IV Simposio Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar Bogotá, 29 sept-01 oct 2016 ¿Cómo se diagnostica la Hipercolesterolemia familiar? Dr Rodrigo Alonso Jefe Departamento de Nutrición, Clínica Las Condes Presidente Grupo Chileno de Trabajo en Ateroesclerosis Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia Familiar Fundación Española de Hipercolesterolemia Familiar Conflictos de interés No hay conflictos de interés para esta presentación Temario Importancia del diagnóstico de la HF Sospecha de HF Cómo hacer el diagnóstico HF Homocigota La Hipercolesterolemia Familiar es un trastorno que afecta al grupo familiar • Trastorno monogénico frecuente (HFHe). La variante homocigota es poco frecuente • Mutaciones en genes que afectan al RLDL, Apo B, PCSK9 • Transmisión autosómica dominante. • Hipercolesterolemia presente desde el nacimiento • Riesgo elevado de morbi-mortalidad cardiovascular prematura • Tratamiento eficaz. Los temas pendientes en la HF 1. Poco reconocida. 2. Poco diagnosticada. 3. Falta de conocimiento 4. Poco tratada 5. Tratamientos subóptimos 6. Falta de un cuidado coordinado Hipercolesterolemia Familiar • • • • Colesterol elevado Familia con colesterol elevado Enfermedad cardiovascular prematura Depósitos de colesterol extravascular (xantomas, arco corneal) Criterios de sospecha de HF heterocigota Fundación HF EAS NICE NLA Adulto > 18 años CLDL > 220 e Hª familiar (*) Si no Hª Familiar CLDL> 300 Adultos > 18 años •CT > 310 Adulto > 16 años •CT > 300 •CLDL > 190 Adultos > 20 años •CLDL>190 •CNoHDL>220 < 18 años: •CLDL > 190 •CLDL > 150 con Hª familiar o DNA + Niños/adolescentes •CT > 230 Menores 16 años: •CLDL > 160 < 20 años: •CLDL>160 •CNoHDL>190 Hª Familiar: > 18 años CLDL > 190 < 18 años CLDL < 150 ECP Xantomas Excluir causas secundarias Familiar con HF Enfermedad coronaria prematura Xantomas Muerte súbita Excluir causas secundarias Excluir causas secundarias Historia Familiar Hipercolesterolemia o ECV prematura Excluir causas secundarias Mata P, Alonso R et al. Aten Primaria. 2015;47:56-65; Goldberg AC. J Clin Lipidol 2011;5:S1-8; Nordestgaard. Eur Heart J 2013;34:3478-3490; www.nice.org.uk/guidane/CG071 Laboratorio en la HF • Perfil lipídico – – – – – – – Colesterol total Colesterol LDL Colesterol No HDL Apo B Colesterol HDL Triglicéridos Lipoproteina (a) Un valor alto de TG no excluye el diagnóstico • Descartar causas secundarias (TSH, Orina, Pruebas hepáticas, etc) • Estudio genético Solapamiento de niveles de colesterol en niños. Test genético evita los falsos negativos FH vs. Not FH LDL levels, Ages 5-15 84 mg/dL 16.00% 14.00% False -ve = 15%, False +ve = 7% 12.00% 175 mg/dL 10.00% Not FH - Histogram FH - Histogram Not FH - Normal Dist FH - Normal Dist 8.00% FH 6.00% 4.00% 2.00% 4.44 + 1.43mmol/l 0.00% 0.6 1 1.4 1.8 2.2 2.6 3 3.4 3.8 4.2 4.6 5 5.4 5.8 6.2 6.6 7 7.4 7.8 8.2 8.6 9 LDL mmol/l 122 mg/dL Starr B et al Clin Chem Lab Med 2008; 46:791-803 Colesterol LDL y diagnóstico de HF Holanda1 Pacientes con c-LDL > P-95 (%) Dinamarca2 Pacientes con c-LDL > P-90 (%) Mutación (+) (n=550) 83 Mutación (+) (n=205) 76.5 Mutación (-) (n=1143) 13 Mutación (-) (n=180) 14.7 1. Umans-Eckenhausen MAW et al. Lancet 2001;357:165-168 2. Damgaard D, et al. Atherosclerosis 2005; 180: 155-60 Lp(a) Lp(a) > 50 Lp(a) HF No HF P 23.6(9.6-59.2) 21.0(7.47.2) 0.0001 574(29.3) 212(22.2) 0.0001 HF, ECV + HF, RCV - No HF, ECV + No HF, ECV - 43.4(18.2-84.3) 21.3(8.9-53.9)* 21.5(8.4-37) 20.8(7-47.3) Árbol familiar en la HF + súbita 50 a 77 a. Exfumador CT 400 IM 53 a 79 a. HLM. HTA. CI bypass 74a 48a , CT 350 Angor Bypass 40 a + 50, HTA Exfumador, CT 500 IM 31. Bypass 46a, HTA CT/TG 450/272 43a, tabaco (+) XTM (+). EAo . + post cirugía cardiáca 24 a CT 200 19 a 16 a 25 s CT 270 CT 255 17a 12 a 9a CT 370 CT 210 40a,Exfumadora Crohn, Angor y bypass 35a HF & ECV + HF & ECV - Árbol familiar en la HF Muerte súbita Muerte súbita 74 a + 80 a 69 años 67 a Angor 64 a Bypass AoCo 56 años 64 a Muerte IAM 37 a 35 a 37 a 32 a 34 a 10 a probando 6 años HF & ECV + HF & ECV - Importancia del árbol familiar CT: 435 CT: 275 TG: 85 TG: 310 HDL: 44 HDL: 41 LDL: 375 LDL: 171 CT: 410 TG: 387 HDL: 32 37 a 37 a LDL: 290 CT: 280 IMC: 29 P.C:100 cms TG: 160 13 a 10 a 13 a 10 a HDL: 40 LDL: 210 Exposición acumulada de colesterol-LDL Edad al umbral HFHo Cumulative LDL (g/year) 10 Normal HFHe mujer Umbral teórico para EC Varón DM2 tabacog 5 0 1 20 40 60 80 Edad (años) Adaptedo de Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177. Enfermedad cardiovascular en HF Registro Español (n=819) % ECVP N = 819 P < 0.001 Predictores de ECV Tabaco Edad Sexo HTA LDL IMC EDAD Alonso R et al. Med Clin 2002;118:487 Distribución de la enfermedad ateroesclerótica en la HF N=4132 (2752 con DNA+) Pérez de Isla L et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2004-10 Detección de la ateroesclerosis subclínica en HF Correlación significativa entre la presencia de placas lipídicas en HF con antecedentes familiares de CIP. HF (36) Controles (19) P Placa en aorta, N(%) Placas en Carótidas 33(94.3%) 5(14,3%) 7(36.8%) 0 0.000 Tipo de placa, N(%) -Lipídica 11(34.4) 0 (0.0%) 0.037 Caballero P, Alonso R, et al Atherosclerosis 2012;222:468-72 Temario Importancia del diagnóstico de la HF Sospecha de HF Cómo hacer el diagnóstico HF Homocigota Diagnóstico Clínico y Génetico de la HF Clínico Genético Perfil lipídico e historia familiar 3 sets de Criterios: Microarray (mutaciones conocidas) Red Clínica de Lípidos Holanda Simon Broome- UK MEDPED- USA Ó Secuenciación (mutaciones Desconocidas) Criterios para el diagnóstico clínico Dutch score (Casos índice adultos) Historia familiar a fam 1er grado con ECVP* b fam 1er grado con c-LDL>P95 (210) y/o er a fam 1 grado con Xantoma o arco b niño < 18 años con c-LDL>P95.(150) 1 2 Hstoria clínica a Paciente con enf coronaria prematura* b Paciente con enf cerebrovasc, EVP premat* 2 1 Exámen Físico a Xanomtas b arco corneal (<45 años) 6 4 Laboratorio a colesterol-LDL >330 mg/dL b colesterol-LDL: 250-329 mg/dL c colesterol-LDL: 190-249 mg/dL d colesterol-LDL: 160-189 mg/dL 8 5 3 1 Estudio molecular a mutación funcional RLDL 8 Diagnóstico: Certeza 8 puntos Probable 6-7 puntos Posible < 5 puntos Defesche J. Familial hypercholesterolemia. In Lipids and Vascular Disease 2000 Validación de los criterios clínicos de HF (825 sujetos ≥ 14 años) Sensibilidad Especificidad VPP VPN Certeza (>7 puntos) 72.5 82.6 84.1 70.4 Certeza + Probable (>5 puntos) 88.7 61.6 74.5 81.1 Certeza + Probable + Posible (>2 puntos) 87.8 18.5 60.3 87.0 Civeira F et al, Am J Cardiol, 2008; 102:1187-93 Civeira F et al, Am J Cardiol, 2008; 102:1187-93 Los signos de la HF Arco Corneal Apoya el diagnóstico si aparece < 45 años Xantomas tendinosos en la HF • Son patognomónicos de la HF • Su presencia se asocia con mayor riesgo CV • Presentes en menos de 30% de los casos con confirmación genética • Poco frecuentes en personas menores de 30 años Mata N et al Lipids in Health and disease 2011;10;94 Civeira F et al. ATVB 2005; 25:1960-5 Descamps O et al. Atherosclerosis 2001; 157:514-8 Problemas con el diagnóstico clínico de la HF • Solapamiento en las concentraciones de colesterol • Xantomas no siempre presentes (< 20%) • ECV no siempre presente • Diferentes criterios diagnósticos a nivel mundial • Factores ambientales y causas secundarias • 30-60% de casos con clínica de HF tienen resultado genético (considerado el “gold standard”) negativo Diagnóstico de la HF Homocigota I) Criterios clínicos: a) c-LDL > 500 mg/dL sin tratamiento b) c-LDL > 300 mg/dL con máximo tratamiento disponible y tolerable y al menos uno de los siguientes criterios: a) Ambos padres con la misma mutación en el gen r-LDL o ambos padres con hipercolesterolemia sugerente de HF (c-LDL > 200 mg/dL) b) Xantomas cutáneos o tendinosos antes de los 10 años de edad. Patognomónico los xantomas entre el pulgar e índice II) Confirmación genética de ambos alelos con la misma mutación Mata P, Alonso R et al. Aten Primaria. 2014 Apr 3. pii: S0212-6567(14)00061-4. doi: 10.1016/j.aprim.2013.12.015 Niveles de c-LDL en HFHo Estudio SAFEHEART 31 pacientes con diagnóstico genético de HF homocigota 903 mg/dL P<0.0001 ≈ 50% HFHo cumplen criterios de cLDL (especialmente mutaciones graves) 478 mg/dL 218 mg/dL 167 mg/dL P=0.252 Alonso R et al. J Clin Lipidol 2016;10:953-61 Hallazgos clínicos de HFHo en niños Enfermedad Cardiovascular en la Hipercolesterolemia familiar homocigota(SAFEHEART). Total Nulo (n=15) Defectuoso (n=16) P E. Coronaria, n (%) 12 (39) 5 (33.3) 7 (43.8) 0.55 E.Coronaria prematura en padres, n (%) 9 (29) 6 (40.0) 3 (18.8) 0.25 Estenosis Aórtica, n (%) 6 (19) 5 (33.3) A 1 (6.3) B 0.014 36.6±21.7 18.0±9.6 45.8±20.1 0.03 Edad 1er episodio CV A, 3 casos con reemplazo valvular; B, 1 caso con reemplazo valvular Alonso R et al. J Clin Lipidol 2016; 10: 953-61 Variabilidad fenotípica en la HF Ascaso J et al. Clin Invest Arteriscl 2015;27:80-96 La HF puede ser diagnosticada fácilmente? Si, para un gran % de casos • Perfil lipídico y descartar causas secundarias • Historia familiar es fundamental • Enfermedad cardiovascular prematura • Depósitos lipídicos • Diferentes criterios clínicos (Holandeses, Simon Broome, MedPed, etc) • Gran variabilidad en la expresión clínica (HFHe y HFHo) • Test genético Sospeche, diagnostique, trate, haga la cascada familiar Prevenga la enfermedad CV