Indice pronóstico de malignidad en el estudio de las tumoraciones

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Indice pronóstico de malignidad en el estudio de las tumoraciones
anexiales pélvicas. Estudio prospectivo multicéntrico.
Versión 2.
Hospital Clínic de Barcelona. 2013.
Coordinadores del estudio:
Dr Pere Fusté i Brull. ICGON.
ICGON. pfuste@clinic.ub.es
Dr Rafael Molina. CDB.
CDB. rmolina@clinic.ub.es
Introducción.
La eficiencia en la evaluación preoperatoria de las tumoraciones anexiales es una
exigencia ineludible en la ginecología actual. Una incorrecta evaluación del riesgo de
malignidad puede conducir a manejos clínicos y quirúrgicos indebidos. No sospechar
malignidad en un determinada tumoración ovárica y en consecuencia demorar
indebidamente el diagnóstico y tratamiento tiene un impacto negativo directo sobre el
pronóstico vital de las pacientes. Para soslayar esta posibilidad, se han propuesto
actitudes clínicas “de alta sospecha”. Sin embargo, aunque se aumenta la detección de
tumoraciones malignas, se identifican como “sospechosas” un alto número de quistes y
tumoraciones anexiales banales, tanto en pacientes post como pre-menopáusicas. Los
criterios de sospecha ante las tumoraciones anexiales que proponen aplicar actualmente
la mayoría de sociedades científicas (clínicos, ecográficos, analíticos o mixtos)
incrementan la sensibilidad para detectar cáncer ovárico a niveles que podemos
considerar óptimos, pero a costa de una especificidad pobre, con un valor predictivo
positivo muy bajo, con lo cual se resiente la eficiencia, movilizando “recursos
oncológicos” (pruebas complementarias, priorización de lista de espera, reserva de
tiempo quirúrgico, biopsias preoperatorios y profesionales especializados en esta
patología) de manera sobredimensionada y poco eficiente, realizándose un número
considerable de intervenciones innecesarias.
Hasta la fecha, las estrategias propuestas para racionalizar la evaluación preoperatoria
de las tumoraciones anexiales, como el índice de riego de malignidad ovárica (RMI)
(calculado en base a variables ecográficas, el valor plasmático de CA 125 y el estado
menopáusico), entre otros, no han dado los resultados deseados y no es aplicado por la
mayoría de Servicios en su rutina asistencial.
Recientemente, la aparición del HE4 como nuevo marcador serológico de cáncer
ovárico ha abierto renovadas expectativas. En relación al CA 125, los primeros indicios
apuntan a que es más sensible, más específico y puede aplicarse con eficacia tanto en
post como en premenopausia. Aunque los datos son todavía preliminares y existen
elementos de controversia, la combinación de CA 125 y HE4 en un índice común al que
se ha denominado “ROMA” (algoritmo de riesgo de malignidad ovárica) parece ser más
útil que CA 125 y HE4 aislados, o que el RMI, especialmente en estadios iniciales (a
priori, los que más dudas pueden ofrecer desde el punto de vista clínico o ecográfico).
Tanto ROMA como HE4 (como también CA 125) parecen ser algo menos eficaces para
detectar tumores mucinosos y no disponemos de suficientes datos como para
pronunciarnos sobre tipos histológicos poco habituales o tumores no epiteliales.
También está por definir su eficacia en premenopausia, que parece ser menor que en
postmenopausia.
No hay estudios en cuanto a si añadir criterios ecográficos a los valores de los MT o
ROMA pueden aumentar la precisión en la evaluación del riesgo, tanto desde el punto
de vista de la sensibilidad, como sobretodo de la especificidad. Es decir, ser más
específicos en la evaluación del riesgo, sin perder eficacia en la detección de las
tumoraciones malignas, tanto en pacientes pre como post-menopáusicas. Tampoco
conocemos, por ejemplo, la eficacia de añadir otro marcador serológico para detectar
mejor los tumores mucinosos (en caso de ser necesario).
Desvelar alguno de los interrogantes enumerados anteriormente implica acumular
información en un número significativo de casos en algunos de los supuestos
mencionados: cáncer ovárico en estadio inicial, casos con baja sospecha ecográfica,
casos en premenopausia, tumores mucinosos y tipos histológicos poco frecuentes, entre
los más importantes.
Objetivos.
El objetivo principal de este estudio es evaluar un índice único de riesgo para las
tumoraciones anexiales, que tenga en consideración parámetros clínicos, ecogáficos y
analíticos. Habida cuenta de la dificultad de obtener un número crítico de pacientes que
permitan evaluar las situaciones más controvertidas actualmente, se hace imprescindible
un diseño prospectivo multicéntrico, en el que se incluyan para el análisis todas las
tumoraciones que ecográficamente se evalúen en Centros con un número mínimo de
casos de cáncer ovárico. Este número se considera entorno a los 10 casos por año de
cáncer ovárico epitelial invasivo (con 2 a 4 casos de cáncer inicial).
Los objetivos secundarios del estudio són
- Evaluar la eficacia de CA 125, HE4, ROMA y un índice integrado (edatecografía-MT) en la valoración de las tumoraciones ováricas malignas en la
premenopausia.
- Evaluar los mismos parámetros en tumores ováricos malignos no serosos
- Evaluar dichos parámetros en cáncer ovárico inicial (estadios I y II)
Hipótesis.
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-
-
HE 4 es más eficaz que CA125 y puede sustituir al mismo en la valoración de
las tumoraciones ováricas en la premenopausia.
El índice ROMA (HE4+CA125) es más eficaz que HE4 y que CA125
considerados aisladamente en la valoración de las tumoraciones ováricas en la
postmenopausia.
HE4 en premenopausia y ROMA en postmenopausia permiten identificar mejor
las pacientes que requieren manejo oncológico específico de las que pueden ser
abordadas de manera más conservadora (seguimiento simple o cirugía en
régimen de cirugía mayor ambulatoria no preferente), con lo que se incrementa
la eficiencia del proceso asistencial.
La ecografía, valorada en un índice pronóstico único junto a las determinaciones
plasmáticas de los MT puede mejorar el rendimiento de los índices analíticos.
Metodología.
Criterios de inclusión.
Pacientes en las que se indique intervención quirúrgica por tumoración anexial
(diagnóstico/terapéutica), preferentemente con orientación a patología ovárica, sin
antecedentes de cáncer ovárico invasor previo (es decir, se excluyen las pacientes en las
que se sospecha recidiva de cáncer invasor o borderline).
Muestra.
Pretendemos obtener un número crítico de pacientes con cáncer ovárico,
particularmente con cáncer epitelial en estadios iniciales sin ascitis y tipos histológicos
mucinosos. Habida cuenta de la proporción estimada de estos supuestos en el total de
casos con cáncer ovárico (1/3 ó 1/4) y de la eficacia mostrada con anterioridad de las
estrategias conocidas frente a las estudiadas (HE4, ROMA o un previsible nuevo índice
ecográfico-analítico-clínico) creemos necesario incluir entre 100 y 150 casos con cáncer
ovárico epitelial.
Pretendemos que el periodo de inclusión sea de un año. Atendiendo a los datos de los
diversos hospitales de nuestro ámbito con un volumen medio/alto de cáncer
ginecológico (mínimo de 10 a 12 casos de cáncer ovárico / año), pensamos incluir una
decena de Hospitales de estas características. Los Hospitales invitados a formar parte de
este estudio, además del Hospital Clínic de Barcelona, son:
- Hospital Arnau de Vilanova, Lleida
- Hospital General de Catalunya
- Hospital General de l’Hospitalet
- Hospital del Mar
- Hospital Mútua de Terrassa
- Hospital Parc Taulí, Sabadell
- Hospital de Sant Pau
- Hospital de Terrassa
- Hosptial de Reus
Se firmará un acuerdo de colaboración (Anejo4) para la cesión de las muestras entre el
Cedente (investigadores de los Hospitales colaboradores) y el receptor (investigadores
del Hospital Clínic).
Como los valores predictivos van a depender de la prevalencia del cáncer en el conjunto
de todas las tumoraciones evaluadas, se incluirán todas las pacientes con tumoración
anexial en las que se indique intervención quirúrgica (por lo que tendremos un
diagnóstico quirúrugico-anatomopatológico en todos los casos).
Las pacientes invitadas a participar en el estudio deberán dar su consentimiento
explícito de conformidad firmando hojas de consentimiento, redactadas para esta
finalidad específica (anejos 2 y 3).
Los investigadores participantes de cada centro se pueden ver en el portal de internet:
http://www.gineoncohclinic.web44.net/he4.
Los coordinadores / investigadores principales del estudio son:
-
Dr Rafel Molina. CDB. Hospital Clínic
Dr Pere Fusté. ICGON. Hospital Clínic
Variables estudiadas y estadística.
Clínicas:
 Edad.
 Estado menopáusico.
 Paridad.
 Antecedents personales y familiares de cáncer ginecológico/mama/colon o
síndromes de cáncer ginecológico heredofamiliar conocido.
 Sintomatología en relación a la posible patología ovárica: distensión abdominal,
dolor, alteraciones menstruales/metrorràgia.
 Tipo de cirugía programada: alto riesgo / bajo riesgo-cirugía mayor ambulatoria
Ecográficas:
Localización, tamaño, diámetro máx., bilateralidad, aspecto, locularidad, paredes,
papilas, tamaño máx, papilar, tabiques, grosor máx tabique, área sólida, tamaño máx.
área sólida, ascitis, aspecto doppler, IR/IP; diag. inequívoco, otras.
Estos ítems junto con las distintas opciones para cada uno de ellos se recogen en una
hoja Excel y se cumplimentaran en un formulario específico via web, on-line, dentro de
un portal diseñado específicamente para este estudio:
http://www.gineoncohclinic.web44.net/he4.
Analíticas – MT .
CA 125, HE4, CA 199
Las muestras para la determinación de HE4 se obtendrán del remanente de suero
obtenido para la determinación de CA 125 y CA 19.9, incluida en la rutina
asistencial de cada centro. Ello implica que no se obtendrá ninguna muestra ni
cantidad adicional para realizar el estudio, solo el material sobrante de la rutina
asistencial. El análisis de las muestras se realizará en los laboratorios de cada centro
participante en caso de disponer de la determinación de HE4 o bien en el laboratiro de
marcadores tumorales del Hospital Clínic (responsable: Dr Rafael Molina). El traslado
de muestras y su análisis posterior corren a cargo de los laboratorios Roche®.
Todas las variables recogidas se enviarán a central de datos vía página web, a través de
un formulario específico (google docs), accesible a través del portal del estudio. Las
pacientes se identifican a través de un índice (no constan NHC hospitalaria ni nombre
en el formulario de internet), con el fin de preservar los criterios de confidencialidad y
protección de datos.
Se remitirán asimismo los resultados anatomopatológicos de las cirugías y de
estadificación en caso de cáncer y tipo de cirugía aplicada.
La dirección del portal es: http://www.gineoncohclinic.web44.net/he4.
El paquete estadístico SPSS v.18 se usará para el cálculo de S, E y valores predictivos
de cada variable estudiada para detectar malignidad, así como para elaborar y comparar
distintos índices pronósticos predictores elaborados a partir de los resultados obtenidos
para las distintas variables en un análisis de regresión múltiple.
Se realizará un estudio de coste-efectividad en base a la aplicación retrospectiva
proyectada del mejor índice predictor obtenido, aplicado a las pacientes inicialmente
incluidas en el estudio y redefiniendo las categorías de alto / bajo riesgo.
ANEJO 1.
Portal de internet del estudio:
“Estudio multicéntrico. Indice de riesgo de las tumoracioens anexiales”.
Dirección del portal:
http://www.gineoncohclinic.web44.net/he4.
Algunas de las páginas, a modo de ejemplo:
ANEJO 2. Versión 2.
Consentimiento informado.
Consentimiento de conformidad sobre la información suministrada referente al estudio:
“índice pronóstico para el estudio de la patología tumoral ovárica”.
El Dr/a. Haga clic aquí para escribir texto., de Elija un elemento., que me atiende, me
ha explicado la finalidad, objetivos y metodología del estudio. He podido realizar
cuantas preguntas he considerado oportunas, que se me han respondió de forma clara y
entendible. En síntesis, entiendo que:
-
-
-
-
-
El estudio pretende valorar la utilidad de un índice pronóstico clínico que en un
futuro sirva para orientar de manera más eficaz y eficiente la naturaleza
benigna/maligna las tumoraciones ováricas tributarias de cirugía, para así poder
mejorar el manejo clínico de estos casos y elegir con mejor criterio la mejor
opción terapéutica.
Para ello, se valorará la utilidad de los niveles plasmáticos de un nuevo
marcador tumoral, el HE4, que se ha mostrado prometedor en estudios previos.
Entiendo que no preciso realizar ningún análisis ni examen adicional. La
determinación de HE4 se hará sobre el suero remanente de las muestras tomadas
en el análisis preoperatorio o de la determinación de marcadores tumorales
plasmáticos. No se precisa de ninguna extracción, tubo adicional o incremento
del volumen de muestra.
Estas muestras no forman parte de un banco de sangre, sino de una colección de
muestras para el fin concreto del estudio. Todas las muestras serán destruidas
una vez finalizado el estudio. Estas muestras o los datos obtenidos del estudio no
se podrán utilizar para otros fines distintos que los que los planteados
específicamente en el estudio.
La determinación plasmática de HE4 no supone ningún cambio en el estudio
clínico habitual para mi caso concreto, realizándose todas las pruebas que el
médico que me atiendo considere pertinentes, sin perjucio de que yo haya
decidido participar o no en el estudio. Los resultados de HE4 no condionarán la
actitud clínica que mi médico responsable me ofrecerá en relación a la
orientación / tratamiento de mi caso concreto.
Los datos que se recogen en relación a mi caso están integrados en una base de
datos alojada y protegida en internet, en la que no constan ni mi nombre ni el
número de historia clínica, ni ninguna información de filiación que pueda
facilitar mi identificación. Mi caso constará sólo como un número de
identificación correlativo en relación a casos previos del estudio.
Entendiendo la naturaleza y finalidad de este estudio, y se me han aclarado
convenientemente las dudas que me hayan podido surgir. Y así lo hago constar
expresamente en este documento.
En Elija un elemento. domingo, 15 de noviembre de 2015
Paciente:
DNI:
Médico:
Nº.Col:
ANEJO 3. Versión 2.
Consentimiento de conformidad a participar en el estudio:
“índice pronóstico para el estudio de la patología tumoral ovárica”.
El Dr/a . Haga clic aquí para escribir texto., de Elija un elemento.,
que me atiende, me ha explicado la finalidad, objetivos y metodología del estudio. He
podido realizar cuantas preguntas he considerado oportunas, que se me han respondió
de forma clara y entendible. Me han proporcionado un documento explicativo en el que
se sintetiza el objeto y metodología del estudio. Entiendo que:
-
-
-
-
El estudio pretende valorar la utilidad de un índice pronóstico clínico que en un
futuro sirva para orientar de manera más eficaz y eficiente la naturaleza
benigna/maligna las tumoraciones ováricas, para así poder elegir con mayor
criterio la mejor opción terapéutica.
Participar o no en el estudio no supone ningún cambio en el manejo clínico
habitual para mi caso concreto, realizándose cuantas pruebas clínicas se estimen
oportunas, independientemente de haber decidido participar o no en el estudio.
Se me garantiza la privacidad de mis datos personales y que las muestras que se
utilizan en el estudio o los datos derivados del mismo no se utilizarán para
finalidades diferentes a las planteadas en el estudio. Todas las muestras serán
destruidas una vez concluido el estudio.
Puedo revocar en cualquier momento mi decisión de participar en el estudio y
retirarme del mismo cuando quiera, sin tener que dar ninguna explicación. En
este caso, mi muestra se destruirá y los datos generados no se incluirán en el
pool de datos acumulados ni en los correspondientes análisis estadísticos.
Una vez conocidos todos los pormenores del estudio y estando satisfecha con la
información recibida decido voluntariamente:
Participar en el estudio
No participar en el estudio
En Elija un elemento. a domingo, 19 de enero de 2014
Paciente
DNI:
Médico
Nº.Col:
Revocación de consentimiento
Yo, Haga clic aquí para escribir texto., con DNIHaga clic aquí para escribir texto.,
decido revocar mi consentimiento a participar en el estudio “índice pronóstico para el
estudio de la patología tumoral ovárica”
Firma Paciente
En Elija un elemento. a domingo, 19 de enero de 2014
ANEJO 4.
ACUERDO DE CESIÓN DE MUESTRAS BIOLÓGICAS EN EL MARCO DE UN
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN
REUNIDOS
Este acuerdo de cesión de muestras (en adelante de forma conjunta con sus
anexos, (el “Acuerdo”) se suscribe en Barcelona domingo, 15 de noviembre de
2015 (en adelante la “Fecha Efectiva”), entre de una parte el Dr. Rafael
Molina Porto, investigador del Hospital Clínic-CDB / IDIBAPS con domicilio
profesional en calle Villarroel 170, 08036 Barcelona, (en adelante “el
Cedente”), y de otra parte el Dr. […....], investigador [……..] con domicilio
profesional en [……..], (en adelante “el Receptor”), ambos responsables del
proyecto de investigación ( en adelante el “Proyecto”) según se define en el
Anexo 1.
EXPOSITIVOS
I.
Ambas partes colaboran en el desarrollo del Proyecto de investigación:
“Indice pronóstico de malignidad en el estudio de las tumoraciones
anexiales pélvicas. Estudio prospectivo multicéntrico.” , definido en la
memoria del proyecto.
II.
El correcto desarrollo del Proyecto implica la cesión de las muestras
biológicas de origen humano definidas en la memoria del proyecto (en
adelante las “Muestras”)
III.
El tratamiento y cesión de estas Muestras queda sometido al régimen
legal establecido en la Ley 14/2007, de Investigación Biomédica y su
normativa de desarrollo (en adelante “LIB”).
En consecuencia de lo expuesto, las partes llegan a los siguientes
ACUERDOS
1. Obligaciones del Cedente. El Cedente se compromete a:
-
Entregar el Material definido la memoria del proyecto, repercutiendo al
Receptor, sólo los gastos de manipulación, conservación y transporte, y
según el calendario aceptado por ambas partes.
-
Entregar el material de forma codificada en condiciones óptimas para
su utilización, de acuerdo con los estándares de calidad, sin que este
hecho implique una garantía que la investigación obtenga los resultados
deseados.
-
Las muestras cedidas, disponen del consentimiento informado
suficiente del sujeto fuente, de forma que se garantiza que el receptor
puede usar las muestras para el desarrollo del proyecto.
2. Obligaciones del Receptor. El Receptor se compromete a:
-
Utilizar el Material proporcionado por el Cedente en las condiciones de
bioseguridad establecidas por la normativa, especialmente en lo
relativo a su transporte, destrucción de excedentes y residuos que
hayan estado en contacto directo con el Material.
-
Garantizar la trazabilidad del Material, y la disponibilidad de la
información genética validad, y relevante para la salud que se obtenga
del análisis del material.
-
No ceder el Material a otros investigadores, ni utilizar el Material para
proyectos distintos al definido en la memoria del proyecto.
-
Una vez finalizado el proyecto se destruirá el Material. También se
destruirá la muestra correspondiente a un sujeto del estudio que
decida revocar su consentimiento a participar en el mismo.
-
Informar de cualquier posible incidencia que afecte al uso del Material
-
Proporcionar información detallada de los parámetros analizados en el
conjunto del Material.
-
Asumir los gastos de manipulación, mantenimiento y transporte del
Material que le ha proporcionado el Cedente.
1. Comunicaciones.
Toda comunicación entre las partes relativa a este Acuerdo se deberá
realizar por escrito, mediante cualquiera de los medios que se indican a
continuación:
CEDENTE
Dirección: [·]
Teléfono: [·]
Correo electrónico: [·]
RECEPTOR
Dirección: Hospital Clínic. C / Villarroel 170, 08036 Barcelona
Teléfono: 932 27 54 00
Correo electrónico: rmolina@clinic.ub.es
Las comunicaciones enviadas a los datos de contacto anteriores se entenderán
correctamente efectuadas, excepto si el destinatario hubiese comunicado
previamente un cambio en las mismas, a través de correo certificado y con
una antelación mínima de 5 días.
Como expresión de su consentimiento, las partes firman cada una de las hojas
de este Acuerdo y firman al pie de los dos ejemplares en que se formaliza el
presente Acuerdo, en el sitio establecido en el encabezamiento y en la Fecha
Efectiva.
________________________
Receptor
________________________
Cedente
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