sensibilización a ltp

SENSIBILIZACIÓN A
LTP
Dra. Esther Fernández Calvo
M.I.R. Alergología
Hospital General Universitario Reina Sofía Murcia
INTRODUCCIÓN
• Las primeras descripciones de la alergia a frutas se deben a
Aristóteles (384-322 A.C.).
• La incidencia se ha disparado en los últimos 20 años.
• Problema clínico de difícil manejo:
• La gravedad de las manifestaciones clínicas (anafilaxia).
• El deterioro de la calidad de vida de los pacientes afectados.
• En el área Mediterránea destaca la sensibilización a LTP.
• Las LTPs (Lipid Transfer Proteins) se incluyen en el grupo de
Proteínas Relacionadas con la Patogenia (PR-P Pathogenesisrelated Proteins).
PROTEÍNAS RELACIONADAS
CON LA PATOGENIA (PR-P)
• Proteínas de Defensa de las plantas superiores.
• Se producen en respuesta a agentes infecciosos y en
situaciones de estrés abiótico: sequía, inundaciones,
temperatura ambiental extremadamente baja, ozono, luz
ultravioleta B o agresiones mecánicas.
• Intervienen en la homeostasis y en la adaptación de las
plantas al entorno.
• Poseen varias propiedades químicas comunes:
• Bajo peso molecular
• Estabilidad a pH bajo
• Resistencia a las proteasas
Clasificación de proteínas PR
Al menos 20 de las Proteínas PR caracterizadas son alergénicas
Clasificación de proteínas PR
Alérgicos a las PR-14 de frutas tienden a tener unas tasas más altas de
anafilaxia (36%) que los que están sensibilizados a frutas por PR-10 (18%)
LTPs (Lipid Transfer Proteins)
• Se incluyen en el grupo PR 14.
• Capacidad de transportar fosfolípidos y otros grupos de ácidos
grasos a través de las membranas celulares.
• Proteínas pequeñas (9-10kDa), altamente conservadas,
presentes en grandes cantidades en las plantas superiores.
• Se encuentran en mayor cantidad en el tejido vascular y en las
capas externas de las plantas → Concentración hasta 7 veces
mayor en piel.
• Extremada resistencia a la proteólisis → Pueden atravesar la
barrera inmune gastrointestinal e inducir la síntesis de IgE
específica → Sintomatología clínica severa.
LTPs (Lipid Transfer Proteins)
• LTPs constituyen los alérgenos más importantes de las frutas
Rosáceas: melocotón (Pru p 3), manzana (Mal d 39),
albaricoque (Pru ar 3), Cereza (Pru av 3), y ciruela (Pru d 3).
• Se dividen en dos tipos:
• LTPs específicas para ciertas clases de fosfolípidos.
• LTPs no específicas (ns-LTPs) capaces de transportar diversas
clases de lípidos: se han descrito en frutas, verduras, frutos secos,
polen y látex.
• Dada las grandes secuencias compartida por las ns-LTPs de las
frutas Rosáceas (más del 81 %) y el alto grado de reactividad
cruzada, se ha sugerido que todas ellas se unen a epítopos IgE
comparables.
LTP Pru p 3 de melocotón
• Dominio compacto α-helicoidal: 4 hélices están conectadas
por bucles cortos.
• 4 puentes disulfuro: 8 residuos de cisteína conservados →
gran resistencia.
• 3 regiones de epítopos potencialmente
capaces de ligar IgE (conservadas en las
LTP de otras frutas Rosáceas).
EPIDEMIOLOGÍA
• Estamos asistiendo a un aumento en la prevalencia de esta
patología en nuestras consultas, especialmente en los últimos
3 años.
• Según un informe de la EAACI, más de 17 millones de
personas en Europa sufren alergia a alimentos.
• EAACI: se debe de priorizar en la investigación sobre la alergia
a alimentos y la anafilaxia (programa Horizonte 2020 y el
tercer programa de salud publica de la Unión Europea).
• Actualmente no disponemos de un registro de datos en la
Región de Murcia .
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Urticaria de contacto: Picor/eritema/urticaria en zona de
contacto con el alimento, frecuentemente manos/dedos.
• Síndrome de Alergia Oral (S.A.O.): Picor/eritema/edema en
labios y mucosa oral que, en ocasiones, se extiende a faringolaringe.
• Cuadro sistémico: Sintomatología en 2 o más
órganos/sistemas, por definición puede ser un cuadro grave, y
cuando asumimos dicha gravedad lo denominamos anafilaxia.
• Anafilaxia dependiente de alimento inducida por cofactores:
En el momento actual y cada vez con mayor frecuencia, vemos
pacientes sensibilizados a una proteína alimentaria (a menudo
LTP) que solo tienen reacción sistémica cuando además de
comer el alimento en cuestión, concurre una circunstancia
potenciadora.
COFACTORES
• Se piensa que podría deberse a una aceleración de la
absorción/paso de la proteína a sangre.
• Debemos investigar bien la existencia de cofactores en los
pacientes con alergia conocida a alimentos que presentan
reacciones alérgicas graves (anafilaxia).
• Tanto varias horas previas como varias horas después.
CLÁSICOS
Ejercicio físico
Alcohol
AINEs
EMERGENTES
Marihuana o Hachís
Estrés
Cansancio
Menstruación
DIAGNÓSTICO
• No existe recomendación de ningún Comité de Expertos al
respecto.
• Sensibilizan por vía digestiva → LPTs se consideran verdaderos
alérgenos alimentarios → Se seguirán las mismas pautas que
para otras sensibilizaciones alimentarias.
1) Historia Clínica detallada
2) Exploraciones complementarias
a)
b)
c)
d)
Las PC y la anamnesis
Pruebas cutáneas
constituyen el método
Determinación de IgE específica en suero diagnóstico más frecuente
Diagnostico Molecular (Microarrays, ISAC)
Provocación oral a doble ciego controlada con placebo
(DBPCFC) Gold Standard
DIAGNÓSTICO: Historia Clínica
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Edad de comienzo de los síntomas.
Tipo de sintomatología presentada.
Alimentos ingeridos en las últimas 6 horas.
En cuadro matutino, investigar la última comida del día
anterior.
Interrogar sobre bebidas, postres y fármacos tomados con las
comidas.
Realización de ejercicio antes o después de los síntomas.
Averiguar el contenido de condimentos, saborizantes o
colorantes en los alimentos.
Interrogar si ingirió alimentos entre comidas.
Respuesta a la inhalación de vapores de origen alimentario.
DIAGNÓSTICO: Historia Clínica
• Tiempo de aparición de los síntomas después de ingerir el
alimento.
• Duración del episodio.
• Resolución espontánea o tras tratamiento.
• Frecuencia de los síntomas.
• Fracción del alimento que produce los síntomas.
• Cantidad del alimento que produce los síntomas.
• Tolerancia del alimento antes o después de la reacción alérgica
descrita.
• Hábitos alimentarios rutinarios.
• Existencia de “estigmas atópicos”: surco nasal, surco
palpebral, lengua geográfica, dermografismo, manchas de
antiguas lesiones cutáneas, cicatrices de rascado, etc.
DIAGNÓSTICO: Historia Clínica
Es muy importante tener en cuenta tanto los alimentos
implicados en las reacciones, como los alimentos
tolerados con posterioridad.
Muchos de estos pacientes, a lo largo de su evolución,
desarrollan síntomas al ingerir alimentos que
previamente toleraban → no se tiene ningún marcador
de qué pacientes están expuestos a este riesgo.
Con frecuencia sensibilización a otras proteínas
alergénicas y/o panalérgenos (taumatinas, leguminas,
vicilinas, albuminas 2S, etc) → no son dependientes de
LTP y complican el manejo.
DIAGNÓSTICO: Pruebas
complementarias
• Pruebas cutáneas con alérgenos alimentarios:
• Principal prueba diagnóstica
• Resultados inmediatos en 15 minutos
• Prueba positiva no significa “alergia”.
• Prueba de Prick (prueba intraepidérmica)
• Prueba de Prick by prick o prick-prick (alimentos naturales)
• Detección de IgE específica en suero: RAST / ELISA / Immuno-CAP
• Herramienta esencial en los algoritmos diagnósticos
• Equivalente a las pruebas in vivo pero sin riesgo para el paciente
• Diagnostico Molecular: Microarrays de proteínas ISAC
• Es especialmente relevante → alergia no está relacionada con alimentos
completos sino con alérgenos concretos
• Pequeña cantidad de suero del paciente
• Se basa en el diagnóstico por componentes (CRD)
• Permite el diagnóstico del perfil de sensibilización alergénica de un
paciente a alimentos vegetales y LTP
• Diferencia los síntomas debidos a reactividad cruzada de los causados
por una sensibilización genuina
DIAGNÓSTICO: Pruebas
complementarias
• Pruebas de liberación de histamina:
• No relevantes en alergia a LTP
• Estudio de Activación de Basófilos mediante Citometría de Flujo:
• Se ha demostrado su utilidad para el diagnóstico de alergia a alimentos
• Alta sensibilidad y especificidad
• Especialmente provechoso en caso de reacción grave, evitando el riesgo
de la provocación oral
• Provocación oral a doble ciego controlada con placebo (DBPCFC)
• Gold standard para el diagnóstico de la alergia alimentaria
• No se emplea como un procedimiento de rutina, por las dificultades
técnicas y por problemas éticos
• No estandarizada → Necesario: razones clínicas y científicas
• Puede resultar útil en la valoración de eficacia de ITE con Pru p3
TRATAMIENTO
• Es complicado en la actualidad, por las repercusiones
que tiene en la vida del paciente y por la falta de
estudios con alto nivel de evidencia y recomendación.
1)
2)
3)
4)
5)
Dietas de exclusión
Tratamiento sintomático
Otros tratamientos
Inmunoterapia con LTP
Omalizumab
TRATAMIENTO: Dietas de
exclusión
• Evitación del alimento/s implicados
• Parte principal del tratamiento.
• No existen estudios del impacto que puede tener la dieta de
evitación sobre la evolución natural de la enfermedad.
• Un gran número de alimentos contienen LTP y pueden
desencadenar reacciones alérgicas:
• Fundamentalmente se encuentran en las frutas de la familia de las
Rosáceas.
• También se pueden encontrar en otros alimentos como son:
•
•
•
•
Frutos secos (nuez, avellana, castaña y semilla girasol).
Cereales (trigo, arroz, maíz y cebada).
Legumbres (cacahuete, lentejas, habas).
Vegetales (lechuga, tomate, espárragos, apio, cebolla, perejil, nabo,
zanahoria y brócoli).
• Frutas (kiwi, cítricos, futas rojas, uva y plátano).
• Especias (mostaza, azafrán e hinojo).
TRATAMIENTO: Dietas de
exclusión
• El grado de evitación y el nº de alimento/s que se deben evitar no
siempre será el mismo y va a depender fundamentalmente de:
• Perfil de sensibilización del paciente
• Clínica del paciente
• Existencia de cofactores
RECOMENDACIONES GENERALES
Pacientes que hayan presentado una reacción sistémica, deben evitar, de forma muy rigurosa, la
ingesta de la fruta/s implicada/s, tanto frescas como procesadas.
Pacientes que solo reaccionan a las frutas de la familia de las Rosáceas: deberían evitar la ingesta de
la fruta/s implicada/s, tanto frescas como procesadas.
Se aconseja evitar la ingesta de fruta pelada aunque la tolere, ya que en presencia de algún cofactor
podría desencadenar sintomatología.
Pacientes que precisarían realizar una dieta de exclusión muy restrictiva: se les podría permitir la
ingesta de fruta pelada, pero tras comprobación de tolerancia y evitando cofactores.
Algunos pacientes desean seguir comiendo frutas u otros alimentos con los que presentan
síntomas orales leves.
Pacientes sensibilizados a LTPs de múltiples alimentos pero que todavía toleran: El riesgo futuro de
presentar reactividad clínica, no es predecible, estos pacientes deben ser instruidos sobre los factores
que pueden aliviar o agravar las manifestaciones clínicas.
No está bien definido el manejo de los pacientes que están sensibilizados a Pru p 3 pero que todavía
toleran alimentos que contienen LTP.
TRATAMIENTO: Tratamiento
sintomático
• Utilización de medicación de rescate
• Reacciones locales:
• Suelen remitir espontáneamente pero puede tomar antih1 (problema: el
paciente puede sentirse tentado de aumentar la cantidad de alimento
ingerido).
• Reacciones sistémicas:
• Corticoides y antih1: pero no hay evidencias de su eficacia.
• Adrenalina: preferentemente autoinyectable, debe llevarla encima.
• Adultos: 0,3 a 0,5 mg por dosis individual
• Niños: 0,01 mg por kilogramo (hasta 0,5 mg por dosis)
• Adrenalina Level, Altellus, Jext y Epipen
TRATAMIENTO: Otros
tratamientos
• En ocasiones puede ser necesaria la valoración por psiquiatra o
psicólogo clínico que incluya tratamiento y seguimiento por la
afectación de la vida cotidiana y laboral.
• También debemos tener presente que este problema afecta al
paciente y a su entorno: debe haber instrucciones precisas y por
escrito respecto a las medidas de evitación y al tratamiento
sintomático en el domicilio, en el trabajo, en el colegio, ingresos
hospitalarios, viajes, excursiones, etc.
• IMPLICAN LA EDUCACIÓN Y CONCIENCIACIÓN DE TODOS.
TRATAMIENTO: IT con
extracto Pru p 3 LTP melocotón
• En España, en la actualidad, existe una única vacuna sublingual
comercializada con extracto de Pru p 3 (SLIT MELOCOTÓN ALK-ABELLÓ
LABS.).
• Escasa Experiencia, solamente 2 estudios con nivel de evidencia adecuado:
Fernández-Rivas et al, Allergy 2009 (DCCP) y Pereira et al, Cases Journal
2009.
• En ambos mejoró la tolerancia, descendió el número de reacciones sistémicas,
descendió la reactividad en el prick test, aumentó de forma significativa la IgG4
frente Pru p 3, se demostró la seguridad del extracto.
• Pero no se puede establecer la dosis óptima y la duración del tratamiento.
TRATAMIENTO: IT con
extracto Pru p 3 LTP melocotón
• Valoración previa a la instauración de ITE (Hª, pruebas
complementarias, comorbilidades, valorar afectación de la dieta de
supresión…).
• Indicaciones del tratamiento con extracto de PRUP3:
• Pacientes con síntomas graves de urticaria/anafilaxia por sensibilización
a varios alimentos vegetales relacionados con LTP.
• Aparición progresiva de nuevas sensibilizaciones con clínica.
• Finalmente, si se decide prescribir la IMT sublingual, debemos
solicitar la determinación de IgG4 frente a Pru P3 antes de iniciar la
administración.
TRATAMIENTO: IT con
extracto Pru p 3 LTP melocotón
• Seguimiento (no hay publicaciones):
• Tras seis meses de aplicación de la terapia se llevarán a cabo los
controles:
• Tolerancia al extracto y Control clínico (especialmente aparición de
nuevos síntomas).
• Pruebas cutáneas y de laboratorio (IgE especifica Pru P3 y IgG4 Pru P3),
comparación con los resultados iniciales.
• Si la terapia ha sido efectiva, todos estos parámetros deben haber
cambiado.
• Reacción adversa local (alergia oral) premedicar con antihistamínicos.
• Anafilaxia, valorar pretratar al paciente con Omalizumab, antes de
comenzar con la ITE.
TRATAMIENTO: IT con
extracto Pru p 3 LTP melocotón
PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN DE EXTRACTO LTP
Día
Vial
Gotas
Espera
1
15 min
10
15 min
1
15 min
10
15 min
1
15 min
10
30 min
1
15 min
2
15 min
4
15 min
8
15 min
10
30 min
Observaciones
Vial 1
1
Vial 2
Vial 3
2
Vial 4
Pauta rápida de administración
Pauta convencional de SLIT melocotón
TRATAMIENTO: Omalizumab
• Aunque hasta la fecha no hay publicaciones que analicen el efecto
de la terapia con Omalizumab en este tipo de pacientes, si que los
hay con alergias alimentarias específicamente como cacahuete o
leche.
• Eso nos hace pensar que podrían extrapolarse, dentro de un límite,
los resultados en cuanto al posible efecto beneficioso del
Omalizumab → en casos seleccionados donde las alternativas
terapéuticas sean escasas y la severidad de las reacciones o la
frecuencia de aparición de las mismas así lo justifique.
TRATAMIENTO: Omalizumab
• Indicaciones del tratamiento con Omalizumab (no hay
publicaciones):
• Pacientes con Alergia a LTP y, además, alimentos vegetales no
relacionados con LTP y/o animales (huevo, leche, pescado, etc).
• No tolerancia a la vacuna Pru P 3.
• Previamente para inducir tolerancia a Extracto de PruP3.
• Control y Seguimiento:
• Nivel de IgE total antes de comenzar el tratamiento.
• Tras 6 meses
• Se valorará de nuevo la situación clínica, se solicitará el examen de
parásitos en heces y se intentará re/introducir la vacuna LTP en los casos
que proceda.
• Los pacientes que van a seguir con Omalizumab se evaluarán 1-2 veces al
año hasta completar los 5 años siempre que se constate mejoría.
• Tras 1 año
• Repetir control de parásitos, estudio clínico y valorar provocación con
alimentos con los que presente clínica leve (alergia oral, urticaria…??).
Propuesta de algoritmo
diagnóstico terapéutico
SENSIBILIZACIÓN A OTRAS
LTPS
• “Síndrome de la LTP”: Síntomas con otros alimentos vegetales no incluidos en la
familia Rosaceae, y muchos de ellos además están sensibilizados a neumoalérgenos y
padecen enfermedades respiratorias, tales como rinoconjuntivitis y asma bronquial.
• Se desconoce el papel desempeñado por otras LTPs diferentes a PruP3 en el
desarrollo de este síndrome.
• Se piensa que podrían existir diferentes patrones de reactividad cruzada entre LTPs y
que la sensibilización a Pru p 3 podría preceder a la sensibilización a otras LTPs.
• No aclarado totalmente la contribución de la LTP de los pólenes al síndrome: si una
sensibilización previa a ciertos pólenes podría inducir posteriormente una alergia
alimentaria → Polen de Artemisia, Platanus acerifolia, Olivo, Parietaria judaica,
podrían determinar un patrón de reactividad cruzada entre distintas LTPs.
CONCLUSIONES:
• Aumento de la prevalencia e incidencia de sensibilización a LTP es un
problema clínico de difícil manejo, por la potencial gravedad de la
manifestaciones clínicas y la afectación de la calidad de vida de los pacientes
afectados.
• Somos nosotros los culpables de lo que sucede, debido a las modificaciones
que efectuamos en los alimentos vegetales destinados al consumo humano.
• Incluir LTP de forma rutinaria en la batería estandar de alimentos.
• Instruir a los pacientes con reacciones sistémicas sobre la
autoadministración de Adrenalina.
• Los pacientes sensibilizados a LTP deben estar informados y ser conscientes
de la existencia de los Cofactores.
• Ante una reacción alérgica tras la toma de un AINE que ocurre después de
una comida, debe descartarse una posible sensibilización a LTP → si se
confirma la alergia alimentaria, hay que considerar la prueba de
provocación con el AINE “culpable”.
• El tratamiento más eficaz sigue siendo la evitación, PERO hay otras
posibilidades prometedoras son la ITE con Pru p 3 y el tratamiento con
Omalizumab.
CONCLUSIONES:
• Se precisan más estudios sobre el diagnóstico y manejo de los pacientes
sensibilizados a panalérgenos y, en concreto, sobre LTP.
SECCIÓN DE ALERGOLOGÍA HOSPITAL GENERAL
UNIVERSITARIO REINA SOFÍA
ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO OBSERVACIONAL
PARA DETERMINACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS
SOCIO-DEMOGRÁFICAS Y PATRONES CLÍNICOS Y
DE SENSIBILIZACIÓN MOLECULAR EN PACIENTES
CON ALERGIA ALIMENTARIA POR
SENSIBILIZACIÓN A PROTEÍNAS
TRANSPORTADORAS DE LÍPIDOS (LTPs)
FIN
¡Muchas Gracias!