NOTA CLÍNICA Efectos secundarios graves derivados de las

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NOTA CLÍNICA
Efectos secundarios graves derivados
de las interacciones medicamentosas
del tratamiento antirretroviral
M. Morales Conejo a, V.J. Moreno Cuerda a, J. Abellán Martínez a y R. Rubio b
a
Servicio de Medicina Interna. Hospital de Móstoles. Madrid. b Unidad de Infección VIH. Servicio de Medicina Interna.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Fundamento y objetivo. Los fármacos
antirretrovirales pueden ser causa de interacciones
medicamentosas.
Material y métodos. Se describen tres casos
clínicos de pacientes infectados por VIH en los que
debido a una interacción farmacocinética se produjo
un efecto adverso clínicamente relevante.
Resultados. Caso 1: mujer de 43 años en tratamiento
con tenofovir DF, emtricitabina y lopinavir/ritonavir
que presenta isquemia de ambos miembros superiores
secundaria a síndrome ergotamínico. Caso 2: varón de
54 años en tratamiento con zidovudina, lamivudina y
lopinavir/ritonavir que presenta síndrome de Cushing
secundario al uso de fluticasona inhalada. Caso 3:
varón de 45 años en tratamiento con tenofovir DF,
emtricitabina y atazanavir/ritonavir que presenta un
fracaso virológico como consecuencia del consumo
concomitante de omeprazol.
Conclusiones. Se deben considerar las potenciales
interacciones medicamentosas de los fármacos
antirretrovirales cuando se administra otro fármaco
concomitantemente, especialmente cuando alguno
de éstos es inductor o inhibidor enzimático del
citocromo P-450.
PALABRAS CLAVE: interacciones medicamentosas,
citocromo P-450, VIH.
Serious adverse events derived from the drug
interactions of antiretroviral therapy
Background and aim. Antiretroviral drugs can
cause drug interactions.
Material and methods. Three clinical cases are
described regarding HIV-infected patients in which
a clinically relevant adverse effect occurred due to a
pharmacokinetic interaction.
Results. Case 1: A 43-year old woman being treated
with tenofovir DF, emtricitabine and
lopinavir/ritonavir who presents ischemia in both
upper extremities following an ergotamine
syndrome. Case 2: A 54-year old man being treated
with zidovudine, lamivudine and lopinavir/ritonavir
who presents Cushing syndrome following to use of
inhaled fluticasone. Case 3: A 45-year old man
being treated with tenofovir DF, emtricitabine and
atazanavir/ritonavir who presents a virological
failure as consequence of concomitant use of
omeprazole.
Conclusions. Potential drug interactions must be
considered when other concomitant drugs are used
with antiretroviral therapy especially when one of
these is a P 450 cytochrome enzymatic inductor or
inhibitor.
KEY WORDS: drug interactions, cytochrome P-450, HIV.
Morales Conejo M, Moreno Cuerda VJ, Abellán Martínez J, Rubio
R. Efectos secundarios graves derivados de las interacciones medicamentosas del tratamiento antirretroviral. Rev Clin Esp. 2008;
208(11):557-60.
Introducción
La introducción del tratamiento antirretroviral (TARV) de
alta eficacia ha modificado sustancialmente el curso natural de la infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), condicionando un marcado descenso tanto de la mortalidad como de la incidencia de eventos
oportunistas 1. Sin embargo, los fármacos que componen el TARV pueden presentar, debido a su metabolismo, potenciales interacciones medicamentosas con otros
fármacos antirretrovirales, así como con otras moléculas pertenecientes a otros grupos farmacológicos.
Por interacción medicamentosa se entiende aquella
modificación o alteración de la respuesta de un fármaco determinado debido a la acción de otro fármaco,
alimento o contaminante ambiental. A continuación,
presentamos tres casos clínicos cuyo denominador
común es la presencia de un efecto adverso derivado
de una interacción farmacocinética con fármacos de
uso relativamente habitual.
Observación clínica
Correspondencia: V.J. Moreno Cuerda.
Servicio de Medicina Interna.
Hospital de Móstoles.
C/ Río Júcar s.n.
28935 Móstoles Madrid
Correo electrónico: vjmorenocuerda@yahoo.es
Aceptado para su publicación el 16 de julio de 2008.
Caso 1
Mujer de 43 años de edad, natural de China, diagnosticada de infección por VIH estadio B3 en el año 2005.
Rev Clin Esp. 2008;208(11):557-60
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MORALES CONEJO M ET AL. EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES DERIVADOS DE LAS INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
Nadir linfocitos CD4: 153 células/µl, carga viral inicial
> 500.000 copias/ml. Se inicia tratamiento antirretroviral
con tenofovir DF, emtricitabina y lopinavir/ritonavir, obteniéndose a las 24 semanas de tratamiento una carga viral
por debajo de las 50 copias/ml. En septiembre de 2007,
la paciente acude al Servicio de Urgencias por dolor y
palidez de las extremidades superiores de horas de evolución, objetivándose en la exploración una ausencia de
pulso radial, braquial y axilar bilaterales. Se realizó una
eco doppler del territorio aorto-subclavio en la que se
demostró un afilamiento de ambas arterias subclavias en
su porción distal con prácticamente oclusión de las mismas. Se realizó una tomografía axial computarizada torácica con contraste intravenoso sin observarse datos de
vasculitis de los grandes vasos. Se interrogó de forma
dirigida a la paciente sobre medicación concomitante,
reconociendo el uso de ergotamina desde hacía tres días
como tratamiento de una cefalea. Con estos datos se
procedió a la suspensión del TARV y ergotamina, y se inició una perfusión intravenosa de alprostadil. A las 48
horas se objetivó una completa resolución del cuadro clínico que se confirmó con la normalización del flujo arterial mediante eco-doppler de control.
Caso 2
Varón de 54 años diagnosticado de infección por VIH
estadio B2 en el año 2001. Nadir de linfocitos CD4:
207 células/µl. Carga viral basal de 25.450 copias/ml.
Inició tratamiento con zidovudina, lamivudina y lopinavir/ritonavir, consiguiendo carga viral indetectable en 12
semanas. En enero de 2006 presentó un episodio de
broncoespasmo relacionado con una infección de vías
respiratorias bajas que requirió ingreso hospitalario, pautándose tratamiento broncodilatador con salmeterol y
propionato de fluticasona inhalada. Cinco meses más
tarde se objetivó un cambio fenotípico consistente en
una evidente cara de luna llena, giba de búfalo, obesidad troncular y estrías rojo vinosas en abdomen. Con la
sospecha clínica de un síndrome de Cushing, se solicitaron niveles séricos de ACTH y cortisol basal así como
cortisol en orina de 24 horas, objetivándose niveles indetectables de los mismos. Se realizó test de estímulo rápido con ACTH sintético (Synacthen®); 60 minutos después de su administración el nivel de cortisol era de
71 µg/dl (respuesta normal). Con la sospecha de un síndrome de Cushing iatrogénico secundario al tratamiento con propionato de fluticasona inhalada, se suspendió
el tratamiento esteroideo dado que el paciente estaba,
desde el punto de vista respiratorio, estable con unas
pruebas de función respiratoria dinámicas sin alteraciones en este momento. Seis meses más tarde se había
producido una mejoría sustancial de los cambios morfológicos anteriormente descritos con una normalización de los niveles plasmáticos de cortisol basal y ACTH.
Caso 3
Varón de 45 años con infección por VIH estadio A3
de cinco años de evolución, actualmente en trata558
miento con tenofovir DF, emtricitabina y atazanavir/ritonavir con un recuento de linfocitos CD4 de
556 células/µl, y una carga viral por debajo de las 50
copias/ml en los últimos dos años. Cuando el paciente es valorado en consulta de forma rutinaria, presenta
una carga viral de 735 copias/ml. El paciente negaba mala adherencia. La adherencia calculada de forma indirecta, a través de la medicación dispensada y
la medicación que debería haber tomado, arrojaba un
resultado del 96%. Se realizó test de resistencias sin
identificarse ninguna mutación primaria en el gen de
la transcriptasa inversa ni de la proteasa. En una anamnesis dirigida el paciente reconoció que en el contexto de una dispepsia había recibido omeprazol en las
últimas 10 semanas. Se suspendió el omeprazol y se
pautó famotidina 40 mg/día separado en 12 horas de
la toma del TARV. Con esta estrategia, la carga viral
a las 8 semanas era nuevamente indetectable.
Discusión
Se han descrito tres casos clínicos de pacientes con
infección por VIH que reciben TARV. Debido a una
interacción farmacocinética, dos de ellos han presentado un efecto secundario grave y uno de ellos ha
presentado una pérdida de control virológico. Con
ellos se quiere resaltar, además, la importancia de que
fármacos de uso cotidiano, como el omeprazol, pueden ser causa de una interacción farmacocinética con
consecuencias clínicas.
En los dos primeros casos clínicos descritos se ha producido una interacción farmacocinética debido al uso
de ritonavir como potenciador del lopinavir. El ritonavir es un potente inhibidor del citocromo P-450 por
unión competitiva reversible a la isoenzima CYP3A4.
Con aquellos fármacos que son metabolizados por esta
vía, si son administrados de forma concomitante con
ritonavir, se pueden producir incrementos marcados
de sus concentraciones plasmáticas llegando a alcanzar incluso niveles tóxicos.
En el primer caso se describe un caso de ergotismo con
vasoespasmo arterial grave secundario debido a un incremento de las concentraciones plasmáticas de ergotamina. La ergotamina presenta una baja biodisponibilidad por vía oral debido a un importante aclaramiento
a nivel hepático al ser sustrato de la isoenzima CYP3A4
del citocromo P-450. Como consecuencia de su administración concomitante con ritonavir, se produce una
mayor biodisponibilidad de ésta, lo que puede conllevar efectos secundarios graves. Hay varias comunicaciones en la literatura científica que comentan este efecto adverso derivado de una interacción farmacocinética 2,3.
El tratamiento con análogos de las prostaglandinas puede
resultar efectivo en los casos de intoxicación por ergotamina. Además, es importante resaltar que el tratamiento de cualquier efecto adverso derivado de unos
niveles tóxicos de un fármaco debido a su administración concomitante con un potente inhibidor del citocromo P-450 es, por un lado, la suspensión de dicho fármaco y, por otro, suspender el inhibidor enzimático para
así acelerar el metabolismo del fármaco administrado.
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MORALES CONEJO M ET AL. EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES DERIVADOS DE LAS INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
En este sentido, se sabe que la inhibición enzimática se
produce de manera inmediata, que es dependiente de
la concentración del fármaco que actúa como inhibidor y que una vez suspendido su efecto desaparece en
pocas horas (dependiendo de la vida media del inhibidor enzimático).
Con respecto al segundo caso, el propionato de fluticasona, una vez inhalado, presenta una mínima absorción sistémica a través del parénquima pulmonar. Posteriormente, éste es metabolizado en un primer paso
hepático a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450, dando lugar a un metabolito del ácido
carboxílico, el cual es inactivo. Como consecuencia de
ello, los posibles efectos sistémicos de esta molécula
cuando se administra de forma inhalada son despreciables. Sin embargo, cuando éste se administra con
potentes inhibidores de esta misma isoenzima (ritonavir), se produce un marcado aumento de la exposición sistémica del propionato de fluticasona, pudiendo ser responsable de un síndrome de Cushing exógeno
iatrogénico con una supresión completa del eje hipófiso-adrenal. Esto justificaría una ACTH suprimida con
cortisol basal sérico y cortisol libre en orina de 24 horas
indetectables.
En este sentido, en un estudio realizado en sujetos sanos
se demostró que cuando se administra ritonavir 100 mg
dos veces al día junto con propionato de fluticasona
intranasal, se producía un aumento de las concentraciones plasmáticas de este último de varios cientos de
veces. En la ficha técnica de los productos comercializados que contienen propionato de fluticasona inhalada 4 se menciona de forma explícita esta potencial
interacción farmacocinética. También existen comunicaciones puntuales en la literatura relacionadas con
este cuadro 5,6.
En referencia al tercer caso clínico, se describe un fracaso virológico debido a unos niveles plasmáticos subterapéuticos de atazanavir. El atazanavir es un inhibidor
de la proteasa que requiere de un pH gástrico ácido
para ser absorbido a nivel intestinal. Por ello, el uso
de fármacos que aumentan el pH gástrico se asocia con
un descenso de las concentraciones plasmáticas de atazanavir del 76% como consecuencia de una disminución en su absorción intestinal 7,8. Por esta razón, el uso
concomitante de atazanavir con omeprazol está formalmente contraindicado. Como alternativa se puede
administrar famotidina, separando la toma de ésta en
12 horas con respecto a la toma del TARV 9.
En líneas generales hay dos tipos de interacciones farmacológicas: las interacciones farmacocinéticas y las
farmacodinámicas. Las interacciones farmacodinámicas hacen referencia a una alteración de la respuesta
farmacológica sin modificar las concentraciones plasmáticas del fármaco en cuestión. Un ejemplo ilustrativo de este tipo de interacción lo constituye la asociación de zidovudina y estavudina. Ambos fármacos,
sin alterar las concentraciones plasmáticas de uno con
respecto al otro, presentan una actividad antagónica
debido a que compiten en el proceso de fosforilación
intracelular.
Las interacciones farmacocinéticas hacen referencia a
la alteración de la respuesta farmacológica derivada
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de una modificación de sus niveles plasmáticos debido
a una interferencia con otro fármaco en la absorción,
metabolismo o excreción. Como consecuencia de este
tipo de interacción, se puede producir un aumento de
las concentraciones plasmáticas de un fármaco determinado, siendo causa de potencial toxicidad, o, por el
contrario, una disminución de los niveles plasmáticos,
siendo causa de falta de eficacia. En ocasiones las interacciones farmacocinéticas son usadas de forma beneficiosa con la finalidad de incrementar los niveles plasmáticos de una molécula determinada sin necesidad de
administrar una dosis elevada. El paradigma de esta
situación son los inhibidores de la proteasa, que, a excepción del nelfinavir, todos ellos se pueden administrar asociados a dosis bajas de ritonavir (inhibidor de
la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450), condicionando un incremento de las concentraciones plasmáticas del inhibidor de la proteasa en cuestión sin necesidad de administrar un elevado número de pastillas.
En referencia al TARV, las interacciones medicamentosas más frecuentes son las interacciones farmacocinéticas, especialmente aquellas que tienen lugar en el
citocromo P-450. Los inhibidores de la transcriptasa
inversa no análogos de nucleósidos y los inhibidores
de la proteasa presentan un metabolismo hepático,
pudiendo ser sustrato, inhibidores o inductores de distintas isoenzimas del citocromo P-450. Por todo ello,
estos dos grupos farmacológicos pueden presentar múltiples interacciones medicamentosas con otros fármacos que se metabolicen por la misma vía 10:
1) Los fármacos inductores producirán una disminución de la concentración plasmática de los sustratos, con
un potencial riesgo de fracaso terapéutico. Los principales inductores enzimáticos son: rifamicinas (rifampicina >> ribabutina), antiepilépticos (fenitoína, carbamacepina, fenobarbital), así como nevirapina y efavirenz.
Conociendo que los inhibidores de la proteasa son sustrato de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450,
éstos pueden ver disminuida su concentración plasmática cuando se administran concomitantemente con
un inductor enzimático.
2) Los fármacos inhibidores enzimáticos producen un
incremento de la concentración plasmática de los sustratos, dando lugar, por tanto, a la toxicidad de los mismos. Los principales inhibidores enzimáticos son: inhibidores de la proteasa (especialmente el ritonavir),
antifúngicos azólicos (especialmente ketoconazol e itraconazol) y macrólidos (azitromicina es el macrólido que
presenta menor riesgo de interacciones por su menor
efecto inhibitorio).
En líneas generales los fármacos que con mayor frecuencia producen interacción medicamentosa con el
TARV son los siguientes: estatinas, benzodiacepinas,
antifúngicos imidazólicos, rifamicinas, macrólidos (a excepción de la azitromicina), bloqueadores de los canales del calcio, antiarrítmicos, anticonceptivos orales,
antiepilépticos, fármacos para la disfunción eréctil, inmunosupresores (ciclosporina y tacrolimus), metadona y
fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central.
Por esto, es imprescindible reflejar en la historia clínica todos los medicamentos y productos naturales
que recibe un paciente con la finalidad de evitar
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MORALES CONEJO M ET AL. EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES DERIVADOS DE LAS INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
potenciales interacciones medicamentosas. Estas interacciones medicamentosas son fácilmente evitables
consultando las actuales recomendaciones de Gesida respecto al tratamiento antirretroviral de los pacientes adultos infectados por VIH 11 y consultando
la página web http://www.interaccioneshiv.com
BIBLIOGRAFÍA
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Disponible en: wwww.gesida.seimc.org
Rev Clin Esp. 2008;208(11):557-60
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