Hallazgo inesperado de síndrome cri du chaten una paciente adulta

NOTA CLÍNICA
Hallazgo inesperado de síndrome cri du chat en una paciente
adulta mediante array-CGH
Raquel Ferreirós-Martínez, Lydia López-Manzanares, Concepción Alonso‑Cerezo
Introducción. El síndrome cri du chat (SCDC) tiene su origen en una deleción parcial o total del brazo corto del cromosoma 5, y es uno de los síndromes de deleción cromosómica más frecuentes en humanos. La mayoría de los pacientes se
diagnostica entre el primer mes y el primer año de vida, si bien aquí se describe el hallazgo de un SCDC en una mujer con
sospecha de ataxia espinocerebelar y antecedentes familiares de trastorno bipolar y ataxia, con especial atención a las
características clínicas y las técnicas diagnósticas que permitieron su identificación.
Genética Clínica, Servicio de Análisis
Clínicos (R. Ferreirós-Martínez,
C. Alonso‑Cerezo). Servicio de
Neurología (L. López-Manzanares).
Instituto de Investigación Sanitaria.
Hospital Universitario de La Princesa.
Madrid, España.
Caso clínico. Mujer de 46 años que presentaba una inteligencia límite, intervenida a los 43 años de faquectomía bilateral.
El inicio de la sintomatología fue durante la infancia, e incluía hipoacusia, ataxia, disartria, disfagia, depresión, deterioro
cognitivo y trastorno bipolar. La exploración física reveló microcefalia, micrognatia, pies equinos y ataxia. Se realizó cariotipo y array-CGH en sangre periférica. La paciente presentaba una traslocación que involucraba los cromosomas 5 y 15, y
una inversión del cromosoma 9: 45,XX,inv9(p11q13);t(5,15)(p15.33;q11.2). El array-CGH mostró una deleción de 2,91 Mb
en 5p15.33, fórmula genómica arr 5p15.33 (151537-3057771)x1, que involucraba 20 genes, incluyendo el gen TERT.
Correspondencia:
Dra. Concepción Alonso Cerezo.
Genética Clínica. Servicio de Análisis
Clínicos. Instituto de Investigación
Sanitaria. Hospital Universitario de
La Princesa. Diego de León, 62.
E-28006 Madrid.
Conclusiones. La deleción de múltiples genes confirmó el diagnóstico de SCDC y es la responsable del fenotipo de la paciente. Se pone de manifiesto la importancia de utilizar técnicas adecuadas de diagnóstico (array-CGH, cariotipo en sangre
periférica) y la correcta elección de éstas.
Palabras clave. Array-CGH. Ataxia. Cariotipo. Cri du chat. Microdeleción. Monosomía 5p.
Introducción
El síndrome cri du chat (SCDC) (OMIM 123450),
también conocido como 5p–, monosomía 5p o síndrome de Lejeune, es una enfermedad rara descrita
inicialmente por Jerome Lejeune en 1963 [1]. Tiene
su origen en una deleción parcial o total del brazo
corto del cromosoma 5, y es uno de los síndromes de
deleción cromosómica más frecuentes en humanos.
Aproximadamente en un 85% de los casos, la
deleción 5p ocurre de novo. El 10-15% se produce
como resultado de la segregación no equilibrada de
una traslocación de origen paterno o materno en la
que parte del brazo corto del cromosoma 5 se ha
intercambiado con otro cromosoma [2].
La mayoría de los pacientes con SCDC se diagnostica entre el primer mes y el primer año de vida.
A pesar de que el SCDC constituye un trastorno
genético bien definido, los individuos afectos presentan variabilidad tanto fenotípica como citogenética. La mortalidad ocurre dentro del primer año
hasta un 90%. El pronóstico del paciente depende
del tamaño y de la localización de la deleción, ya
que se encuentra directamente relacionada con la
gravedad de alteraciones tan importantes como el
retraso mental y psicomotor. La incidencia de este
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síndrome oscila entre 1:15.000 y 1:50.000 recién nacidos vivos, y es mayor en la población con retraso
mental (1:350) y en el sexo femenino respecto al
masculino (3 a 1) [3].
Se plantea describir las características clínicas y
presentar las técnicas diagnósticas que llevaron a
identificar el SCDC, un cuadro clínico de diagnóstico infrecuente en una mujer adulta que presentaba sospecha de ataxia espinocerebelosa.
Fax:
+34 915 202 217.
E-mail:
calonsoc.hlpr@salud.madrid.org
Aceptado tras revisión externa:
21.05.14.
Cómo citar este artículo:
Ferreirós-Martínez R, LópezManzanares L, Alonso-Cerezo C.
Hallazgo inesperado de síndrome
cri du chat en una paciente
adulta mediante array-CGH.
Rev Neurol 2014; 59: 71-6.
© 2014 Revista de Neurología
Caso clínico
Mujer de 46 años con antecedentes personales de
cociente intelectual límite asociado a deterioro cognitivo progresivo en los últimos años, hipoacusia
con otosclerosis diagnosticada en la infancia, intervenida a los 44 años de cataratas bilaterales sin
afectación retiniana, microcefalia, micrognatia, pies
cavos sin otras alteraciones osteoarticulares, torpeza manipulativa desde la edad escolar y progresiva
inestabilidad y amplitud de la base de sustentación
durante la marcha con disartria escándida. No presenta síndrome rigidoacinético. No tiene datos clínicos ni electromiográficos de afectación del nervio
periférico. Está diagnosticada de trastorno bipolar,
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Tabla I. Resumen del historial médico familiar.
Padre
Paciente
Hermana mayor
Hermana menor
Edad de inicio
39 años
14 años
18 años
15 años
Edad
80 años
46 años
49 años
Fallecida a los 39 años
Bipolar (edad)
39 años
15 años
18 años
20 años
Ataxia
No
Sí
Sí
Sí
Disartria
Sí
Sí
Sí
Sí
Desconocido
Sí
Sí
Sí
Cataratas (75 años)
Cataratas (44 años)
–
No
Hipoacusia
Hipoacusia neurosensorial,
otosclerosis
Hipoacusia neurosensorial,
otosclerosis
No
Pie cavo
Desconocido
Sí
–
–
Cociente intelectual
Desconocido
Límite
Normal
Normal
Tomografía computarizada/
Resonancia magnética
No realizada
Atrofia global, predominantemente cerebelosa, con afectación de la sustancia blanca
Atrofia global, predominantemente cerebelosa, con afectación de la sustancia blanca
Atrofia global, predominantemente cerebelosa, sin afectación de la sustancia blanca
Electromiografía
No realizada
Normal
Normal
Normal
Deterioro cognitivo
Afectación ocular (edad)
Hipoacusia
sin afectación cardíaca, metabólica, cutánea ni gastrointestinal. No presenta antecedentes de epilepsia, ni movimientos involuntarios, sin alteración de
los esfínteres. Ni su madre ni los informes médicos
refieren que la paciente haya presentado un llanto
inusual de recién nacida. La resonancia magnética
muestra atrofia moderada cerebelosa de predominio
en el vermis superior y más discreta a nivel cerebral
global. Se descarta en muestra sanguínea alteración
tóxica, metabólica o carencial que justifique el cuadro, así como afectación paraneoplásica o disinmune.
Los antecedentes familiares se representan en la
tabla I. Los padres no son consanguíneos. El padre
había presentado un episodio de trastorno bipolar
a los 39 años. La paciente tiene un hermano y una
hermana sanos, y otras dos hermanas afectas de
ataxia progresiva, deterioro cognitivo y trastorno
bipolar. La hermana pequeña falleció a los 39 años.
Los informes médicos de sus hermanas afectas detallan estudios de genética molecular para los tipos
de ataxias hereditarias más comunes, que incluían las
ataxias dominantes [4] (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6,
SCA7, SCA8, SCA12, SCA17 y DRPLA) y ataxia recesiva de Friedreich [5]. Estos estudios no detectaron ninguna alteración molecular.
72
Se realizó el cariotipo en sangre periférica de la
paciente y en los familiares vivos de primer grado,
sobre 20 metafases de linfocitos de sangre periférica, usando el método de bandeo G con una resolución de 400 bandas de acuerdo con el protocolo estándar. El cariotipo de la paciente presentaba 45
cromosomas con una traslocación que involucraba los cromosomas 5 y 15, así como una inversión
del cromosoma 9: 45,XX,inv9(p11q13);t(5,15)(p15.33;
q11.2) (Fig. 1). En ninguno de los familiares estudiados se detectó la traslocación. La madre sana y
dos hermanas (una sana y otra afecta) mostraban la
inversión del cromosoma 9, 46, XX, inv9(p11q13).
Se completó el estudio genético en el ADN de
sangre periférica de la paciente mediante arrayCGH, utilizando 60.000 oligonucleótidos distribuidos a lo largo de todo el genoma. Se aceptó como
alteración en el número de copias del ADN aquélla
que tuviera un mínimo de cinco sondas consecutivas. La resolución del análisis fue, por tanto, de
aproximadamente 200 kb para la mayoría de las regiones. El análisis mediante array-CGH de la probando mostró una deleción de 2.91 Mb en 5p15.33,
fórmula genómica arr 5p15.33 (151537-3057771)x1
(Fig. 2). La deleción involucraba 20 genes, incluyen-
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Hallazgo inesperado de síndrome cri du chat
Figura 1. Cariotipo de la probando.
Figura 2. Análisis de hibridación genómica comparada (array-CGH): a) Cromosoma 5; b) Región 5p15.33.
a
b
do el gen TERT (telomeric reverse transcriptase) (Ta­
bla II), mientras que no se presentaban deleciones
en los genes SEMAF (semaphorine F) y CTNND2
(delta-catenin).
Discusión
El retraso mental se caracteriza por el deterioro en
el desarrollo de las habilidades cognitivas y adaptativas. Hasta el 40% puede tener una base genética
[6,7]. Hasta hace unos años, en la evaluación de pacientes con retraso mental se indicaba cariotipo en
sangre periférica con bandeo G y, si la clínica lo
sugería, se indicaban pruebas moleculares [8]. El
array-CGH permite la detección del reordenamiento genómico desequilibrado que supone una pérdida o ganancia de material genético, pero no permite
la detección de reordenamientos genómicos equilibrados [9], poliploidías completas, ni la presencia
de mosaicismos de la población celular por debajo de
un 30% aproximadamente.
Los pacientes portadores de una traslocación de­
sequilibrada entre dos cromosomas pueden duplicar o delecionar el otro cromosoma, lo que influye
en las características clínicas del paciente [10]. El
cariotipo de bandeo G con una resolución de 400550 bandas sólo es capaz de detectar exclusivamente aquellas deleciones o duplicaciones con un tamaño superior a 5-8 Mb [11]. En el caso presentado, el
array‑CGH no detectó duplicación o pérdida del
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material genético en el cromosoma 15, pero sí una
deleción de 2,91 Mb en la citobanda 5p15.33, que
no se había detectado en el cariotipo en sangre periférica realizado.
La traslocación entre el cromosoma 5 y 15 se descartó en los padres mediante el cariotipo en sangre
periférica. La madre presenta una inversión del
cromosoma 9 que actualmente se considera una variante de la normalidad y que fue heredada por la
paciente. La ausencia de un reordenamiento equilibrado en los padres indica que el origen de la traslocación no equilibrada que presenta la paciente es
de novo, si bien la posibilidad de mosaicismo gonadal en uno de los padres no puede ser excluida por
el cariotipo en sangre periférica. Por otro lado, el
array-CGH no detecta reordenamientos genómicos
equilibrados, por lo que no se realizó en los padres.
El hecho de que una alteración cromosómica sea de
novo o heredada es importante para el asesoramiento genético. Por otro lado, el estudio genético de
ataxias aportado por la familia no concluyó el origen genético de la enfermedad.
Los individuos afectos de SCDC presentan una
serie de hallazgos clínicos característicos [3]. La deleción de múltiples genes del cromosoma 5 se asocia
al fenotipo desarrollado por la paciente. En el caso
presentado, la deleción involucraba a 20 genes, entre los que se incluía el gen TERT, que está asociado
con las modificaciones fenotípicas del SCDC [12]. El
retraso del habla se asocia al gen SLC6A3 delecionado en la paciente. Las deleciones de los genes IRX4
73
R. Ferreirós-Martínez, et al
Tabla II. Genes OMIM delecionados incluidos en la región 5p15.33.
Inicio
Fin
Gen
Descripción
218356
256815
SDHA
Succinate dehydrogenase complex, subunit A, flavoprotein (Fp)
271736
315089
PDCD6
Programmed cell death 6
304291
438406
AHRR
Aryl-hydrocarbon receptor repressor
443334
467411
EXOC3
Exocyst complex component 3
473334
524549
SLC9A3
Solute carrier family 9 (sodium/hydrogenex changer), member 3
659977
693510
TPPP
Tubulin polymerization promoting protein
892969
918164
TRIP13
Thyroid hormone receptor interactor 13
1009168
1038925
NKD2
Naked cuticle homolog 2 (Drosophila)
1050489
1112172
SLC12A7 Solute carrier family 12 (potassium/chloride transporters), member 7
1201710
1225232
SLC6A19 Solute carrier family 6 (neutral amino acid transporter), member 19
1225470
1246304
SLC6A18 Solute carrier family 6, member 18
1253282
1295162
1317999
1345002
CLPTM1L CLPTM1-like
1392905
1445543
SLC6A3
Solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, dopamine),
member 3
1461542
1524076
LPCAT1
Lysophosphatidyl choline acyltransferase 1
1798499
1799956
MRPL36 Mitochondrial ribosomal protein L36
1801496
1816165
NDUFS6
1877541
1882880
IRX4
Iroquoishomeobox 4
2746279
2751769
IRX2
Iroquoishomeobox 2
2752262
2755511
TERT
Telomerase reverse transcriptase
NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 6,
13kDa (NADH-coenzyme Q reductase)
C5orf38 Chromosome 5 open reading frame 38
(iroquoishomebox 4) e IRX2 (iroquoishomebox 2)
mostradas por la probando podrían estar implicadas en la atrofia del tronco cerebral [13]. Sin embargo, la paciente no presentaba deleciones en los genes SEMAF ni CTNND2, que están localizados en
las ‘regiones críticas’ del síndrome y están potencialmente implicadas en el desarrollo neuronal responsable del retraso mental grave y dismorfias faciales detectadas en otros casos de SCDC [14,15].
De hecho, pacientes con un fenotipo leve del SCDC,
como es el caso presentado, a menudo presentan dificultades de aprendizaje más que incapacidad, con
74
cocientes intelectuales que se encuentran a menudo
en el rango normal. Por lo tanto, los síntomas presentados por la paciente, incluida su inteligencia límite, pueden atribuirse a la deleción parcial del cromosoma 5 detectada.
Un síntoma característico de SCDC es la presencia de un llanto agudo similar al maullido de gato,
lo que da nombre al síndrome, y que suele desaparecer en los primeros años de vida. Este llanto parece estar relacionado con alteraciones morfológicas
de la laringe [16,17]. Sin embargo, en un artículo
publicado [18] que se centra en las características
craneofaciales del síndrome, se sugiere que este llanto podría relacionarse con anormalidades observadas en la base del cráneo de estos pacientes, como
son el incremento en el ángulo de la base craneal,
un marcado ángulo plano palatal y una pequeña vía
aérea superior. Otros hallazgos característicos son
rasgos faciales dismórficos, microcefalia, y retraso
mental y psicomotor grave [3].
A pesar de la variabilidad fenotípica observada
en el SCDC, la paciente mostraba varias de las características fenotípicas clásicas asociadas a este
síndrome, como microcefalia, micrognatia e inestabilidad de la marcha. Además, presentaba otras características que, si bien no son típicas del síndrome,
podrían estar también relacionadas. Por ejemplo, a
pesar de que la mayoría de las publicaciones basadas en la correlación genotipo-fenotipo en el síndrome 5p– no consideran la hipoacusia como un
rasgo clínico característico, se pueden encontrar algunas publicaciones que describen pérdida de audición típica en algunos pacientes [19]. También las
cataratas y la atrofia que presentó la paciente se podrían atribuir al síndrome, puesto que se han publicado casos de miopía y cataratas en estos pacientes
[20], así como de atrofia del tronco del encéfalo [21].
Sin embargo, el trastorno bipolar y la ataxia no forman parte del fenotipo asociado a la deleción 5p.
Por lo tanto, podemos concluir que se trata de
un caso esporádico de SCDC en una familia con varios miembros con ataxia y trastorno bipolar, cuyo
estudio molecular de ataxias no pudo concluir el
origen genético de la enfermedad. El estudio habitual de las ataxias, tal y como se plantea actualmente (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA12,
SCA17 y DRPLA, y ataxia recesiva de Friedreich)
sólo permite encontrar la causa de menos del 20%
de los casos [22]. La valoración de la historia familiar sugiere que la ataxia presente en la familia puede ser de origen autosómico recesivo o dominante,
al estar presente en una o dos generaciones, respectivamente. Sólo en el caso que se asocie a un trastorno bipolar y la ataxia sea de manifestación clíni-
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ca reducida en el padre, sugeriría herencia autosómica dominante.
La utilización del cariotipo en sangre periférica
y la técnica de array-CGH han permitido establecer
el diagnóstico de la paciente que había permanecido sin diagnosticar 46 años y conocer los genes asociados a las características clínicas del SCDC. La
principal ventaja del array‑CGH es que detecta variaciones en el número de copias de ADN en múltiples loci de manera simultánea.
Con este trabajo se pone de manifiesto la importancia de utilizar técnicas adecuadas de diagnóstico
y su correcta elección, ya que no siempre los hallazgos clínicos nos orientan al diagnóstico, sobre todo
en los casos en los que los pacientes presentan fenotipos intermedios o leves y con historias familiares complejas. En estos casos es necesario profundizar en el estudio genético utilizando las técnicas
de secuenciación de nueva generación [23].
9.
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Accidental finding of a cri du chat syndrome in an adult patient by means of array-CGH
Introduction. The cri du chat syndrome (CDCS) come from a partial or total deletion of the short arm of chromosome 5,
being one of the most common deletion syndromes in human beings. The great majority of patients are diagnosed between
the first month and first year of life, but herein we report a finding of a CDCS in a woman with a suspect of spinocerebellar
ataxia, and a family medical record of ataxia and bipolar disorder. We pay special attention to the clinical features as well
as the diagnostics tests, used to identify the CDCS.
Case report. We report a case of a 46 years-old woman showing a borderline intelligence and bilateral cataract surgery at
the age of 43. Beginning of symptoms in childhood included hypoacusia, ataxia, dysarthria, dysphagia, depression, cognitive
impairment and bipolar disorder. Physical examination showed microcephaly, micrognathia, talipes equinovarus and ataxia.
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Karyotype and array-CGH were carried out on peripheral blood. The patient showed a rearrangement involving chromosomes
5 and 15, as well as an inversion of chromosome 9: 45,XX,inv9(p11q13);t(5,15)(p15.33;q11.2). Array comparative genomic
hybridization was performed showing a 2.91 Mb deletion at 5p15.33, genomic formula arr 5p15.33 (151537-3057771)x1.
The deletion involved 20 genes, including TERT gene.
Conclusions. The multiple gene deletions confirmed the CDCS diagnosis, being responsible for the patient phenotype. It
has been showed up the importance of using the correct diagnosis techniques (array-CGH, peripheral blood karyotype) as
well as their appropriate choice.
Key words. 5p monosomy. Array-CGH. Ataxia. Cri du chat. Karyotype. Microdeletion.
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