las perturbaciones en los
sistemas GABAérgicos, incluidas las reducciones en parvalbúmina
y GAD67 en la CPF, también se han encontrado en los pacientes
esquizofrénicos76–80 .
En contraste, la administración subcrónica de MK-801 y PCP
de forma independiente, indujeron una disminución en los niveles
extracelulares de glutamato en la CPF62,81,82 , lo cual podría revelar
una aparente tolerancia parcial a dosis repetidas del antagonista
del RNMDA62 . En esta misma línea, la administración crónica de
2,5 mg/kg durante un mes, también redujo los niveles de N-acetil
aspartato, glutamato, glicina, lactato y GABA83 .
No obstante, es complicado el análisis de los niveles cerebrales
de glutamato en los pacientes esquizofrénicos por existir evidencias
contradictorias, ya que por un lado, se ha observado una hipofuncionalidad del RNMDA en interneuronas GABAérgicas, lo que conlleva
a una desinhibición para la liberación de glutamato en diferentes
regiones cerebrales, incluida la CPF84,85 . También se ha descrito una
mayor expresión del mRNA del transportador de glutamato EAAT2
tanto en tálamo como en la CPF de pacientes esquizofrénicos86,87 ,
lo cual alude a la idea de una mayor actividad en este sistema de
transporte y por lo tanto, a una disminución en la disponibilidad de
glutamato, así como en la neurotransmisión glutamatérgica.
Retomando la interacción de los receptores NMDA y 5-HT6, es
interesante mencionar un estudio con la administración subcrónica
del antagonista MK-801 en ratas, en donde se encontró una disminución significativa en la expresión del mRNA del R5-HT6 en el
cuerpo estriado, lo cual se explicó mediante el efecto indirecto que
pudiera ejercer el antagonista NMDA sobre las neuronas GABAérgicas, lo que condicionaría a un incremento en la liberación de 5-HT al
nivel postsináptico y consecuentemente a una regulación a la baja
del R5-HT688 .
Con base en lo anterior, es posible que la administración aguda
de algún antagonista del RNMDA ejerza, tanto de manera directa
como indirecta, un aumento en la liberación de 5-HT en las regiones
postsinápticas como el cuerpo estriado y la CPF, partiendo de que
el RNMDA se encuentra localizado tanto en neuronas serotoninérgicas en los núcleos del RD, como en interneuronas GABAérgicas
(fig. 1A). Por otro lado, el incremento en los niveles de serotonina
en regiones postsinápticas pudiera sobreestimular la exocitosis de
glutamato en regiones de la CPF. El exceso de glutamato liberado
podría afectar la cognición mediante la estimulación de otro tipo
de receptores a glutamato como los mGlu2/389–91 .
En otro contexto, el deterioro cognitivo asociado al tratamiento
subcrónico de antagonistas del RNMDA que se ha descrito en varios
estudios, pudiera explicarse a través de una disminución en la liberación de glutamato en áreas postsinápticas, incluida la CPF62,83 .
A su vez, esta disminución en los niveles extracelulares de glutamato pudiera asociarse con la disminución en la expresión del
R5-HT688 . Esta hipótesis se reforzaría tomando en consideración el
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A
B
R. NMDA
R. 5HT6
R. GABAA
A. NMDA
5-HT
GABA
Glutamato
Figura 1. Múltiples sistemas de neurotransmisión involucrados en la interacción de los receptores NMDA - 5-HT6.
La figura 1 representa la propuesta del efecto que ejerce la administración aguda (A) o subcrónica (B) de un antagonista NMDA (A. NMDA) tanto sobre los diferentes tipos de
receptores (R) como en la liberación de los principales neurotransmisores: la serotonina (5-HT), el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y el glutamato.
efecto apoptótico inducido por tratamientos subcrónicos de antagonistas del RNMDA en el hipocampo y la CPF, regiones altamente
relacionadas con la regulación de la memoria27,92–96 .
En la mayoría de los estudios anteriormente revisados con fármacos serotoninérgicos 5-HT6 se pudo observar la capacidad de
estos para revertir las alteraciones cognitivas inducidas por esquemas subcrónicos de los antagonistas del RNMDA, condición que
podría estar relacionada con las propiedades de los fármacos serotoninérgicos 5-HT6 para reestablecer la aparente hipoactividad
glutamatérgica asociada al deterioro cognitivo. La idea anterior
podría ser fundamentada por el efecto sumatorio procognitivo
observado tras la administración conjunta de dosis subóptimas de
un antagonista NMDA y un fármaco 5-HT644 ; lo cual hace suponer que ambos compuestos tienen injerencia sobre la liberación de
glutamato (fig. 1B).
Finalmente, es interesante considerar dentro de las posibles
interacciones de ambos sistemas de los receptores NMDA y 5-HT6
la capacidad que tienen tanto los antagonistas del RNMDA como
los agonistas del R5-HT6 para interactuar con las proteínas diana
de la rapamicina (por sus siglas en inglés mTOR) en neuronas de la
CPF97,98 , las cuales han sido relacionadas directamente con la formación y maduración de nuevas espinas sinápticas implicadas en
la plasticidad neuronal y en la memoria99 . Ante el número insuficiente de estudios sobre esta problemática, se podría proponer en
el futuro estudiar el efecto de los tratamientos subcrónicos con los
antagonistas NMDA sobre los niveles de mTOR en regiones de la
CPF, lo cual ayudaría a comprender mejor los mecanismos implicados en el deterioro cognitivo en animales tratados con esquemas
subcrónicos de los antagonistas del RNMDA.
Conclusiones
Es evidente que el esquema farmacológico basado en la administración subcrónica de los antagonistas del NMDAR representa un
modelo integrador que permite vislumbrar diferentes tipos de alteraciones cognitivo-conductuales de larga duración, propias de la
esquizofrenia, lo cual podría ser mayormente aplicado en las investigaciones preclínicas de las propiedades procognitivas de nuevos
fármacos serotoninérgicos 5-HT6.
La interacción de los receptores NMDA y 5-HT6 pudiera confluir en la regulación tanto directa como indirecta para la liberación
de glutamato, 5-HT y dopamina. Esta interacción en la regulación
glutamatérgica por parte de ambos receptores pudiera explicar la
reversión de las alteraciones cognitivas por los fármacos serotoninérgicos 5-HT6 en ratones previamente tratados con antagonistas
NMDA. Sin embargo, estos mecanismos todavía resultan complejos
y requieren mayor profundidad en el estudio de varios elementos
coincidentes como: la localización, la determinación de los cambios en los niveles extracelulares de 5-HT, GABA y glutamato en
distintas regiones cerebrales, tras la estimulación o el antagonismo
de los receptores NMDA y 5-HT6, lo cual fundamentaría mejor las
hipótesis planteadas en este trabajo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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