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Med Clin (Barc). 2011;136(13):578–579
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
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Linfocitosis B policlonal persistente. Una enfermedad benigna o un pre-linfoma?
Persistent polyclonal B-cell lymphocytosis: Benign disease or prelymphoma?
Estella Matutes
Haemato-Oncology Department, Royal Marsden Hospital, London, England
La mayorı́a de linfocitosis policlonales corresponden a expansiones de linfocitos T debidas a infecciones vı́ricas y son
autolimitadas. Una minorı́a corresponde a la expansión policlonal
de linfocitos B y se la designa como linfocitosis B policlonal
persistente (LBPP). La LBPP fue descrita inicialmente en 1982 por
Gordon et al en tres mujeres fumadoras con hipergammaglobulinemia policlonal IgM y la presencia de linfocitos circulantes con
un núcleo bilobulado1. Posteriormente se han descrito numerosos
casos aislados y series cortas de pacientes. La información en series
largas de LBPP es escasa y derivada de los estudios franceses2,3. En
este número de la revista, Florensa et al describen la experiencia
del grupo catalán en una serie de 35 pacientes con LBPP, la única
serie hasta la actualidad descrita en nuestra población4.
La LBPP es una enfermedad que afecta casi exclusivamente a
adultos y es muy infrecuente en niños5,6. La mayorı́a de pacientes
son mujeres de mediana edad con antecedentes de tabaquismo y
un haplotipo HLA-DR7. Estos pacientes se hallan asintomáticos o
manifiestan sı́ntomas inespecı́ficos (fatiga), por lo que el diagnóstico suele establecerse en un análisis de rutina que pone de
manifiesto una linfocitosis leve o valores de linfocitos normales
pero con la presencia de formas atı́picas muy caracterı́sticas de este
proceso y que corresponden a linfocitos con citoplasma abundante
y un núcleo bilobulado. La organomegalia es infrecuente, aunque
en una minorı́a de casos (15%) puede detectarse hepatoesplenomegalia y, más infrecuentemente, adenopatı́as de pequeño
volumen. El estudio inmunofenotı́pico es esencial para demostrar
la naturaleza policlonal de estos linfocitos B. Este permite
identificar la presencia de linfocitos B maduros con positividad
para diversos marcadores linfoides B y raramente con expresión
débil de CD5 y CD23; una proporción de los linfocitos B expresa la
cadena ligera de la inmunoglobulina (Ig) kappa y la población
celular restante, la cadena lambda. En relación al nivel de
diferenciación linfoide B, estudios inmunofenotı́picos e histológicos parecen indicar que estos linfocitos son células memoria de la
zona marginal con expresión de las cadenas pesadas de la Ig IgM,
IgD, CD27 y positividad intensa para el CD217–10. Aunque se
dispone de pocos estudios histológicos, el patrón de infiltración de
la médula ósea es predominantemente intrasinusoidal e intravascular11, y la histologı́a esplénica en tres casos descritos muestra
Véase contenido relacionado en DOI: 10.1016/j.medcli.2010.09.048
Correo electrónico: estella.matutes@icr.ac.uk
una expansión de la zona marginal de la pulpa blanca con un
patrón bifásico, como se observa en los linfomas esplénicos
marginales10. Es probable que este patrón de infiltración esplénica
no sea universal, ya que en el único paciente del presente estudio al
que se le realizó esplenectomı́a la infiltración linfoide fue
predominantemente de la pulpa roja esplénica4.
La patogénesis de la LBPP es incierta. Los hallazgos citogenéticos
tanto en la serie francesa2,3 como en la presente serie catalana4,
que demuestran la presencia de anomalı́as clonales, en particular
un iso(3)(q10), inestabilidad cromosómica y condensación cromatı́nica prematura, son difı́ciles de interpretar e integrar con la
falta de evidencia de la presencia de una clona B en base a estudios
de Southern-blot o reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
encaminados a detectar el reordenamiento del gen que codifica
para las cadena pesadas o ligeras de la Ig. Ello diferencia la LBPP de
los linfomas B, en los que es casi universal la detección de un único
reordenamiento de la Ig a excepción de algunos casos que pueden
ser bi o triclonales. Una hipótesis o posible explicación podrı́a
hallarse en que el daño o hit inicial en estos pacientes ocurriese en
una célula linfoide precursora B en la que todavı́a no han
acontecido reordenamientos de los genes que codifican para las
cadenas de la Ig. Existe una evidencia clara de una predisposición
genética de esta enfermedad sustentada por: 1) la alta incidencia
(> 80% pacientes) de portadores de un haplotipo HLA-DR7
comparado a lo que se observa en la población general (que es
del 26%) y 2) la descripción de familias con varios miembros afectos
de LBPP12,13. Sin embargo, los factores responsables del inicio y
desarrollo de esta condición en dichos individuos son inciertos.
Algunos estudios han sugerido que la LBPP podrı́a ser el resultado
de una expansión de linfocitos B que carecen de una respuesta a
señales que fisiológicamente son responsables de la eliminación de
linfocitos B memoria con baja afinidad para un antı́geno. Ello se
basa en datos que demuestran que los linfocitos en la mayorı́a de
pacientes poseen mutaciones del gen de la cadena pesada de la Ig,
sin que se hallen diferencias en la utilización de la familia de la
región variable de la cadena pesada de la Ig y sin que se evidencie
un patrón que sugiera una selección positiva por uno o varios
antı́genos9. Posiblemente la exposición constante al tabaco podrı́a
ser un factor que mantiene la expansión de los linfocitos, pero no el
evento inicial determinante de la misma. En nuestra experiencia
personal, ası́ como en los datos descritos por el grupo francés, los
valores de linfocitos en sangre periférica disminuyen o se
normalizan en algunos pacientes que abandonan el hábito de
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doi:10.1016/j.medcli.2010.11.022
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E. Matutes / Med Clin (Barc). 2011;136(13):578–579
fumar; sin embargo, la clona con un iso(3)(q10) persiste. Del
mismo modo, la presencia de múltiples reordenamientos del gen
BCL-2 con la cadena pesada de la Ig no es un factor causal, sino
posiblemente contribuyente a la persistencia de la linfocitosis. La
infección por el virus de Epstein-Barr habı́a sido sugerida como
causante en base a casos anecdóticos descritos en los que el
paciente manifestaba una infección crónica por este virus; sin
embargo, ello no ha sido demostrado en la mayorı́a de LBPP y es
probable que la reactivación del virus de Epstein-Barr sea un
epifenómeno. Un estudio reciente que analiza el perfil génico
mediante micromatrices ha demostrado que la LBPP posee un sello
diferente al de la leucemia linfática crónica (LLC) y al de linfocitos B
normales, y que se caracteriza por una expresión elevada de
componentes de la familia del gen AP-1 (proteı́na activadora 1) y
disminuida de una serie de genes involucrados en la apoptosis y en
la vı́a del TGFB (transforming growth factor-B), que son reguladores
del crecimiento y multiplicación celular14. La sobreexpresión de
genes pertenecientes a la familia de AP-1 es caracterı́stica de los
linfomas anaplásicos CD30+ y del linfoma de Hodgkin (CD30+), por
lo que los autores han sugerido que la LBPP tal vez posea una vı́a
patogénica similar a la de estos dos procesos linfomatosos. Es
posible especular que además de la desregulación de AP-1, la
adición de otros factores con mayor potencial oncogénico y que no
se hallan involucrados en la LBPP sean los determinantes del
desarrollo de linfoma en estos pacientes. Por otro lado, la expresión
disminuida de genes reguladores de la apoptosis, en especial de
componentes de la vı́a Fas/Fas-L14,15, podrı́an ser los determinantes
de la persistencia de estos linfocitos y ausencia de su eliminación
en estos individuos.
Desde un punto de vista clı́nico, la información acerca de la
posible evolución de una LBPP a un linfoma es un aspecto
importante a considerar. En base a los datos publicados en la serie
francesa3 y en este estudio4, esta eventualidad parece ser
infrecuente. En la serie de 111 pacientes descrita por Cornett
et al, con una media de seguimiento de 4,4 años, dos pacientes
desarrollaron una gammapatı́a monoclonal de significado incierto
(GMSI), en dos pacientes la LBPP se asoció con una GMSI al
diagnóstico y tres pacientes desarrollaron un linfoma: difuso de
células grandes en dos pacientes y un linfoma esplénico de la zona
marginal en el tercero. Solamente en el último paciente pudo
demostrarse que el linfoma resultaba de la evolución clonal de un
linfocito presente en la fase de LBPP con iso(3)(q10). En el estudio
de Florensa et al4 sólo un paciente desarrolló un linfoma folicular y
no pudo establecerse que resultaba de la evolución clonal de un
linfocito B de la LBPP. Aunque se han documentado casos aislados
de desarrollo de linfoma, y esta es mi experiencia, la frecuencia de
este evento es inferior al 4% de los casos.
En conclusión, la LBPP es una enfermedad que acontece en
individuos con una predisposición genética y que probablemente
resulta de la expansión policlonal y persistente de un linfocito B
memoria que ya ha interaccionado con un antı́geno y que el
organismo es incapaz de eliminar, como ocurre en individuos
normales con los linfocitos activados que poseen una afinidad baja
para el antı́geno. Este «antı́geno» o estimulador de los linfocitos B
desencadenante de la proliferación de estos no se ha establecido y
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es probable que no sea uno especı́fico, sino una variedad de ellos. Si
bien este serı́a el factor inicial, posiblemente se requiere una
constelación de otros factores determinantes de la persistencia y/o
proliferación de estos linfocitos. La LBPP es un proceso que posee
caracterı́sticas benignas (policlonalidad) simultáneamente con
rasgos que se observan en procesos neoplásicos (anomalı́as
cromosómicas). Aunque la historia natural de este proceso es
incierta y es recomendable un seguimiento de estos pacientes, la
incidencia baja de su evolución a linfoma podrı́a indicar que no se
trata de una forma prelinfomatosa. Por el contrario, es posible que
pudiese ser un equivalente a lo que denominamos linfomas
folicular y del manto in situ. En la actualidad se dispone de datos
limitados que muestran un perfil anormal génico con un potencial
oncogénico en la LBPP. Estudios funcionales y de expresión génica
en células del microambiente tales como linfocitos T y células
presentadoras de antı́geno podrı́an dar luces y contribuir a un
mejor conocimiento de su patogénesis.
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