Desarrollo de las extremidades Especificación del Campo Morfogénico del miembro: Genes Hox y Acido Retinoico Formación de los esbozos de los miembros (4ª semana) 1 L3 - L5 (día 28) Los esbozos son elevaciones en las crestas laterales (primero de los miembros superiores, luego de los miembros inferiores. C5 - C8 (día 24) Ratón, 9 días (28 en humano) Vista lateral 2 Constitución de los esbozos de los miembros Núcleo mesenquimatoso (mesodermo somatopleural) Inducción Revestimiento ectodérmico Ratón, 9 días (28 en humano) ¿Qué induce al mesodermo lateral para que forme el esbozo de la extremidad? Factor de crecimiento fibroblástico (FGF 10) 3 Especificación de miembro superior e inferior Factores de Transcripción de la familia T-box Tbx 5: miembro superior Tbx4: miembro inferior Desarrollo de los esbozos de los miembros Diferenciación de distintos tejidos. Patrón de formación del miembro: orientación témporo-espacial que genera un miembro funcional : - P-D: secuencia de segmentos - C-C: 1º a 5º dedo - D-V: compartimientos flexor y extensor. 4 Desarrollo proximal-distal Ratón, 11 días (33 en humano) 5 Cresta ectodérmica apical Engrosamiento del ectodermo en el borde distal del esbozo de la extremidad (inducido por el mesodermo somatopleural subyacente). Cresta ectodérmica apical Zona de progresión 6 Papel de la cresta ectodérmica apical [ Induce el crecimiento del mesodermo distal (zona de progresión) pero no determina qué parte del esbozo. [ Su extirpación detiene el crecimiento de los elementos distales de la extremidad en el estadio al momento de la extirpación. Experimentos de transplante El tiempo que las células de la zona de progresión del mesénquima están bajo la influencia de la cresta ectodérmica apical especifica qué segmento de la extremidad derivará de cada zona de mesénquima (información posicional en el eje proximal-distal). 7 Los FGF participan en la inducción que la cresta ectodérmica apical ejerce sobre el crecimiento proximal-distal del mesodermo subyacente. Hibridización in situ del ARNm del FGF-8 que se expresa en el ectoderno antes de que crezca el esbozo de la extremidad (MI) y luego se limita a la cresta ectodérmica apical (MS). Además, el mesénquima produce FGFs y factores de crecimiento transformante (FTG), que participan en el mantenimiento de la estructura y función de la cresta ectodérmica apical supradyacente. 8 Desarrollo cefalo-caudal Gradiente de morfogenes Zona de actividad polarizante (Proteína sonic hedgehog - SHH) 9 Desarrollo dorsal-ventral 10 Familia de genes wnt (Wnt-7a) Almohadillas táctiles Humano: Día 56 11 (4ª a 8ª semana) Día 33- MS: placa de la mano, antebrazo, brazo y hombro. Día 37- MS: región carpiana y placa digital. MI: muslo, pierna y pie. Día 38-MS:rayos digitales. MI: placa del pie. Día 44- MS: surcos entre rayos digitales. Codo evidente. MI: rayos digitales. Día 47-MS: flexión horizontal (plano parasagital). MI: inicio de flexión y profundización de surcos. Día 52- MS: flexión del codo y muñecas, almohadillas táctiles. Día 56: Todas las estructuras bien definidas. Las manos se juntan en línea media. 12 13 Eliminación del tejido interdigital: (inducida por aumento de la subfamilia BMP de la familia FGFβ) Muerte celular programada - ocurre siempre en el mismo momento - ocurre siempre en el mismo lugar Células mesenquimáticas se tornan fagocígicas 14 Formación de esqueleto apendicular (huesos y articulaciones) (5ª a 12ª semana) Los huesos de las extremidades y cinturas escapular y pélvica se forman por osificación endocondral de primordios cartilaginosos. La clavícula se forma por osificación directa de una condensación del mesénquima. Humano- A) inicio de 6ª semana, B) final de 6ª semana, C) 8ª semana 15 Expresión distal-proximal de genes Hox Hoxd13: Mano y dedos Hoxd9: cintura escapular Formación de musculatura apendicular 16 La musculatura se forma a partir del mesodermo somítico Masa dorsal MS: extensores y supinadores MI: extensores y abductores Masa ventral MS: flexores y pronadores MI: flexores y aductores 17 Cresta neural Somatopleura Mesodermo lateral (somatopleura) Huesos, ligamentos y vascularización Mesodermo somítico Músculos Cresta neural Células de Schwann y melanocitos Inervación (ramificaciones de ramas primarias dorsales y ventrales de nervios raquídeos que forman plexos braquial y lumbosacro) 18 Nervios y ganglios de la raíz dorsa Inervación motora: Plexo braquial derivado de segmentos C5 a C8 y T1 Ratón, Día 11 (día 33 en humano) 19 Vías permitidas Señales producidas por el músculo Rotación de los miembros Miembro superior: 90° lateralmente Miembro inferior: 90° medial 20 Inervación sensitiva: modificacion de la orientación de los dermatomos por rotación de miembros Malformaciones congénitas Tipos: [ [ [ Por reducción: meromelia - amelia Por duplicación: polidactilia Displasia: sindactilia - gigantismo [ [ [ [ [ [ [ Detención del desarrollo Falta de diferenciación Duplicación Exceso de crecimiento Hipoplasia Defectos focales Anomalías esqueléticas generalizadas Causas: 21 Malformaciones congénitas Etiología multifactorial: [ [ genética: (ej. polidactilia) teratógenos ambientales [ fármacos: talidomida- sedante no barbitúrico [ [ (3ª a 5ª semana) ácido valproico- anticonvulsivante toxinas metabólicas hipertermia [ otras: bandas amnióticas, oligohidramnios y alteraciones vasculares locales 22