Oxazoles, Imidazoles, Tiazoles. 4 N 3 Z 3 Azoles 1,2 Z = O (Oxazol), NH, NR (Imidazol), S (Tiazol) 2 5 4 Azoles 1,3 5 Z = O (Isoxazol), NH, NR (Pirazol), S (Isotiazol) N 2 Z 1 1 O N N N N N N Z Z Z Z S N N N Z H Algunos derivados de interés. O H2N N H2N HO O N OH N S O NH2 H H OH H OH N H OH Ditazol (Antiinflamatorio) N H2N Amifenazol (Antagonista de barbitúricos y morfina) Acadesina (Cardioprotector) H N CH3 O O CH3 NH S N CH3 NH O HN CH3 HN H2N Sulfaguanol (Antibacterial) N N CH3 Detomidina (Sedante) Fomepizol (Antídoto para el envenenamiento con metanol y etilen glicol) 1 CH3 O N N N N CH3 CH3 1-Acetilimidazol (Saborizante en tabaco y pescado) CH3 CH3 O CH3 S 2,4,5-Trimetiloxazol (Cocoa, café, hígado de puerco cocinado) 2-Isobutiltiazol (Aroma a tomate, vino) Síntesis de oxazoles, imidazoles y tiazoles. H H N N Z Z HO N Z OH Z = O, NH, NR, S Síntesis de Robinson-Gabriel (Z = O) Síntesis de Gabriel (Z = S) OH NH O N NH2 + O O Z H O ZH O O NH2 NH NH X + + Z O O Síntesis de Blümlein-Lewy (Z = NH, NR) O O X O Síntesis de Hantzsch (Z = S) Z O O + O + ZH HZ X X O HZ H N + N H 2 NH3 + O O 2 Complete las siguientes ecuaciones químicas y escriba el mecanismo que explique la formación del producto: O a) Cl NH2 CH3 + S NH2 O H N b) H2SO4 / Ac2O + O O OH c) 1) Δ + 2) NH3 O Cl d) H O NH3 exceso + O O e) O NH3 H2 N O Δ + O Br f) 1) NH2 Cl + O O N 2) NH2CH3 3 O P2S5 g) N H O Reactividad frente a electrófilos. E N G N E+ G Z Z N N E+ + G Z H+ + E G H+ G Z G N N E+ + E Z H+ Z G = Grupo donador de densidad electrónica Prediga el producto principal en las siguientes reacciones: O O N a) O S Et3N EtO b) N (Ac)2O N H Et3N H c) N Br2 / AcOH N 4 N d) HNO3 HO H2SO4 O Reactividad frente a nucleófilos. N N Nu: - + Cl Z Nu Z ( :Nu ) G Cl: - G N N Nu: Cl Z Nu ( :Nu ) Cl + Cl: - + Cl: - Z Nu N G N Nu: ( :Nu ) Z G Z G = Grupo atractor de densidad electrónica Z = O, NR, S N N Nu: Z ZH Nu Z=O N N NaNH2 Z Z + (H: -) NH2 Z = S, NR Prediga el producto principal en las siguientes reacciones: a) N Br NO2 NH3 N 5 Cl S b) NaCN N NO2 O c) NaNH2 N O d) O PhNH2 exceso N Cl N e) NaNH2 S Formación de aniones. N N n-BuLi Z Li Z Z = O, NR, S N n-BuLi N Li Z Z N N NaH N N H Na Prediga el producto principal en las siguientes reacciones: CH3 a) 0 1) LDA / -78 C N CH3 2) Furfural O CH3 6 b) N 1) n-BuLi 2) Ph2CO CH3 S 3) HCl / H2O S c) 1) n-BuLi 2) Me2NCHO N N d) 1) n-BuLi N 2) Cl e) 1) NaNH2 N N 2) Furfural, Dimetilamina f) Ph N 1) n-BuLi 2) PhCHO O 3) HCl / H2O Ph N g) NaH / SEM-Cl NMe2 DMF, 0oC N H SEM-Cl = (CH3)3SiCH2CH2OCH2Cl Ejercicios: 1. Escriba la estructura del producto principal que se obtiene en las siguientes reacciones: N S 1) NaNH2 H 2) NH , O 7 O2N N O2N POCl3 OH N H OEt NH2 Cl + + O O NH3 H O 1) n-BuLi 2) CH3CH2I N H N H2SO4 1600C N H O2N N KCN (ac) / MeOH N Br 2. Diseñe una ruta sintética para los siguientes compuestos: CO2H O N N NH2 N H N N 8 H N O O N H N NH2 S N S 3. Complete las siguientes secuencias sintéticas y escriba el mecanismo para cada una de sus propuestas: Ph NH2·HCl Ph N N + CH3 Ph A O CH3 O O CH3 N NH2 S B + CH3 S CH3 O N CO2Et CO2Et C 1) Cl 2) + O H CH3O MeO D + E NH4OAc N N MeO H F 9 CH3 G + F (Ac)2O NH Et3N H CH2CH3 O Δ H O S + K L N 4. Explique lo siguiente: Cuando el 4-bromo-1-metil-imidazol se trató con n-BuLi a -78 °C, y entonces se le añadió DMF dio un compuesto con fórmula C5H6N2O. En otro experimento, se siguió la misma secuencia sintética, salvo que la disolución se llevó a 0°C antes de la adición de la DMF, y se obtuvo un producto isomérico. 5. Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinación de reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y bromoacetato de etilo. 6. Proponga un mecanismo de reacción razonable para la transformación siguiente: O H2N N H N Calor N O H 7. Escriba el producto resultante de las siguientes reacciones. O N 1) n-BuLi 2) PhCHO 3) HCl / H2O S 1) n-BuLi 2) CH3CH2CHO N 3) HCl / H2O 10 S PhSNa / MeOH Cl N N 1) n-BuLi 2) (CH3)2-CHI CH3 O N NH2Na Cl N CH3 Ph 1) n-BuLi N 2) Furfural Ph O 3 ) HCl / H2O O SH + H2N H H N MeONa Br S O 1) n-BuLi 2) O N + 3) H NH2 N COOH + N H+ NH2 8. La aminocetona A se benzoiló con cloruro de benzoilo enriquecido con el isótopo radioactivo oxígeno-18. La amida correspondiente B, se trató con ácido sulfúrico concentrado y con calor. Al finalizar el tiempo de calentamiento, la mezcla de reacción se enfrió y se trató con carbonato de sodio para obtener finalmente el 4-metil-2,5difeniloxazol C. Con un contador Geiger, se determinó que en las aguas madres no se encontraba el isótopo radioactivo del oxígeno-18, y que éste se encontraba completamente en el producto C. Proponga un mecanismo de reacción que este de acuerdo con estos datos experimentales. 11 18 O O O Cl HN NH2 Et3N B O A 18 1) H2SO4, Δ 2) Na2CO3 N O 18 C 9. Escriba un mecanismo razonable para cada una de las siguientes transformaciones: O O + 1) NaOH NH2 O NH 2) H+ H2N O N H O O O OH + OH (Ac)2O NH Δ H2N NH2 O O N H 12