Redalyc.Niveles plasmáticos de fenitoína y farmacocinética de

Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas
ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México
Robles Piedras, Ana Luisa
Niveles plasmáticos de fenitoína y farmacocinética de Michaelis-Menten, en población pediátrica
mexicana
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 38, núm. 2, abril-junio, 2007, pp. 42-47
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
Distrito Federal, México
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Volumen 38 • Número 2 • Abril - Junio 2007
Comunicación Técnica
Niveles plasmáticos de fenitoína y farmacocinética de
Michaelis-Menten, en población pediátrica mexicana
Phenytoin plasma levels and Michaelis-Menten pharmacokinetics,
in mexican pediatric population
Ana Luisa Robles Piedras
Instituto de Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo
RESUMEN: a pesar del hecho de que el intervalo terapéutico y tóxico de la fenitoína está bien definido, aún es complicado
calcular un régimen de dosificación óptimo debido a la cinética de saturación no lineal que presenta. En este estudio se evaluó
la cinética no lineal de la fenitoína en un grupo de 41 pacientes pediátricos, con edad promedio de 4.6 años. Se recolectaron
datos de edad, género, peso, dosis prescritas por el médico y concentraciones séricas. No se encontró correlación entre la dosis
administrada por kilogramo de peso corporal y las concentraciones plasmáticas. Sólo el 15% de las concentraciones se encontraron dentro del intervalo “terapéutico” comúnmente aceptado (10-20 mg/L). Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos
de Michaelis-Menten, velocidad máxima de eliminación (Vmáx) y constante de Michaelis (Km), para pacientes que contaban
con al menos dos concentraciones medidas al estado estacionario para dos diferentes dosis. La Vmáx está inversamente relacionada con la edad y el peso de los pacientes, no siendo así para la Km. No se observó correlación entre las concentraciones
plasmáticas observadas y las calculadas. Los parámetros farmacocinéticos son característicos de cada persona, por lo que
deberían ser utilizados para ajustar las dosis de modo que pueda evitarse la toxicidad.
ABSTRACT: in spite of the fact that the therapeutic and toxic interval of phenytoin is clearly defined, it is still difficult to calculate
an optimal dosage regimen due to its non-linear kinetics saturation. In this study, the non-linear kinetics of phenytoin was
evaluated from concentrations in stationary state measured in a group of 41 children, with an average age of 4.6 years. Data
on age, gender, weight, physician doses and result plasma concentrations were collected. The daily dose per kilogram of the
body weight correlated poorly with the plasma concentracion. Only 15% of concentrations were within the commonly accepted “therapeutic” range (10-20 mg/L). Michaelis-Menten pharmacokinetic parameters, maximal elimination rate (Vmax) and
Michaelis constant (Km) were evaluated for patients with at least two steady-sate concentrations measured for two different
daily doses. The Vmax was inversely related to age and weight, but there was no such relationship for Km. The observed and
the predicted concentrations correlated poorly. The individual pharmacokinetics were characteristic of that person and could
be used to adjust dosage so that toxicity would be avoided.
Palabras clave: fenitoína, cinética no lineal, Michaelis-Menten, parámetros farmacocinéticos.
Correspondencia:
M. en C. Ana Luisa Robles Piedras
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo,
Instituto de Ciencias de la Salud,
Área Académica de Farmacia,
Carretera Tilcuautla Hgo,
Ex – Hacienda La Concepción S/N
Tel: (771) 7172000 ext. 5113
Fax: (771) 7172000 ext. 5111
e-mail: roblesa@uaeh.reduaeh.mx
Fecha de recepción: 01 de julio de 2005
Fecha de aceptación : 26 de marzo de 2007
42
Key words: phenytoin, non linear kinetics, Michaelis-Menten, pharmacokinetic parameters.
Introducción
La fenitoína es un anticonvulsivante efectivo para el manejo de
crisis tónico clónicas (gran mal) o crisis parciales, y para el
manejo del estado epiléptico generalizado de corta duración 1,2. Cuando se utiliza en el manejo de crisis convulsivas, el intervalo terapéutico usual para las concentraciones
séricas de fenitoína total (unida + no unida) es de 10-20
mg/L 3. Dado el carácter ácido de su molécula, la fenitoína
se une preferentemente a la albúmina sérica, y se asume que
en condiciones normales el 90% del fármaco circulante se
encuentra unido a esta proteína; debido a esto, la fenitoína
tiende a ser desplazada de su sitio de unión a proteínas
plasmáticas, lo cual puede provocar que se tenga mayor
cantidad de fenitoína libre o no unida, que es la que finalmente ejercerá el efecto terapéutico deseado. 4-6
Se ha encontrado que cuando la concentración está por
arriba del límite del intervalo terapéutico, algunos pacientes presentan depresión del sistema nervioso central, tal
como somnolencia o fatiga, a concentraciones de fenitoína
total >20 mg/L, se puede presentar nistagmus y diplopía.
Cuando las concentraciones totales exceden los 30 mg/L,
se puede presentar ataxia e incoordinación similar a la que
se presenta por intoxicación con alcohol. Si las concentraciones totales de fenitoína son >40 mg/L, es posible que
se presenten cambios en el estado mental, severa confusión
o letargia y coma. Las concentraciones de fenitoína en
los intervalos mencionados, incrementan la probabilidad
de que se presenten signos de toxicidad. La actividad
epiléptica inducida por el fármaco, puede presentarse a
concentraciones >50 a 60 mg/L. 7,8
Se debe considerar que la fenitoína se elimina principalmente por medio de metabolismo hepático (>95%),
siguiendo una cinética saturable o de Michaelis-Menten. 9
Este es el tipo de farmacocinética no lineal que se presenta
cuando el número de moléculas sobrepasa o satura la habilidad de la enzima para metabolizar el fármaco, cuando
esto sucede, las concentraciones del fármaco al estado
estacionario se incrementan de manera desproporcionada
después de incrementar una dosis.10 La implicación clínica
de una farmacocinética de Michaelis-Menten es que la depuración de la fenitoína no es constante, como sucede con una
farmacocinética lineal. Conforme la dosis o concentración
de fenitoína se incremente, la velocidad de depuración
disminuirá conforme se aproxime a la condición de saturación de los sitios enzimáticos, es por esta razón que las
concentraciones aumentan desproporcionadamente después de incrementar una dosis de fenitoína 10,11 . Debido
a la cinética no lineal o de metabolismo saturable que
presenta la fenitoína, es posible alcanzar excesivas concentraciones de fármaco mucho más fácilmente que con
otros fármacos que siguen una farmacocinética lineal,
de modo que el monitoreo de las concentraciones plasmáticas mediante el uso de parámetros farmacocinéticos
es muy importante, ya que permite diseñar el régimen de
dosis de acuerdo a la situación clínica del paciente, pues
con esto, se asegura un ajuste de la dosis más preciso y
una individualización de la terapia medicamentosa. A
pesar de que en distintos países existen una gran cantidad de estudios referentes al análisis farmacocinético
de fenitoína en diferentes grupos de poblaciones 12-16, en
México éstos son escasos, de modos que no se cuenta
con datos que caractericen nuestra población. Con base
en lo descrito arriba se consideró importante evaluar las
concentraciones plasmáticas de fenitoína en pacientes del
Hospital del Niño-DIF Hidalgo, su relación con las dosis
administradas, datos demográficos y los parámetros farmacocinéticos individualizados, con la finalidad de construir
una propuesta que proporcione a los médicos tratantes, una
alternativa simple que permita mejorar potencialmente la
calidad del tratamiento terapéutico, a través de la aplicación
de la farmacocinética clínica.
Pacientes y Método
Se realizó un análisis retrospectivo de valores de concentración sérica de fenitoína, en el cual participaron 41
pacientes pediátricos, conformado por hombres (73%) y
mujeres (27%), con edades de 1 mes a 15 años, atendidos
en los distintos servicios del Hospital del Niño-DIF en
Pachuca, Hgo., México, que recibieron fenitoína por vía
intravenosa y/u oral, como terapia única para el tratamiento de un proceso convulsivo, a las dosis indicadas por el
médico. Los datos individuales se presentan en la tabla
1. La concentración de fenitoína se determinó mediante
un inmunoanálisis de fluorescencia polarizada con la utilización del analizador TDx de Abbott, que constituye el
método de rutina utilizado por el laboratorio de química
clínica del hospital, para medir niveles de fármacos a
solicitud del médico tratante.
Para establecer las posibles variables fisiológicas que
pudieran afectar las concentraciones plasmáticas alcanzadas, se analizó la relación entre éstas y la dosis de fenitoína
administrada, la edad, el peso del paciente y variables farmacocinéticas, mediante la construcción de gráficos y análisis de
regresión aplicando Microsoft Excel, considerando diferencias
significativas para valores de p<0.001. Todos los datos fueron
obtenidos mediante la revisión de las historias clínicas de los
pacientes. Los valores individualizados de los parámetros
farmacocinéticos de velocidad máxima de eliminación
(Vmáx) y de constante de Michaelis-Menten (Km) se
calcularon de acuerdo al método de Ludden y colaboradores17, haciendo un gráfico de la relación de mg de fenitoína
administrados por día (Ro) y la relación Ro dividida entre la
concentración plasmática (Cp), datos que fueron obtenidos a
partir de la determinación de dos niveles de concentración
plasmática de fenitoína tras la administración de dos
diferentes dosis, donde la pendiente representa el valor
negativo de Km y la ordenada al origen, representa Vmáx
individualizados (figura 1). Una vez que se estimaron estos
parámetros, con la ecuación 1, se calculó la relación Ro
necesaria para alcanzar una Cp deseada (15 mg/L) que se
encontrara dentro del intervalo terapéutico de la fenitoína,
y se correlacionó con aquellas concentraciones plasmáticas
al estado estacionario observadas (n= 41), ajustándose de
acuerdo a la vía de administración utilizada.
43
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Tabla I. Datos individuales de los pacientes incluyendo vía de administración y concentración plasmática alcanzada (Cp) al estado estacionario
Paciente
*
44
Sexo
Edad
(años)
Peso 1
(kg)
Dosis
(mg/día)
Vía de
Administración*
Cp
(mg/L)
1
H
1.75
18
486
p.o.
8.12
2
H
0.83
14
89.6
p.o.
2
3
H
1.33
15.5
155
p.o.
15.3
4
H
0.33
6.5
180.5
i.v.
1.42
5
H
15
54
286
p.o.
17
6
H
15.75
60
420
p.o.
63.12
7
H
16.25
60
300
p.o.
10.3
8
H
6.16
26
130
p.o.
10.29
9
H
7.75
26
156
p.o.
8.3
10
M
3
11
78
p.o.
49.5
11
H
0.25
5.38
125
i.v.
5.46
12
H
8
21
138
p.o.
3.98
13
H
8.66
23
161
i.v.
20.26
14
H
1.75
10.3
75
i.v.
3.2
15
H
1.83
10.3
180
i.v.
29.55
16
H
1.1
7
42
p.o.
0.5
17
H
1.1
7
49
p.o.
4.22
18
M
2.25
8.5
56.5
p.o.
2.34
19
M
3.25
8.5
56.25
p.o.
2.34
20
M
0.58
6.3
22.5
p.o.
2.18
21
H
10
28
195
i.v.
31.75
22
H
12.58
39.5
276
p.o.
25.59
23
H
0.58
6.35
58.5
p.o.
15.64
24
M
3.41
12.5
75
p.o.
7.33
25
M
1.25
5.74
40.5
i.v.
6.66
26
M
1.92
9
63
i.v.
20.34
27
M
3.42
9
72
p.o.
0.65
28
M
4.92
12.5
125
p.o.
7.58
29
H
1.25
12
108
i.v.
0.25
30
M
7.5
22
374
i.v.
8.1
31
H
2
11
78
i.v.
2.3
32
H
0.104
3.315
24
i.v.
17.98
33
H
6.25
25.3
135
i.v.
3.9
34
M
2
10
130
p.o.
0.67
35
H
0.105
4.1
31.5
p.o.
1.26
36
H
2.5
9.5
55.5
p.o.
2.67
37
H
2.5
9.25
60
p.o.
5.19
38
H
2.5
9.25
66
p.o.
8.4
39
H
1.75
18
126
p.o.
11.4
40
H
10
28
270
i.v.
3.38
41
H
15.16
54
375
p.o.
34.56
p.o. vía oral
i.v. vía intravenosa
Vmax=279.2 mg/día
Figura 1. Ejemplo de la estimación gráfica de los valores individualizados
de Km y Vmáx, de acuerdo al método de Ludden y colaboradores17
Ecuación 1.
Ro =
Figura 2. Relación dosis administrada en mg/kg de peso corporal por
día y concentración plasmática de fenitoína
sérica. Lo anterior,sirve como base principal para proponer a los médicos
del hospital, el llevar a cabo la monitorización e individualización de
la terapia haciendo uso de parámetros farmacocinéticos.
Vmáx
*Cp
________
Km+CP
Resultados y discusión
Se evaluó la posible influencia de variables fisiológicas en 41 pacientes
pediátricos, sobre la concentración plasmática de fenitoína observada,
y se calcularon los parámetros farmacocinéticos de Michaelis-Menten
individualizados. La edad promedio de los pacientes fue de 4.6 años
(E.E.M. 4.78), en un intervalo de edad de 1 mes a 15 años, siendo el
80% de éstos, menor de 8 años. El análisis de regresión de los datos de
edad y niveles de fenitoína medidos, no mostró correlación entre ambos
parámetros (r=0.4958), la amplia variabilidad de la respuesta en cuanto
a los niveles alcanzados a las diferentes edades, indica que la edad no es
un factor que influya sobre los niveles del fármaco.
En la figura 2, se puede observar que para la población analizada en
este estudio, más del 85% de los pacientes no alcanzaron concentraciones dentro del intervalo terapéutico de la fenitoína, pues al evaluar la
relación entre la dosis administrada por kilogramo de peso corporal,
con respecto a la concentración plasmática obtenida, se observó
nuevamente una gran variabilidad interindividual, ya que con un promedio de dosis de 5 mg/kg de peso, se alcanzaron concentraciones ya sea
dentro del intervalo terapéutico, o bien, se obtuvieron concentraciones
subterapéuticas o en niveles de toxicidad potencial, demostrándose
que no existe una relación directa entre la dosis administrada y la
concentración plasmática obtenida, confirmándose que las concentraciones séricas de fenitoína no cambian en proporción a la dosis, sino
que un incremento de la dosis relativamente pequeño, puede provocar
un incremento desproporcionadamente grande de la concentración
En correspondencia con la cinética de saturación que presenta la
fenitoína y, aplicando el método de Ludden y colaboradores17, tras la
administración de dos diferentes dosis del fármaco y a partir de los niveles
medidos,se determinaron los parámetros farmacocinéticos de constante de
Michaelis-Menten (Km) y de velocidad máxima de eliminación (Vmáx)
individualizados (Tabla 2). Por otro lado, como se observa en la figura
3 y figura 4, existe una marcada tendencia de correlación inversa entre
los valores de Vmáx y la edad, y el peso de esta población pediátrica
(r= 0.7697, r= 0.8233 respectivamente); es decir, la Vmáx disminuye
conforme la edad y el peso de los pacientes aumenta; observación
similar a lo encontrado en otras poblaciones.3,18-20
El elevado valor de la velocidad metabólica calculada, puede deberse
a que aproximadamente el 95% del metabolismo oxidativo tiene lugar
en el hígado; la correlación inversa encontrada, es también un reflejo
del lento metabolismo que se presenta con la edad. En este estudio,
los datos no mostraron relación entre los valores de Km calculados,
respecto al peso corporal y la edad (r=0.6518, r=0.4034 respectivamente), esto sugiere que la Vmáx es el parámetro más importante
que determina el metabolismo de la fenitoína en niños.
Utilizando los valores de los parámetros farmacocinéticos de
Km y Vmáx individualizados, aplicando la ecuación 1, se calculó
la relación Ro necesaria para alcanzar una Cp deseada (15 mg/L)
que se encontrara dentro del intervalo terapéutico de la fenitoína,
y se correlacionó solo con aquellas concentraciones plasmáticas al
estado estacionario observadas (n=41), con la finalidad de establecer alguna similitud o diferencia entre ambos valores.
Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos de fenitoína en población pediátrica del Hospital del Niño-DIF Hidalgo
N
Intervalo de
edad
(años)
Media ±
E.E.M.
Peso ± E.E.M.
(kg)
Cp ± E.E.M.
(mg/L).
Vmáx ± E.E.M.
(mg/día)
Km ± E.E.M.
(mg/L)
41
0.083-15.75
4.60±4.78
17.97±15.29
11.58±13.70
151.72±130.88
2.79±3.14
45
Volumen 38 • Número 2 • Abril - Junio 2007
Figura 3. Correlación entre velocidad máxima de metabolismo calculada
y edad del paciente (r= 0.7697)
Figura 4. Correlación entre la Vmáx y peso corporal del paciente (r= 0.8233)
dosis y la respuesta, puede hacer que el régimen de dosis instaurado
no sea del todo exitoso, como puede suceder en aquellos fármacos
con estrecho margen terapéutico, gran variabilidad interindividual
en cuanto a la farmacocinética o debido a que presenten una farmacocinética concentración-dependiente, como en el caso de la
fenitoína. Es en estas situaciones donde la farmacocinética clínica, a
través del monitoreo terapéutico, constituiría una parte esencial del
manejo clínico de un paciente. Varios estudios han demostrado
ampliamente que los beneficios del monitoreo terapéutico radican en el aumento de la eficiencia de los tratamientos, con una
más rápida ejecución de una dosis de fármaco satisfactoria, una
mayor posibilidad de que se presenten menos efectos adversos y un
más pronto reconocimiento de éstos, así como el de poder detectar
un incumplimiento de la terapia.21
Figura 5. Representación gráfica de la correlación entre la concentración
plasmática de fenitoína observada y la estimada a través de la aplicación los
parámetros farmacocinéticos Km y Vmáx individualizados (r=0.2644)
Al hacer una comparación entre la concentración plasmática
estimada y la concentración plasmática observada, se demostró
que no existe relación entre éstas (r=0.2643, p=0.001) (figura 5), lo
que concuerda con la evaluación de la relación entre la dosis administrada por kilogramo de peso, con respecto a la concentración
plasmática alcanzada, donde se observó que un elevado porcentaje de pacientes presentó niveles subterapéuticos, así como
niveles potencialmente tóxicos a las dosis administradas. Lo
que puede llegar a traducirse en una posible falla terapéutica
en cuanto al control de las crisis epilépticas.
En nuestro país, aún en estos días, los fármacos habitualmente se utilizan partiendo de criterios de dosis preestablecidas y ayudándose en la estrategia de “acierto-error”. Este
método empírico basado en la respuesta clínica en relación
con la presencia del fármaco, no es posible en todos los casos
y muchas veces es necesario contar con métodos alternativos
aplicados a la situación individual de cada paciente. La problemática radica en que, para muchos fármacos, la gran variabilidad
interindividual que presentan en cuanto a la relación entre la
46
Conclusiones
Este estudio demostró que ni la edad ni el peso son factores
que influyen sobre las concentraciones plasmáticas de fenitoína
que un paciente pediátrico pueda presentar. De modo que, a
pesar de que la dosificación inicial de fenitoína, de acuerdo a los
métodos tradicionales que se utilizan en México, los cuales son,
ya sea basándose en el peso corporal del paciente o en el área
superficial, pueden ser útiles para determinar los requerimientos
iniciales de dosis, la aplicación de conceptos farmacocinéticos resultaría de gran beneficio para el cálculo de las dosis
de mantenimiento, ya que se estableció que el porcentaje de
pacientes que alcanzaron con éxito concentraciones dentro
del intervalo terapéutico generalmente aceptado, fue bajo.
Por otro lado, la amplia variabilidad y la poca correlación
encontrada entre la concentración fenitoína medida y la
concentración calculada a través de la aplicación de parámetros
farmacocinéticos individualizados, demuestra que la aplicación
de estos conceptos proporcionaría una mejor guía para el ajuste
de dosis ya que permitiría con una mayor probabilidad, obtener
un mejor control de las crisis epilépticas. La dosificación de
fenitoína en pacientes pediátricos es complicada debido a las alteraciones en sus requerimientos, dados los constantes cambios en su
crecimiento y maduración, y por las características de la fenitoína
de presentar metabolismo de capacidad limitada. En este sentido,
el método utilizado en este estudio retrospectivo, para la estimación
de los parámetros farmacocinéticos de Vmáx y Km, constituye una
herramienta sencilla y rápida que permitiría llevar a cabo una individualización de las dosis, y que puede aplicarse a la práctica clínica
de rutina, con la finalidad de mejorar potencialmente la calidad del
tratamiento terapéutico, principalmente en aquellos pacientes que
reciben terapia prolongadas.
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Agradecimientos
El presente trabajo se desarrollo con el apoyo de la QFB. Mirna
Anaya, Jefe del Laboratorio de Química y de la Subdirección de
Enseñanza e Investigación del Hospital del Niño-DIF en Pachuca,
Hidalgo México.
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