http://www.senefro.org artículo especial © 2008 Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología El papel de la infiltración renal de células inmunocompetentes en la patogenia de la hipertensión arterial B. Rodríguez-Iturbe Hospital Universitario y Universidad del Zulia. IVIC-Zulia. Maracaibo. Venezuela. Nefrología 2008; 28 (5) 483-492 «… el pequeño riñón rojo (nefritis intersticial), cuyo rasgo clínico más notable es la hipertensión arterial…» C. Jiménez Díaz, A. del Cañizo. En: Manual de Medicina Interna. L. Hernando y G. Marañón, eds. Ruiz Hermanos Editores, Madrid, 1934. INTRODUCCIÓN L a evolución del hombre ha estado íntimamente asociada a la dieta. Hace 1,5 millones de años, la ingestión de proteínas animales de alto contenido energético fue posiblemente una de las razones que permitió el progresivo desarrollo cerebral de nuestros antecesores y su separación de los australopithecus que continuaron con su dieta vegetal1. El hombre paleolítico hace 45-50.000 años tenía una dieta cuyo contenido de sal era alrededor de 0,7 gramos por día2,3 y aumentó considerablemente hace 10.000 años cuando la revolución agrícola se apoyó en la sal para la preservación de los alimentos. La localización de las cuevas prehistóricas mejor conocidas, en relativa proximidad con el mar o las minas de sal más importantes del comienzo de la historia (fig. 1), es evidencia indirecta de la importancia de la sal en el desarrollo de estas comunidades. Mientras que diferentes especies de animales ingieren un exceso de sal solamente en condiciones de un déficit corporal de sodio, el hombre tiene un apetito hedonístico por la sal4,5 y a lo largo de su historia le ha asignado una variedad de usos adicionales a la preservación de alimentos. El antiguo testamento la consideraba parte indispensable de las ofrendas (En toda ofrenda tuya ofrecerás sal. Levítico 2:13) y autoridades médicas de su tiempo recomendaron su uso como expectorante (Hipócrates, 400 BC), laxante (Dioscórides 100 AD), agente anti-infeccioso (Galeno, 120-129 AD) y diurético (Paracelsus 1493-1541 AD). La palabra sal ha servido para definir salud (salus, salubritas), retribución por el trabajo (salarium), sabiduría («… hombre de bien pero de muy poca sal en la mollera» Don Quijote, Miguel de Cervantes), y discriminación o duda (tomar una aseveración cum grano salis). A la sal se le han atribuido poderes amatorios (Venus saligena) y de vigor sexual («les femme sallent leurs maris pour du doux le rendre gueris», poema de 1157 en grabado de la Biblioteca Nacional de París), Correspondencia: Bernardo Rodríguez-Iturbe Hospital Universitario de Maracaibo Av. Goajira, s/n 4001-A Maracaibo. Zulia. Venezuela bernardori@telcel.net.ve Nefrología (2008) 5, 483-492 ha sido responsable de rebeliones (Mahatma Ghandi contra el impuesto a la sal en la India) y ha dado nombre a ciudades (Saltzburg, Hallein). En los momentos actuales, en el mundo se producen 200 millones de toneladas de sal anualmente, de las cuales 1/3 se obtienen mediante la evaporación solar en las salinas de agua de mar o minas, y los 2/3 restantes se extraen de yacimientos superficiales o subterráneos de sal de roca. En la dieta del hombre moderno la ingestión de sal es, en promedio, de 10 gramos al día. La relación entre la presión arterial y el contenido de sal en la dieta ha sido examinada y revalidada en numerosos estudios que han sido objeto de una extensa revisión crítica publicada recientemente6. En su conjunto, estos estudios demuestran que el valor promedio de la presión arterial es más alto y el incremento de la presión arterial entre los 20 y los 69 años de edad es más significativo en poblaciones cuyas dietas tienen un alto contenido de sal6,7. En contraste, Oliver señala que comunidades aborígenes que todavía en nuestro siglo se alimentan con dietas sin sal o con muy poca sal, la presión arterial no se incrementa con la edad y tienen como característica común que la hipertensión arterial es inexistente8 (fig. 2). El beneficio que la restricción moderada de sal en la dieta puede significar en relación a la prevención o mejoría de la hipertensión es universalmente aceptado con algunas excepciones9. La evidencia disponible ha sido examinada por He y cols.10 quienes concluyen que la disminución del contenido de sal en la dieta de 10 a 5 gramos por día, por 4 semanas resulta en una reducción de 5 mmHg en la presión sistólica y 2,7 mmHg en la presión diastólica en individuos hipertensos y que esta restricción en la ingesta de sal en la población general conduciría a una reducción significativa de la incidencia de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares10. El incremento y la reducción del contenido de sal en la dieta resultan en modificaciones correspondientes de la presión arterial en individuos hipertensos y normotensos11,12. Por tanto el término «sensibilidad a la sal» define a un subgrupo de personas en quienes las modificaciones del contenido de sal en la dieta resultan en cambios exagerados de la presión arterial y que posiblemente tienen un riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares13-17. 483 B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial artículo especial Cardona Salt Lake/ Bonneville Anasazi Gibraltar («Hill of caves») (St. Michaels Forbes Altamira Devils Tower. Pete’s Paradise) Salso maggiore Dead Sea Ariéges (Mas d’Azil, Lombrives, Carmel caves (Tahun, Skhul, Ninux, Bedeilhac, La Vache) El-Wad) La patogenia de la hipertensión arterial sensible a sal o dependiente de sal está, por definición, centrada en una tendencia a la retención de sodio por el riñón7. Guyton y sus asociados17,18 postularon que la elevación de la presión arterial era una respuesta compensatoria a una defectuosa eliminación renal de sodio. De esta forma, la hipertensión sería una respuesta hemodinámica dirigida a incrementar la excreción de sal mediante el mecanismo de natriuresis por presión. El trastorno renal que limita la excreción de sodio es lo que hace necesario que la curva fisiológica de la presión-natriuresis sea desviada hacia la derecha para que pueda regresar al punto de equilibrio el balance de sodio (fig. 3). La hipertensión arterial haría posible mantener el balance de sodio. Defectos genéticos (variantes genéticas y mutaciones de canales y transportadores), condiciones sistémicas (tono simpático exagerado, supresión insuficiente del sistema renina angiotensina, reducción de actividad del péptido natriurético atrial y/o de la hormona estimulante de los melanocitos, hiperuricemia, síndrome metabólico) y defectos renales específicos (disfunción de los receptores de la endotelina, reducción de la actividad de la dopamina) y no-específicos (reducción del número de nefronas, reducción de actividad del sistema Sichuan Figura 1. Cuevas con evidencia de comunidades prehistóricas y minas de sal existentes desde la antigüedad. La proximidad relativa entre las cuevas y el mar o las minas de sal sugiere su asociación con el desarrollo humano. calicrenina-quinina, reducción de la síntesis de 20-HETE y de los niveles de epoxigenasa, incremento en la actividad intrarrenal de AII, estrés oxidativo, inflamación intrarrenal) han sido todos involucrados en la patogenia de la hipertensión sensible a sal y han sido revisados recientemente7. Este artículo esta dirigido solamente a repasar la evidencia de que la infiltración de células inmunocompetentes en el intersticio renal es una característica común en la hipertensión arterial experimental de cualquier etología y que la inducción de estrés oxidativo local y el aumento de la actividad de AII en el riñón, representa una vía final común responsable de una alteración en los mecanismos fisiológicos de excreción de sodio. De esta forma, la inflamación tubulointersticial del riñón constituye un elemento de importancia crítica en la desviación hacia la derecha de de la curva de natriuresis por presión y, por ende, de la etiología de la hipertensión arterial. EL INTERSTICIO TUBULAR RENAL EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EXPERIMENTAL En modelos de hipertensión sensible a sal existen una serie de condiciones que promueven una tendencia a la retención de Eskimos Northwestern Amerindians Warraus Waorani Wiswellakes Papuans Yanomamo Xingu Mulia-Tiom Papuans Carajas Xiriono 484 Berg Damara Bushmen Figura 2. Tribus aborígenes que ingieren poca o ninguna sal según estudios de composición de dieta o de excreción urinaria de sodio o ambos. Figura tomada de Oliver WJ. Primitive people without salt: a perspective from industrialized societies. Ann Arbor MI, Quality Books Inc. 1925. p. 181. Nefrología (2008) 5, 483-492 B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial artículo especial 8 NORMAL Excreción de socio (x Normal) 7 HIPERTENSIÓN ESENCIAL 6 5 4 Alta ingesta 3 Presión de Equilibrio 2 Ingesta normal 1 0 0 50 100 150 200 Presión Arterial (mmHg) sodio y dificultan la natriuresis por presión (tabla I). Es de importancia hacer énfasis en que las condiciones señaladas en la tabla I están interrelacionadas y se estimulan entre sí, potenciando de esa manera sus efectos tendientes a causar un funcionamiento defectuoso de los mecanismos fisiológicos de natriuresis. La infiltración de linfocitos y macrófagos en las áreas tubulointerstiticiales del riñón ha sido demostrada en todos los modelos experimentales de hipertensión. Lejos de representar un epifenómeno, su importancia funcional esta demostrada por el hecho de que una variedad de tratamientos experimentales dirigidos a la reducción del infiltrado inflamatorio previenen, corrigen o mejoran la hipertensión arterial. Nuestro grupo ha realizado estudios administrando micofenolato mofetil (MMF) durante el período de inducción de la hipertensión sensible a sal, antes de la administración de una dieta hipersódica19-21 así como también usando MMF o inhibidores del factor nuclear de transcripción kappa B (NFκB, por sus iniciales en inglés) en ratas espontáneamente hipertensas22,23 o hechas hipertensas mediante la intoxicación crónica con dosis bajas de plomo24 o mediante la envoltura del riñón en celofán (modelo Page de hipertensión)25. Otros grupos de investigadores han realizado estudios con diferentes estrategias de inmunosupresión que serán referidos más adelante. La pérdida de la integridad de los capilares peritubulares (tabla I) y la potencial repercusión que esto tiene sobre la natriuresis y el desarrollo de hipertensión, fue inicialmente postulada por Johnson y Schreiner26 y asociada, posteriormente, con la inflamación y el daño tubulointersticial en la patogenia de la hipertensión dependiente de sal27-29. Es evidente que la inflamación intersticial reduce el área útil de los capilares peritubulares y, de esta forma, conduce al malfuncionamiento de la natruresis por presión. Nefrología (2008) 5, 483-492 250 Figura 3. La curva de natriuresis-presión se desplaza hacia la derecha en el paciente hipertenso para compensar por defectos en la excreción de sodio y reestablecer el balance de sodio hacia el punto de equilibrio17,18. El incremento de la actividad del sistema renina angiotensina intrarrenal no está necesariamente relacionada y, más aún, a veces puede estar contrapuesta a los niveles plasmáticos de AII. Es importante enfatizar que todos los componentes del sistema renina-angiotensina (SRA), incluyendo la enzima de conversión de la angiotensina, son producidos en el riñón y la actividad renal del SRA puede ser evaluada determinando la concentración interstiticial de AII30,31. La concentración de intersticial de las angiotensinas I y II no se suprime, como si lo hace la AII plasmática, con la expansión del volumen extracelular, demostrando que el SRA intrarrenal no responde a la modulación fisiológica de la actividad sistémica del RAS32. La hipertensión dependiente de sal, asociada con expansión extracelular, es una hipertensión de «renina baja»33 y se caracteriza porque los niveles plasmáticos de la AII están suprimidos, mientras que la AII intrarrenal está aumentada34. Esta fisiopatología contrastante ha sido evidenciada con la determinación simultánea de los niveles de AII en plasma y en el líquido intersticial renal. Como demuestra la figura 4, en el modelo de hipertensión sensible a sal inducido por una infusión corta de AII en ratas tratadas y no trata- Tabla I. Condiciones existentes en el intersticio tubular renal en los modelos de hipertensión – – – – – – Infiltración inflamatoria de linfocitos y macrófagos. Pérdida de la integridad de los capilares peritubulares. Incremento de la actividad local de angiotensina II. Estrés oxidativo. Vasoconstricción y remodelación arteriolar de la arteriola aferente. Reducción del número de neuronas funcionantes (cuando existe daño renal avanzado). 485 B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial artículo especial 256 Dieta hipersódica Dieta normosódica HTASS HTASS + MMF 128 64 All plasma (pg/ml) 32 16 8 4 2 1 r = 0.557 p < 0,001 0.5 0.25 64 128 256 512 1.024 All renal intersticial (pg/ml) das con MMF y en ratas recibiendo dietas altas y normales de sodio, existe una relación inversa entre la concentración de AII circulante y la AII renal34. A diferencia de esta correlación negativa, existe una correlación positiva entre la intensidad de la infiltración inflamatoria renal, la AII renal (expresada como concentración o como células que expresan AII en el intersticio) y la severidad de la hipertensión en los modelos de hipertensión sensible a sal19-22,34. Existe una amplia evidencia experimental de la asociación del estrés oxidativo y la hipertensión arterial y de que la reducción del estrés oxidativo mejora la hipertensión. Dicha evidencia ha sido objeto de varias revisiones recientes35-38. Nuestros laboratorios se han ocupado de estudiar el efecto antihipertensivo y antiinflamatorio de las dietas ricas en antioxidantes39 y de la administración de dosis farmacológicas del antioxidante endógeno, melatonina40. En estos estudios se ha comprobado que la reducción del estrés oxidativo trae como consecuencia la disminución de la inflamación intrarrenal. Sin embargo, el tratamiento con antioxidantes a pacientes hipertensos no ha mejorado la hipertensión arterial41-44. Se han enunciado varias razones para explicar el fracaso terapéutico del tratamiento con antioxidantes en las series clínicas38. Por ejemplo, los tratamientos antioxidantes son muy variados y algunos de ellos pueden no alcanzar el compartimiento intracelular donde se origina el estrés oxidativo. Así, las vitaminas hidro y liposolubles tendrán un efecto limitado a los respectivos espacios. Por otra parte, la velocidad de reactividad de las especies reactivas de oxígeno puede exceder la capacidad del sistema antioxidante de prevenir estas reacciones. Esta característica que es indispensable para la acción antimicrobiana de los glóbulos blancos constituye una barrera contra el uso terapéutico de los antioxidantes. Un problema adicional es la determinación de cuál es la dosis adecuada de un tratamiento con antioxidantes porque las dosis y las rutas de administra486 2.048 Figura 4. La hipertensión inducida por dietas con un alto contenido en sodio (hipertensión sensible a sal, HTASS) se caracterizan por expansión extracelular y supresión de la angiotensina II (AII) circulante (hipertensión de renina baja) pero la AII intrarrenal puede estar aumentada en asociación con inflamación intrarrenal. La figura demuestra la relación inversa entre la concentración de AII en el plasma y en el intersticio renal en ratas con HTASS inducida por una infusión subcutánea corta de angiotensina II, tratadas y no tratadas con micofenolato mofetil (MMF) y ratas normales recibiendo dietas con un contenido normal o alto de sodio. La investigación de donde provienen los datos ha sido publicada anteriormente (Datos tomados de referencia 34). ción clínica de antioxidantes no está definida. Una dosis muy baja es inefectiva y una dosis demasiado alta puede tener el efecto opuesto, intensificando el estrés oxidativo porque los subproductos resultantes del metabolismo de los antioxidantes son ellos mismos reactivos y deben ser inactivados por los sistemas biológicos endógenos que pudieran ser insuficientes si una sobredosis genera un exceso de metabolitos reactivos38. La estrecha relación entre estrés oxidativo, AII intrarrenal e inflamación intrarrenal ha sido detallada en revisiones recientes35-37. Estas condiciones forman un círculo vicioso que permite la estimulación de cada uno por las demás y mantiene la permanencia de todos en el riñón que, de esa forma, se constituyen en causa y efecto de la tendencia a la retención de sodio y la hipertensión arterial. La figura 5 ilustra esta interrelación usando como ejemplo el modelo de hipertensión causada por la envoltura del riñón con celofán (modelo Page). En este modelo, el tratamiento con MMF mejora la inflamación en el riñón y la hipertensión y se encuentra una la relación directa entre la infiltración de macrófagos, el estrés oxidativo y la actividad intrarrenal (no plasmática) de AII. Probablemente, es imposible definir en un modelo determinado que factor es el gatillo para disparar la fisiopatología de la retención de sodio. Sin embargo, es razonable suponer que la condición inicial puede variar según el modelo experimental. Por ejemplo, en la hipertensión relacionada con la deficiencia congénita de la superóxido dismutasa mitocondrial45 y en la intoxicación crónica por plomo46, probablemente, el estrés oxidativo es primario mientras que las ratas espontáneamente hipertensas la infiltración de las células inmunocompetentes en el riñón precede a la hipertensión arterial47. La vasoconstricción y la remodelación de la arteriola aferente del riñón (tabla I) es un factor pro-hipertensivo, al reducir la filtración glomerular. La inflamación tubulointersticial es uno de los factores que puede ser responsable de las alteraciones de Nefrología (2008) 5, 483-492 B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial Tabla II. Efectos de la dieta alta en sodio sobre la inflamación, el estrés oxidativo y la actividad del sistema renina-angiotensina Efectos pro-inflamatorios de la dieta hipersódica – Activación del NFkB y regulación en alza del TNF-alfa, indicando su potencial proinflamatorio55. Efectos pro-oxidantes de la dieta hipersódica – Incrementa la generación de superóxido en la medula y en la corteza renal mediada por NAD(P) oxidasa58,59. – Reduce la capacidad de captar l-arginina (reduce el transportador catiónico de aminoácidos)61. – Supresión generalizada de los isotipos de la sintetasa del óxido nítrico62. Incremento en actividad renal del sistema renina-angiotensina – Expresión en alza de los genes de los receptores AT1 de la angiotensina con los cambios correspondientes en la reactividad de las arteriolas renales a la AII57. – Incrementos en la AII intersticial en el riñón en modelos de hipertensión sensible a la sal34. la hemodinámica glomerular porque estudios de micropunción han demostrado que la reducción de filtración de la nefrona aislada y el aumento de la resistencia en la arteriola aferente se corrigen con el tratamiento con MMF 48. De hecho, Ruiz-Ortega y cols., han sugerido que parte de la actividad prohipertensiva de la AII está relacionada con su acción de citocina proinflamatoria49. Un efecto adicional de la inflamación y la remodelación arteriolar es causar un aumento de la rigidez en la arteriola aferente del glomérulo y, a pesar de que en estas condiciones el lumen arteriolar está reducido, la pérdida de la elasticidad impide las respuestas de autorregulación y expone el glomérulo al impacto hemodinámico de la hipertensión sistémica y facilita, así, la obsolescencia y esclerosis glomerular50. INFLAMACIÓN, SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA, ESTRÉS OXIDATIVO Y TENDENCIA A LA RETENCIÓN DE SODIO: EFECTOS DE UNA INGESTA ALTA DE SAL La figura 6 esquematiza la interrelación entre estas tres condiciones y señala que la dieta alta en sodio estimula cada uno de ellas. La tríada de inflamación tubulointersticial renal, estrés oxidativo y actividad incrementada del SRA intrarrenal causa una reducción de la filtración glomerular y, por ende, una reducción del sodio filtrado. Más adelante en la nefrona, la hiperactividad del SRA estimula la reabsorción tubular de sodio y la natriuresis por presión se hace más ineficaz porque la alteración estructural tubulointersticial reduce el área disponible de capilares peritubulares y porque si existe un edema inflamatorio aumenta la complacencia («compliance») del espacio intersticial51. Por otra parte, estudios recientes de Guzik y cols., han demostrado que las células T están involucradas en la disfunción vascular existente en la hipertensión inducida por la AII52. La tendencia a la retención de sodio es contrarrestada por el incremento de la presión arterial que aumenta la natriuresis por presión. Sin embargo, la hipertensión arterial estimula directamente el estrés oxidativo53 que, a su vez, tiende a perpetuar el proceso fisiopatológico. Nefrología (2008) 5, 483-492 artículo especial Tabla III. Modelos experimentales y condiciones clínicas en las cuales se ha demostrado mejoría o prevención de la hipertensión con reducción de la infiltración inflamatoria del riñón* Referencias Cepas de ratas hipertensas SHR Ratas transgénicas dTGF Ratas Dahl sal sensibles Ratas hipertensas Lyon Ratón negro de Nueva Zelanda (NZB) 22,23,39,40,66,67 74 75, 76 77 78 Hipertensión programada en el período prenatal 79 Modelos adquiridos de hipertensión Hipertensión resultante del infarto renal Riñón envuelto en celofán (modelo Page) Intoxicación crónica con dosis bajas de plomo 80 25 46 Prevención de hipertensión dependiente de sal Modelo DOCA Infusión subcutánea de AII Inhibición de la sintetasa del óxido nítrico Proteinuria de sobrecarga Hipertensión grado I en humanos 69, 81 19, 82 20 21 83 *Datos modificados de la referencia 7 y puestos al día. La dieta con un alto contenido en sal estimula cada una de las partes de la tríada pro-hipertensiva que esta operando en el riñón para condicionar el funcionamiento defectuoso de los mecanismos responsables de la natriuresis fisiológica. La tabla III especifica los efectos pro-inflamatorios, pro-oxidantes y estimulantes del SRA intrarrenal de la ingesta de sal. Estos efectos incluyen una regulación en alza de los genes involucrados en la síntesis de TGF-beta y su circuito de retroalimentación que tiene repercusión en el daño del riñón como órgano diana54. Las dietas altas en sal inducen la activación del factor de transcripción NFkB y la regulación en alza del TNF-alfa55 con potencial para inducir microangiopatía si se asocia con una susceptibilidad genética56. En relación al SRA, los cambios crónicos en la ingesta de sal causan cambios paralelos en la expresión de los genes de los receptores AT1 de la angiotensina con cambios correspondientes en la reactividad de las arteriolas renales a la AII57. Como ya ha sido discutido, la dieta alta en sal induce incrementos en la AII intersticial en el riñón en modelos de hipertensión sensible a sal34. En relación con la influencia directa de la dieta alta en sal sobre el estrés oxidativo, la producción de superóxido en la médula y en la corteza renal se incrementan en las ratas hipertensas Dahl con la dieta alta en sal. Este efecto es suprimido por el mimético de la superóxido dismutasa, tempol58. La NAD(P)H oxidasa es el origen más importante de este incremento en superóxido producido por la dieta hipersódica59 y se asocia con una expresión aumentada de gp91(phox) and p47(phox) y con una reducción de la superóxido dismutasa de Mn60. Estos efectos se añaden a que la dieta alta en sal reduce el transportador catiónico de aminoácidos con el resultado de 487 B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial artículo especial C D 80 60 1,5 All (fmol/mg) MDA (mmol/mg) 2,0 1,0 40 20 0,5 0,0 0 0 20 40 60 80 100 120 140 16 160 Macrófagos/mm2 32 64 128 256 E F 80 180 60 160 TAS (mmHg) All (fmol/mg) 512 Macrófagos/mm2 40 140 120 20 100 0 80 110 120 130 140 150 TAS (mmHg) 160 170 60 PRE POST Figura 5. Hipertensión inducida por la envoltura del riñón con celofán («Riñón de Page»). Panel A: La preparación macroscópica abierta a través del riñón (R) demuestra que después de 5-7 semanas existe una cápsula fibrosa (C) que rodea el celofán (flechas). Panel B: La microscopia de luz demuestra una infiltración inflamatoria focal de variada intensidad (cabezas de flechas) y áreas de dilatación tubular (dt). Los resultados del tratamiento de este modelo experimental con micofenolato mofetil (MMF) (círculos grises en los paneles C-E y columnas azul claro en el panel F), se comparan con los resultados obtenidos en los animales tratados con placebo (cuadrados azules en los paneles C-E y columnas grises en el panel F) y los animales control (operación sham, círculos azul claro en los paneles C-E y columnas grises en el panel F). La relación directa entre la infiltración de los macrófagos y el malondialdehído renal (MDA, como indicador de estrés oxidativo) y la concentración de AII intersticial renal se demuestra en los paneles C y D, respectivamente. Panel E: Relación directa entre la concentración de AII intersticial y los niveles de tensión arterial sistólica (TAS). Panel F: La TAS basal (PRE) es semejante en los grupos experimentales mientras que al final del estudio las ratas con riñón modelo Page tratadas con MMF tienen niveles de TAS semejante a las ratas control y significativamente más bajas que las ratas con riñón modelo Page no tratadas. 488 Nefrología (2008) 5, 483-492 B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial Glomérulo Dieta alta en sal Inflamación ↑ Inflamación ↑ O2º Estrés oxidativo All ↑ AII intrarrenal una capacidad reducida de captar l-arginina61 y además, a que la dieta alta en sal induce una generalizada supresión de los isotipos de la sintetasa del óxido nítrico con la consiguiente potenciación de los efectos del estrés oxidativo sobre el óxido nítrico y la hipertensión arterial62. De la discusión anterior se hace evidente que la dieta alta en sal tiene unos efectos directos sobre los componentes de la tríada pro-hipertensiva que en el riñón condiciona una capacidad reducida de excretar sodio. MECANISMOS DE NATURALEZA INMUNE EN LA INFLAMACIÓN INTERSTICIAL RENAL DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Hace tres décadas que Svendsen63 observó que la fase dependiente de sal de la hipertensión inducida por la desoxicorticosterona (DOCA) no se observaba en ratones sin timo (ratones desnudos) y que los injertos de timo restauraban la hipertensión dependiente de sal. Posteriormente, en la década de los 80 y comienzos de los 90, se realizaron una serie de experimentos que sugerían la existencia de una disfunción inmune en cepas ratas espontáneamente hipertensas (SHR). Algunos experimentos apuntaban a una deficiencia inmune como, por ejemplo, la mejoría de la presión arterial con inyecciones de Il-264, la demostración de pobres respuestas blastogénicas y de inmunidad celular65 y que el tratamiento con suero anti-timocitos inducía una reducción transitoria de la presión arterial en SHR66. Estos hallazgos fueron interpretados como debidos a una respuesta de adaptación tendente a minimizar los efectos potencialmente fatales de hipertensión severa66. Otros investigadores encontraron que la inmunosupresión con ciclofosfamida y con suero anti-timocítico mejoraba la presión arterial en ratas SHR67, 68, que la inmunosupresión mejoraba la hipertensión en el ratón negro de Nueva Zelanda69 y evitaba el desarrollo de la hipertensión inducida por infarto renal70. Sin embargo, estas observaciones eran esporádicas y, en 1990, un editorial señalaba que la disfunción inmune era raramente mencionada en discusiones sobre la hipertensión arterial71. La tabla III resume los estudios de varios laboratorios, incluyendo los nuestros, en los cuales la instauración de medidas Nefrología (2008) 5, 483-492 artículo especial ↓ GFR ↓ Na filtrado Tubulointersticio Edema Pérdida capilares peritubulares ↓ Natriuresis por presión ↑ Reabsorción tubular de Na Figura 6. La inflamación intrarrenal, el estrés oxidativo y la angiotensina (AII) intrarrenal representan tres influencias críticas que se estimulan mutuamente y mantienen la tendencia a la retención de sodio en la hipertensión. La dieta con alto contenido de sal estimula todas estas condiciones (leer la discusión en el texto). inmunosupresoras resultó en una reducción de la inflamación intersticial del riñón y en una mejoría o prevención de la hipertensión arterial. Mención especial merece el estudio realizado en ocho pacientes con hipertensión que recibieron MMF como parte de su tratamiento por padecer artritis reumatoide o psoriasis y durante la administración de esa medicación experimentaron una mejoría de su hipertensión arterial grado I y de los marcadores urinarios de inflamación83. Basándonos en la evidencia disponible, hemos postulado que el mantenimiento a largo plazo de un infiltrado inflamatorio en el riñón hipertenso puede ser el resultado de una reactividad autoinmune de baja intensidad y sugerido la posibilidad de que las proteínas de estrés o calor (heat shock proteins, HSP) sean las responsables de causar o condicionar el desarrollo o el mantenimiento de la reactividad autoinmune en el riñón hipertenso38,72,73. Las HSP son moléculas chaperones altamente conservadas que participan en la respuesta inmune a los microorganismos infecciosos y que, en circunstancias especiales, pueden participar en los mecanismos autoinmunes en casos de artritis, esclerosis múltiple, diabetes y arteriosclerosis84,85. Los datos que apoyan nuestra hipótesis son, por ahora, solamente circunstanciales. Existe una expresión aumentada de las HSP en modelos de hipertensión sensible a la sal86,87. Resultados preliminares indican que existen anticuerpos circulantes contra las HSP70 en la hipertensión experimental88 y humana89. En la misma dirección apunta la observación de que las células T (esplenocitos) en modelos experimentales de hipertensión sensible a la sal presentan una respuesta proliferativa, indicativa de hipersensibilidad celular, al ser tratadas con HSP7090. En conclusión, en momento actual existe una evidencia concluyente de que la infiltración renal de células inmunocompetentes es un factor común en la hipertensión arterial experimental y tiene una relevancia patogenética en la hipertensión arterial dependiente de sal. Los resultados de numerosos estudios dan una explicación razonable a las observaciones como la que sirve de epígrafe a esta revisión91 que han asociado, desde comienzos del siglo pasado, la hipertensión con la inflamación renal. Las investigaciones en curso apuntan hacia la posible participación de la autoinmunidad en el desarrollo y mantenimiento de una reactividad inflamatoria 489 artículo especial de baja intensidad en el riñón del paciente hipertenso. De confirmarse esta hipótesis se abrirían nuevas vías hacia la aparición de otras posibilidades terapéuticas en una enfermedad responsable de 7,1 millones de muertes y de 64 millones de años perdidos por enfermedad (Disease Adjusted Life Years, DALYs) en el mundo actual92. RECONOCIMIENTO Nuestras investigaciones en el tema de esta revisión han sido realizadas en colaboración con los profesores Jaime Herrera Acosta (Instituto Nacional de Cardiología, México, DF), Richard J Johnson (University of Florida, Gainsville, USA) y Nosratola D. Vaziri (University of California, Irvine, USA) y los investigadores de sus respectivo laboratorios. Nota: El material de esta revisión forma parte de la conferencia correspondiente al Premio Internacional Luis Hernando, dictada en el Simposio Internacional en el Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica en Madrid, el 29 y 30 de noviembre del 2006. BIBLIOGRAFÍA 1. Leonard WR. Food for thought: Dietary change was a driving force in human evolution. Sci Am 2002; 287: 106-115. 2. Eaton SB, Konnerin M. Paleolithic nutrition. A consideration of its nature and current implications. N Engl J Med 1985; 312: 283-289. 3. Eaton SB, Eaton SB III. Paleolithic vs modern diets: selected pathophysiologic implications. Eur J Nutr 2000; 39: 67-70. 4. MacFarlane WV. Aboriginal desert hunter/gatherer in transition. En: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization. The nutrition of Aborigines in relation to the ecosystem in central Australia. Melbourne, Australia: Commonwealth Sci Publications 1978, pp. 49-62. 5. Chagnon NA. 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