Estudio Comparativo de Equivalencia Farmacodinámica de dos

ESTUDIO COMPARATIVO DE EQUIVALENCIA
FARMACODINÁMICA DE DOS PRESENTACIONES DE
ACARBOSA.
La Acarbosa es un inhibidor de la alfa-glucosidasa, representa una terapia diferente en el manejo de la
diabetes mellitus no-insulino dependiente o tipo II: es un Pseudo oligosacárido que actúa como un inhibidor
competitivo de las alfa-glucosidasa que están localizadas en el borde en cepillo del intestino delgado. Esta
enzima es esencial para la degradación de Di, poli, y oligosacáridos o monosacáridos, convierte las
destrinas, maltosa, sacrosa y almidonas en monosacáridos para que puedan absorberse. La administración
de acarbosa retarda la hidrólisis de carbohidratos complejos y disacáridos produciendo una disminución
dosis dependientes en las concentraciones séricas posprandiales de glucosa e insulina. La acarbosa no
disminuye los niveles de glucosa cuando se administra en pacientes en ayunas, asimismo, no disminuye la
absorción de monosacáridos como la dextrosa. Sin embargo, disminuye la glucosa posprandial en
pacientes con diabetes No-insulino dependiente o en pacientes con diabetes insulino-dependiente. La
acarbosa es un medicamento que posee una biosdisponibilidad de 1 al 2% por lo que su absorción es
mínima, excepto en pacientes con insuficiencia renal, ya que el fármaco se puede acumular. Se elimina por
la orina entre el 1 al 1.7% de la dosis administrada indicando su pobre absorción. Se elimina entre el 50 al
60% por las haces. La pobre biodisponibilidad hace que no sea posible cuantificar los niveles plasmáticos y
relacionarlos con el efecto farmacológico por lo que la prueba de bioequivalencia clásica no se aplica con
este producto. Asimismo, no existe una prueba de disolución que permita ser utilizada adecuadamente con
propósitos de intercambiabilidad.
El propósito del estudio será la de comparar dos presentaciones de acarbosa para determinar si son
bioequevalencia en su efecto de disminución de glucosa e insulina plasmática posprandial.
OBJETIVOS
GENERAL
Comparar el efecto de dos formulaciones de acarbosa (innovador vs. prueba) sobre los niveles de glucosa
y de insulina plasmática en el periodo posprandial en voluntarios sanos.
ESPECIFICOS
1. Establecer la Cmax, la Tmax, y el área bajo la curva de cero a tiempo (ABC0-t) de dos formulaciones de
Acarbosa.
2. Comparar estadísticamente con las dos formulaciones de acarbosa, los parámetros obtenidos de los
niveles plasmáticos de glucosa e insulina en un periodo de tiempo determinado después de una prueba de
tolerancia a los alimentos (600 kilocalorías; CHON, 30% Grasas y 20% Proteínas) para establecer o no su
equivalencia.
CLASIFICACIÓN DE RIESGO.
El estudio se considera como una investigación con riesgo mayor que el mínimo de acuerdo al Reglamento
de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Titulo Segundo, Capitulo I, Artículo
17, Fracción III, publicado en el Diario Oficial el 6 de enero de 1987.
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Este protocolo deberá ser aprobado por las Comisiones de Ética e investigación de la unidad clìnica.
DISEÑO DEL ESTUDIO.
Estudio prospectivo, longitudinal, doble ciego, de dosis única por periodo, con tres tratamientos, tres
periodos (tres secuencias), cruzado, balanceado, con distribución al azar de las tres posibles secuencias,
con un periodo de eliminación del fármaco (lavado) de 48 horas y un número de 24 voluntarios para
obtener una potencial igual o mayor a 80%.
La descripción de los tres tipos de tratamiento es la siguiente:
Fármaco A. Producto innovador: ACARBOSA 100 mg administrada por vía oral con deglución.
Fármaco B. Producto de prueba: ACARBOSA 100 mg administrada por vía oral con deglución.
Fármaco C: Placebo Administrado por vía oral con deglución.
Cada tratamiento se designará como A, B o C y la clave de identificación se mantendrá en un sobre
cerrado. El responsable clínico de la Unidad estará encargado de la administración de los tratamientos,
abrirá dicho sobre antes de la repartición de los mismos y mantendrá la clave confidencial sin informar a los
investigadores clínicos a menos que ocurra algún evento adverso que amerite identificar el fármaco que ha
recibido el voluntario.
Cada voluntario recibirá los productos de estudio de acuerdo a la siguiente distribución al azar.
TRATAMIENTO
Los medicamentos para el estudio serán proporcionados por el Patrocinador. El total de los productos
proporcionados, el de referencia y el de prueba (tratamientos A o B) deberán ser de un mismo lote.
Los fármacos (A y B) y el placebo (C) se entregarán en envases previamente identificados con la siguiente
información: número del estudio, nombre del fármaco (ACARBOSA), número de lote, fecha de caducidad,
condiciones de almacenamiento, indicaciones (administrar como se indica) y precauciones (sólo para
investigación clínica).
Los envases con los medicamentos y el placebo, así como la decodificación de los productos se
entregarán a la coordinación clínica en un sobre cerrado e identificado con el número de protocolo y del
estudio. De estos envases la coordinación clínica de la unidad, tomará los medicamentos o el placebo
correspondientes de acuerdo a la distribución al azar de cada período y colocará las unidades en vasos de
plástico, previamente identificados con el color que le corresponde a cada voluntario, antes de administrar
la dosis.
SELECCIÓN DE LOS SUJETOS
CRITERIOS DE INCLUSION PARA LOS VOLUNTARIOS
A. La participación de los sujetos será de manera voluntaria de acuerdo con los lineamientos
prepuestos en la Ley general de Salud y se obtendrá su consentimiento informado de acuerdo a la
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ley antes señalada. Asimismo, se mantendrán las normas por la Declaración de Helsinki, la
Revisión de Japón y las Buenas Prácticas Clínicas.
B. Se incluirán solamente voluntarios sanos, con edades entre 18 y 40 años.
C. Los voluntarios deberán tener un buen estado de salud determinado por los resultados de una
historia clínica completa realizada por los médicos de la Unidad Clínica.
D. Los límites de variación permitidos dentro de la normalidad en la visita de selección serán: tensión
arterial (sentado) de 90 a 130 mm Hg la sistólica y de 60 a 90 mm Hg la diastólica, frecuencia
cardiaca entre 55 y 100 latidos por minuto y frecuencia respiratoria entre 14 y 20 respiraciones por
minuto.
E. Los exámenes de laboratorio y gabinete que se efectuarán para la inclusión de sujetos al estudio
serán:
1. Hematología: hemoglobina, hematrocito, cuenta total de glóbulos blancos con diferencial y
cuenta de plaquetas.
2. Química sanguínea: urea, creatinina, TGO (AST) y (ALT), colesterol, triglicéridos,
hemoglobina glicosilada, glucosa e insulina.
Los limites de variación permitidos dentro de la normalidad para los valores de laboratorio serán ± 10% del
intervalo de lo normal, a manos que a criterio del jefe de la unidad la desviación no sea clínicamente
significativa. Se anotarán estos valores en el expediente clínico del voluntario y se documentará la decisión
de incluir al sujeto.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN.
A. Sujetos a los que se les encuentre alguna alteración en sus constantes vitales registradas en la
selección de voluntarios.
B. Voluntarios que no cumplan con los criterios de inclusión propuestos.
C. Voluntarios con antecedentes de padecimientos cardiovasculares, renales hepáticos, musculares,
metabólicos, gastrointestinales, neurológicos, endocrinos, hematopoyéticos o cualquier tipo de
anemia, asma, enfermedad mental, u otras anormalidades orgánicas. Así como aquellos en que
hayan tenido un traumatismo muscular dentro de los 21 días previos al estudio.
D. Voluntarios que requieran de cualquier medicamento durante el curso del estudio.
E. Voluntarios que estén recibiendo agentes hipolipémicos, insulina, hipoglicemiantes orales,
glucocorticoides.
F. Voluntarios que hayan estado expuestos a fármacos conocidos como inductores o inhibidores
enzimáticos hepáticos o que hayan tomado medicamentos potencialmente tóxicos dentro de los 30
días previos al inicio del estudio.
G. Voluntarios que hayan sido hospitalizados por cualquier causa durante los cuatro meses previos al
inicio del estudio.
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H. Voluntarios que hayan recibido fármacos en investigación dentro de los 90 días previos al estudio.
I.
Sujetos alérgicos a cualquier fármaco.
J. Sujetos que hayan ingerido alcohol o bebidas que contengan xantinas (café, té, cocoa, chocolate,
mate, refrescos de cola) o que hayan ingerido alimentos asados al carbón dentro de las 72 horas
previas al inicio del periodo de hospitalización, o sujetos que hayan fumado tabaco dentro de las
72 horas previas al inicio del estudio.
K. Sujetos que hayan donado o perdido 450ml o más de sangre dentro de los 60 días previos al inicio
del estudio.
EVOLUCIÓN DEL ESTUDIO
Los voluntarios serán admitidos en la Unidad Clínica, siendo hospitalizados entre las 18:00 y las 18:30
horas, recibirán de 19.00 a 19:30 horas una cena estándar para todos los voluntarios, entrando en ayuno
hasta las 8:00 Hrs. Solo se permitirá el consumo de agua hasta un máximo de tres vasos de 250ml en 12
horas.
Previamente a los 7:30 los voluntarios serán canalizados mediante catéter en alguna de las venas del
brazo. En este momento se tomará una muestra sanguínea para cuantificar el nivel de glucosa y de
insulina preprandial. A las 8:00 horas se administrará ACARBOSA con 250ml de agua y se tomará la
muestra 0 El desayuno se administrara inmediatamente después y se obtendrán muestras para cuantificar
los niveles de glucosa y de insulina: 60, 90, 120, 180 y 240 minutos después de la administración de
ACARBOSA. El desayuno consistirá en alimentos que contengan 600 kilocalorías y que su distribución de
CHON sea de 50%, de lípidos del 30% y proteínas del 20%.
En forma aleatoria, los voluntarios sanos serán distribuidos en 3 grupos de tratamiento:
Grupo A. Recibirá ACARBOSA 100mg administrada por vía oral, producto innovador.
Grupo B. Recibirá ACARBOSA 100mg administrada por vía oral, producto de prueba.
Grupo C. Recibirá PLACEBO administrado por vía oral.
La ingesta del fármaco A, B o C, será considerada como tiempo cero. El medicamento se ingerirá
inmediatamente antes del desayuno.
El medicamento se administrará a todos los voluntarios el día del estudio, en grupos de tres y dejando un
periodo de 5 minutos entre cada tres voluntarios y de acuerdo al numero asignado.
Se tomarán muestras de sangre de 10ml, con el sistema vacutainer en vías estériles. Estas se obtendrán
con una frecuencia temporal a los 30 minutos, 0, 30, 60, 120, 180 y 240 minutos después de la
administración. La sangre se centrifugará para obtener plasma que será mantenido a -20°C hasta su
análisis. Se efectuará registro de signos vitales durante cada una de las tomas de la muestra.
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