Trastornos del neurodesarrollo (síndrome X frágil) y

REVISIÓN
Trastornos del neurodesarrollo (síndrome X frágil)
y neurodegenerativos (síndrome de temblor/ataxia)
asociados al ‘crecimiento’ de un gen
I. Castro-Volio, P. Cuenca-Berger
NEURODEVELOPMENTAL (FRAGILE X SYNDROME) AND NEURODEGENERATIVE
(TREMOR/ATAXIA SYNDROME) DISORDERS ASSOCIATED TO THE ‘GROWTH’ OF A GENE
Summary. Aim. To present the latest findings on fragile X syndrome, the first genetic disorder identified to be caused by a new
type of mutation called trinucleotide repeat expansion. Development. Fragile X syndrome is the most common form of
inherited mental retardation, is caused by hyperexpansion and hypermethylation of a CGG repeat tract in the FMR1 gene. In
the first section we will discuss the various aspects of the gene mutation and the gene product, its phenotypic consequences in
mutation carriers, diagnostic methodology, epidemiology, prevention, treatment and situation in Costa Rica. The second
section deals with the recent findings in relation to the very recently described fragile X premutation tremor/ataxia syndrome,
a neurodegenerative disorder affecting carriers of the mutation. Conclusions. Screening for the gene premutation in aged
individuals who have tremor and balance problems is important, especially when accompanied by other signs such as
parkinsonism, short term memory loss and dementia. Family genetic counselling can help those affected as well as future
generations which may inherit fragile X syndrome. [REV NEUROL 2005; 40: 431-7]
Key words. Aged. Ataxia. Brain. Fragile X syndrome. Mutation instability. Tremor.
INTRODUCCIÓN
En el año 2001 se describió por primera vez el síndrome X frágil con temblor/ataxia [1,2], conocido como FXTAS (del inglés Fragile X Tremor/Ataxia Syndrome), que consiste en una
enfermedad neurológica progresiva que se inicia en personas
mayores de 50 años con una premutación en el gen FMR1 (del
inglés Familial Mental Retardation gene 1). Este gen se asocia
al síndrome del cromosoma X frágil, también llamado FRAXA [3], que produce retraso mental en los afectados con la
mutación.
El gen FMR1 se ubica en el cromosoma X, específicamente en Xq27.3 y codifica una proteína llamada FMRP (del inglés
Familial Mental Retardation Protein). Abarca 38 kb y consta
de 17 exones. El exón 1 es muy rico en citosina y guanina; en
la región 5’ no traducida del mismo se encuentra un trecho en
que se repite el trinucleótido CGG (citosina-guanina-guanina)
en tándem. Adyacente a la repetición CGG se encuentra una
isla CpG (dinucleótidos de citidina fosfato guanosina), a 250
pares de bases de distancia, que cuando se metila inactiva el
gen [4,5].
El número de repeticiones CGG es polimórfico en todas las
poblaciones humanas; varía desde unas cuantas unidades hasta
varios cientos y miles. Casi todas las personas tienen 29 repeticiones, y los diferentes alelos se clasifican en cuatro categorías [6]:
– Individuos normales: aprox. 5-44 repeticiones CGG.
– Alelos intermedios: aprox. 45-54 repeticiones CGG.
– Con premutación: aprox. 55-200/230 repeticiones CGG.
– Pacientes con FRAXA: aprox. 201/231 o más repeticiones
implican mutación del gen FMR1.
Tenemos, pues, los siguientes hechos clave en el FRAXA: el
número normal de repeticiones del trinucleótido es de menos de
44-54, aproximadamente, y estos alelos tienen estabilidad tanto
meiótica como mitótica. Cuando aumenta entre 55 hasta 200230 repeticiones se inestabiliza el ADN; esta inestabilidad meiótica implica la tendencia del segmento de ADN expandido a
cambiar el número de repeticiones con la transmisión hereditaria una vez más, de manera que se puede producir un aumento a
más de 200 repeticiones, lo cual hace que se metile el promotor
–las citosinas ganan un grupo metilo (CH3) y se transforman en
5-metilcitosinas–. La metilación del promotor impide la transcripción del gen; por tanto, aparece la enfermedad, porque no se
produce la proteína codificada por FMR1.
© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA
SÍNDROME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL
Las personas con la mutación presentan el FRAXA. Éste es la
segunda causa genética de retraso mental y la forma más frecuente de retraso mental hereditario, con una frecuencia estimada de
1:4.000 en varones y 1:6.000 en mujeres [7]. El FRAXA es una
anomalía hereditaria ligada al cromosoma X, causante de discapacidades que van desde grados variables de problemas de aprendizaje hasta retraso mental. Suelen asociarse retrasos graves en el
lenguaje, problemas de conducta, comportamiento semejante al
autista, testículos agrandados, orejas grandes o prominentes, hiperactividad, retraso en el desarrollo motor y deficiente integración sensorial [8]. Este síndrome es responsable de la mayoría de
los casos de trastornos hereditarios en el desarrollo psicomotor.
El defecto molecular consiste en una cantidad aumentada de
repeticiones del triplete CGG en una región no codificante del
gen FMR1, situado en la porción terminal del brazo largo del cromosoma X. Este síndrome segrega como dominante ligado al X
con penetrancia reducida, ya que ambos sexos, cuando acarrean
la mutación X frágil, pueden presentar deficiencia mental [9].
En el ámbito molecular, la mayoría de los individuos con
este síndrome presentan dos tipos de alteraciones asociadas con
el locus FMR-1:
REV NEUROL 2005; 40 (7): 431-437
431
Aceptado: 08.09.04.
Instituto de Investigaciones en Salud (INISA). Universidad de Costa Rica.
San José, Costa Rica.
Correspondencia: Dra. Isabel Castro. INISA. Universidad de Costa Rica.
2060 San Pedro. San José, Costa Rica. Fax: +506 207 5130. E-mail: icastro
@cariari.ucr.ac.cr
I. CASTRO-VOLIO, ET AL
– Una de estas alteraciones consiste en la metilación anormal
de una región en Xq27.3 rica en CpG, región que pertenece
a las secuencias reguladoras llamadas ‘islas CpG’. La metilación de tales regiones, generalmente bloquea la expresión
de los genes adyacentes [9]. La confirmación de que la
metilación anormal se asocia con la manifestación del FRAXA fue la observación [10] de un varón mentalmente normal, portador de una mutación completa, pero con ausencia
de metilación. Estudios posteriores de series de pacientes
han mostrado que un 10-12% de los varones con el locus
FMR1 anormal pueden presentar mosaicismo en la metilación y poseer coeficientes intelectuales normales o casi normales [11]. También se ha informado de lo contrario, es
decir, un varón con retraso mental grave, autismo e hiperactividad en quien el examen molecular reveló que tenía un
alelo normal, de 28 repeticiones, pero mosaico para la metilación. La hibridación de Southern presentó en este caso la
banda normal para los varones de 2,8 kb y una banda adicional de 5,2 kb correspondiente al ADN resistente a la digestión con EagI, es decir, metilado [12].
– La otra anormalidad encontrada involucra una amplificación
del triplete CGG en la región 5’ del locus FMR1 [4,13]. Esta
amplificación es inestable, lo cual se traduce en variabilidad
tisular; esto significa que el número de repeticiones es diferente en las células de un mismo individuo, y su tamaño
varía también de una generación a otra. La transición del
estado de premutación a mutación completa ocurre con una
alta frecuencia cuando se trata de la transmisión de una
madre portadora a su hijo afectado. La frecuencia con la que
ocurre esta transición depende del tamaño de la premutación
[14,15], y de los tripletes AGG (adenina-guanina-guanina)
intercaladas entre las CGG. Los alelos normales poseen dos
tripletes AGG intercalados, un tercio de los alelos con premutaciones poseen sólo un triplete AGG, y el resto no tienen
ninguno. Los alelos con repeticiones intercaladas por AGG
han mostrado más estabilidad en las transmisiones que los
fragmentos constituidos únicamente por CGG [16].
Excepcionalmente, se han encontrado pacientes afectados por
el FRAXA que poseen otro tipo de defecto molecular, como las
mutaciones puntuales, y se han descrito diferentes tipos de deleciones [17]. El resultado final de cualquiera de estos eventos
mutacionales es la falta de producción del producto génico, en
este caso, la proteína FMRP.
Proteína FMRP
La proteína FMRP, producto del gen FMR1, falta en los pacientes afectados. Tiene 69 kDa y se producen muchas isoformas
debido al corte y empalme (splicing) alternativo. Se expresa
básicamente en el cerebro, específicamente en las neuronas, en
los testículos, en la placenta y en los linfocitos. La FMRP se
liga selectivamente al ARN mensajero (ARNm), y forma así un
complejo de ribonucleoproteína mensajera que se asocia con los
polirribosomas. Este complejo ejerce una función fundamental
en las neuronas, al regular la traducción de otras proteínas. La
FMRP se localiza en las sinapsis y su ausencia altera la plasticidad sináptica, la cual está implicada en el aprendizaje y la memoria. Su función es participar en el transporte de ARNm desde
el núcleo hacia los polirribosomas, principalmente localizados
en las dendritas proximales de las neuronas, donde participa en
la traducción de las proteínas. Su afinidad es específica para
432
diversos ARN que se expresan en las células nerviosas, incluyendo su propio ARN. La proteína tiene una región que contiene una estructura llamada cuarteto G que le permite ligar el
ARNm. El retraso mental es el resultado de anormalidades en la
traducción de proteínas que dependen de la FMRP para el transporte de sus ARN y para su traducción [18]. Esta proteína actúa
como una represora de la traducción y regula negativamente la
traducción de varios ARN específicos de dendritas, algunos de
los cuales codifican proteínas del citoesqueleto y moléculas
para la transducción de señales. Esto parecer ocurrir por medio
de un mecanismo recientemente descubierto llamado interferencia por ARN, un mecanismo natural para silenciar la expresión génica [19,20]. La interferencia por ARN parece ser un
antiquísimo mecanismo evolutivo para proteger a los organismos de los virus que contienen ARN como material genético.
Tiene dos componentes: una enzima llamada dicer que degrada
el ARN viral de doble hebra y un complejo enzimático llamado
RISC (del inglés RNA Induced Silencing Complex) que busca y
destruye el ARN viral que posee las mismas secuencias del
ARN degradado por dicer. Este mecanismo parece tener otras
funciones igualmente importantes, entre ellas, la de regular a
niveles muy finos la expresión genética celular normal. Se estudia intensamente el papel que desempeña la FMRP en el mecanismo de interferencia por ARN, pues quedan todavía muchos
interrogantes por resolver [20,21].
Diagnóstico
El diagnóstico del cromosoma X frágil se realizaba inicialmente gracias a la expresión citogenética de un sitio frágil en
Xq27.3 [22]. Esta prueba diagnóstica no se utiliza hoy día, ya
que su sensibilidad y su especificidad son insuficientes [6].
Actualmente existen diferentes sondas específicas para diagnosticar directamente la mutación en los afectados mediante la
hibridación de Southern. Con esta técnica es posible determinar
amplificaciones de 80 o más repeticiones. Cuando los familiares de un individuo afectado demandan consejo genético, hay
que usar la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para
diagnosticar los portadores de amplificaciones pequeñas, lo
cual permite conocer exactamente el tamaño de la región amplificada. Combinando los dos métodos, es posible discriminar
entre el alelo normal, el alelo intermedio, el premutado y el que
presenta la mutación completa [6].
Fenotipo
Las alteraciones fenotípicas que produce esta amplificación del
ADN son diversas y se enmarcan dentro de un síndrome bien
caracterizado llamado síndrome de cromosoma X frágil o síndrome de Martin-Bell en honor a J.P. Martin y J. Bell, quienes delinearon el síndrome por primera vez en 1943. El cuadro clínico a
menudo difiere según el sexo del paciente. Las características
físicas pueden no evidenciarse en afectados jóvenes y suelen aparecer conforme crecen. Antes de la pubertad, los varones con el
síndrome pueden mostrar orejas protuberantes, paladar ojival,
puente nasal aplastado, macrocefalia, pliegues epicánticos, un
único pliegue palmar, mala coordinación de sus movimientos,
articulaciones muy flexibles e hipotonía. Después de la pubertad
se pueden incluir otros rasgos, como cara larga y angosta con
mentón prominente, orejas grandes, macroorquidismo y prolapso
de la válvula mitral. Además, pueden mostrar laxitud del tejido
conectivo, problemas visuales, escoliosis, tics motores, mayor
talla durante la niñez y menor durante la madurez, piel aterciope-
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SXF CON TEMBLOR/ATAXIA
lada, pie equino varo, pliegue en la planta del pie, frente ancha o
abultada, manos grandes, hernias, pulgares con doble articulación, pie plano y pecho excavado. Entre las características físicas
de las mujeres sobresalen la cara angosta y las orejas grandes [8].
El fenotipo neurocognitivo también es diferente entre los
sexos. Debido a la inactivación al azar de un cromosoma X en las
mujeres, solamente el 30-50% de ellas va a manifestar síntomas
cognitivos, a pesar de tener la mutación. Las que son sintomáticas y la mayoría de los varones tienen predisposición a presentar
desde la infancia un conjunto de problemas cognitivos, conductuales y emocionales que, en términos generales, incluyen: retraso cognitivo con coeficientes intelectuales (CI) que disminuyen
con la edad, trastornos en el lenguaje y la comunicación, desarrollo anormal y reducido de los comportamientos de adaptación,
anomalías cognitivas particulares dentro de los dominios de la
función ejecutora y cognición visuoespacial, hiperactividad y
problemas significativos con sobreestimulación y ansiedad.
Las madres de bebés afectados, casi siempre varones, pueden notar desde que tienen 9 meses retrasos en el desarrollo con
tonicidad y coordinación motora anormales. Sin embargo, el
diagnóstico suele retrasarse hasta que cumplen 3 años, como
resultado de retrasos manifiestos en el habla o anomalías conductuales. En la edad preescolar, su tasa de desarrollo suele equivaler a un tercio o la mitad de la esperada para los niños de edad
similar y desarrollo típico. El lenguaje expresivo se afecta más
que el receptivo y está más atrasado, junto con el funcionamiento cognitivo, que las funciones motoras y de adaptación. Las curvas de desarrollo cognitivo y adaptativo crecen más rápidamente
hasta los 5 años de edad, aproximadamente, más lentamente hasta alrededor de los 10 años y luego se estancan, con disminución
en las puntuaciones de CI en los años puberales. Desde la edad
preescolar hasta la adolescencia, los chicos muestran discrepancias cada vez mayores entre el nivel de lenguaje y la edad cronológica. También desde temprana edad se evidencia el comportamiento autista, probablemente asociado a un sistema nervioso
mal modulado, con aumento de la excitabilidad y problemas con
inhibición y habituación. Las niñas muestran un desarrollo muy
variable, con anomalías cuantitativa y cualitativamente menos
graves. La presencia de ansiedad social, timidez y conducta de
evitación en la edad escolar y preescolar parece ser un factor de
riesgo para la aparición de depresión en niñas de mayor edad.
Las niñas, además, suelen tener baja autoestima y varios problemas emocionales. En ambos sexos, al llegar a la adolescencia,
las destrezas de adaptación y cognitivas declinan, lo mismo que
el funcionamiento de ejecución, particularmente en lo que atañe
a memoria de trabajo, inhibición y planificación [8,22-24].
Epidemiología
Hay diversas maneras de enfocar la epidemiología del síndrome
de X frágil, pero todos los autores concuerdan en la dificultad de
obtener la tasa total de prevalencia y, por ende, la frecuencia génica dentro de una población total. Ha sido más fácil estimar la contribución del síndrome a la etiología del retraso mental y se ha
realizado mediante el cribado de poblaciones de deficientes mentales para detectar el marcador cromosómico, con la dificultad de
que existen otros marcadores adyacentes al FRAXA en el cromosoma X que pueden producir falsos positivos. La estimación de la
prevalencia total del síndrome de X frágil obtenido de estudios
moleculares en Inglaterra varía entre 1:2.700 y 1:5.700 varones
[25] y en Australia es de 1:4.350 [7]. El análisis molecular ha permitido ahora estudiar la prevalencia de premutaciones en muje-
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res. Un estudio sistemático realizado en mujeres de la población
general de Quebec encontró que 1:500 es portadora de un alelo
con más de 66 repeticiones, y 1:500, portadora de un alelo con
55-63 repeticiones. Estas últimas tienen un riesgo menor de sufrir
inestabilidad meiótica que las primeras, por lo que tienen un riesgo menor de tener un niño afectado [26].
El X frágil se ha detectado en todos los grupos étnicos mayoritarios [9], y se ha observado que se puede dar un efecto fundador en algunas poblaciones; por ejemplo, la población judía
de Túnez presenta una incidencia diez veces mayor que otras
poblaciones israelitas, debido a que tiene una alta frecuencia de
alelos sin el triplete AGG intercalado [27].
Prevención
Mientras no se pueda remediar la condición de portador de la
mutación, la prevención primaria de esta patología se basa en la
asesoría genética adecuada y oportuna a los miembros de la familia afectada. La prevención basada en el consejo genético es
la forma más efectiva de enfrentar este síndrome. En Nueva
Gales del Sur (Australia) –con una población de seis millones y
medio de habitantes–, por ejemplo, la tasa de incidencia ha disminuido en diez veces, de 4,3/10.000 a 0,5/10.000, como consecuencia del programa de consejo genético, apoyado en el diagnóstico prenatal y la interrupción del embarazo [28]. La prevención secundaria, o posconcepción, se logra en los países donde
se permite la interrupción del embarazo, mediante diagnóstico
precoz, embrionario o fetal [29]. En cuanto a prevención terciaria, el estudio a fondo de los pacientes con este síndrome ha permitido plantear estrategias específicas para mejorar su funcionamiento intelectual y su adaptación social [30]; de ahí la importancia de la confirmación molecular del diagnóstico clínico.
Tratamiento
El enfoque más útil en el tratamiento del síndrome X frágil es el
multidisciplinar y de conjunto, que debe incluir un maestro de
educación especial, un terapeuta de lenguaje, un terapeuta ocupacional, un médico, un psicólogo y un consejero genético [31].
Los niños oportuna y correctamente diagnosticados del síndrome del cromosoma X frágil se benefician con la adquisición
de este conocimiento por parte de sus padres y de sus maestros,
ya que tienen características particulares que los diferencian de
otros niños con retraso o dificultades de aprendizaje de otro origen. Estas peculiaridades necesitan un abordaje psicopedagógico especial, el cual ha tenido éxito probado en algunos países y
ha contribuido al desarrollo de los niños de manera que funcionen con la mayor independencia posible y en ambientes tan normales como es factible [32]. Por otro lado, la identificación de
personas portadoras en las familias permite tomar decisiones
reproductoras de acuerdo a las necesidades, circunstancias y
valores. Para las personas normales, el alivio de su preocupación respecto al riesgo de transmisión es grande.
Situación en Costa Rica
En el Instituto de Investigaciones en Salud hemos estudiado durante casi veinte años el síndrome del cromosoma X frágil [22,
33,34] y hemos encontrado frecuencias similares a las informadas en muchos otros países. En Costa Rica no existen datos sobre
la inversión económica y social que representa para la sociedad y
las familias afectadas la atención de las personas discapacitadas.
Sin embargo, los pacientes afectados por el FRAXA requieren
atención y dedicación de otras personas durante toda su vida. La
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I. CASTRO-VOLIO, ET AL
esperanza de vida de los afectados y portadores es la misma que
la de la población general. En casi todos los países del mundo,
incluido el nuestro, la mayoría de las personas afectadas por este
síndrome no se han diagnosticado correctamente y la etiqueta
más común en ellos es la de retraso mental de origen oscuro.
Como consecuencia, las portadoras y los varones transmisores
normales tampoco se han identificado, de manera que la prevención se hace imposible. Varias razones explican esta deficiencia,
principalmente el hecho de que el fenotipo de los afectados es
poco llamativo para los especialistas que tratan esta población,
que suelen estar poco informados acerca de esta patología, dado
que su conocimiento es relativamente reciente. En la actualidad,
desarrollamos el proyecto ‘Prevención del síndrome del cromosoma X frágil mediante el tamizaje a poblaciones seleccionadas’
y el proyecto ‘Tamizaje del retardo mental hereditario (FRAXA)
en recién nacidos costarricenses’ para detectar los probandos, de
manera que se pueda estudiar la familia y brindar asesoramiento
genético a las personas portadoras (con la premutación).
SÍNDROME PREMUTACIÓN
X FRÁGIL CON TEMBLOR/ATAXIA
Fenotipo de las personas portadoras de premutaciones
La frecuencia de la premutación en la población general es de
aproximadamente 1:813 varones, y la de mujeres con la premutación es todavía más alta, alrededor de 1:259 [26,35]. Hasta hace poco tiempo, se pensaba que la mayoría de las personas con la
premutación no manifestaban ninguna consecuencia fenotípica,
y que solamente una minoría de las mujeres portadoras mostraba
algún grado de dificultades emocionales [2]. Ahora sabemos que
las mujeres heterocigotas portadoras de premutaciones tienen
hasta un 21% de riesgo de presentar fallo ovárico prematuro,
comparado con un riesgo basal de 1%. Los alelos FMR1 en el
ámbito de premutación son la causa del 2% de los casos de fallo
ovárico prematuro no hereditario y del 14% de los casos hereditarios. El caso más precoz es el de una niña de 11 años [36].
En aproximadamente el 30% de los abuelos maternos de los
niños o niñas con el síndrome del cromosoma X frágil se presenta un síndrome caracterizado por temblor intencional o ataxia
(FXTAS). Estos trastornos neurológicos son progresivos; inicialmente, se pueden manifestar con dificultades para escribir, usar
los cubiertos al comer, servirse agua y caminar; evolucionan con
el correr de los años, o incluso de las décadas, hacia signos de disfunción autonómica y neuropatía periférica. Algunas veces incluye parkinsonismo, pérdida de la memoria de corto alcance, ansiedad, tendencia a la reclusión y conducta irritable, demencia y
otros. Estudios con resonancia magnética y autopsias de adultos
mayores afectados demuestran daño principalmente en el cerebelo [2]. Este tipo de alteraciones neurológicas no se ha informado
en individuos con la mutación que causa el FRAXA. Puesto que
la premutación es relativamente común en la población general,
el FXTAS puede ser una de las causas más frecuentes de temblor
y problemas de equilibrio en adultos mayores. Se calcula una prevalencia probable de FXTAS de alrededor de un caso por cada
3.000 varones mayores de 50 años en la población general [37].
Cuadro clínico [1,38-43]
Sistema nervioso central (SNC)
– Cerebelar:
1. Temblor intencional: de movimiento (70%), combinado
(30%) y de reposo (10%); 3-5Hz; es progresivo y puede
434
ser asimétrico. Suele manifestarse primero en la mano
dominante, y en el curso de 1-3 años progresa a la otra
mano; se acrecienta con el transcurso de los años, y se
suman problemas graduales de la marcha; los síntomas
iniciales surgen a los 63 ± 6 años como promedio y, por
lo general, son dificultades para escribir, utilizar los
cubiertos, servirse agua y caminar; un poco más de la
mitad de los casos presentan parkinsonismo leve o moderado, con rigidez de las extremidades, facies de máscara y temblor de reposo.
2. Ataxia: disartria; trastorno de la postura y la marcha, la
cual es inestable y causa de caídas frecuentes; dismetría.
3. Nistagmo.
– Cognitivo. Ocurre disminución cognitiva y reducción de la
memoria de corto plazo, en hombres previamente normales,
incluso con títulos universitarios, en alrededor del 60% de
los casos. El CI de ejecución declina tempranamente, probablemente asociado a la interferencia del temblor con las
tareas visuomotoras. A esto se suman problemas con la
memoria de trabajo, el procesamiento de información, con
inhibición y déficit atencional, que surgen más pronto que
en la población apareada por edad, sexo y nivel educativo.
Eventualmente, muchos pacientes desarrollan demencia.
– Psiquiátrico. Se da labilidad afectiva, ansiedad y tendencia
a la reclusión.
– Signos piramidales. Aparecen reflejos tendinosos exaltados,
con ortejos hacia arriba.
Sistema nervioso periférico
– Polineuropatía en las extremidades inferiores. Aparece en el
61% de los casos, con reflejos tendinosos profundos disminuidos; pérdida podal de la sensación de vibración y de punzada y, además, propiocepción afectada.
– Autonómico. Se da impotencia (80%), así como incontinencia urinaria (55%) y fecal (30%).
– Otros. Se presenta dolor muscular en el 33% de los casos;
55% con debilidad de miembros inferiores, 35% además
con parestesias, y alrededor de un 50% con cardiopatía.
Evolución
Progresa durante varias décadas. En la fase terminal el cuadro clínico es muy similar al de la atrofia sistémica múltiple e incluye
una combinación de signos extrapiramidales, cerebelares y disautonómicos. Los pacientes terminan encamados, el más joven a los
55 años y el mayor a los 80 años. Las dificultades para tragar en
las etapas finales suelen ser causa de neumonías por aspiración.
La evolución puede acelerarse después de una anestesia general.
La edad promedio de muerte es 74 ± 6 años y se relaciona con
la edad de aparición de la enfermedad; la causa de muerte más
común es la insuficiencia cardíaca congestiva.
Inicio de la enfermedad
La enfermedad aparece en varones mayores de 50 años. El temblor es más común que la ataxia, de manera que suelen diagnosticarse como casos de temblor esencial. Paulatinamente aparecen déficit de memoria y defectos de la función ejecutiva.
Historia familiar
Es positiva para el síndrome del SNC del adulto en el 40% de
los casos. A menudo es positiva para síndrome del cromosoma
X frágil. La penetrancia, probablemente, aumenta con la edad.
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SXF CON TEMBLOR/ATAXIA
Laboratorio
– Velocidad de conducción nerviosa. Aparece levemente reducida en los miembros inferiores.
– Resonancia magnética. Muestra atrofia de la corteza cerebral cortical y cerebelar difusa con aumento de la intensidad
de la señal T2 en los pedúnculos cerebelosos medios y la
materia blanca cerebelar adyacente. Esta imagen se presenta
de forma simétrica y bilateral, con aspecto de ‘mariposa’
(estas imágenes pueden observarse en el sitio web http://
www.ucdmc.ucdavis.edu/mindinstitute/html). La atrofia es
grave en aproximadamente el 20% de los casos. El tamaño
de los pedúnculos cerebelosos medios y del puente se reduce significativamente y aparecen varios indicadores de atrofia cerebral global, incluido el agrandamiento ventricular. El
cuerpo calloso, además, se adelgaza. Siempre se aprecia
enfermedad de la materia blanca con intensidad disminuida
de la señal T1 y aumentada de la T2 en la materia blanca profunda de los hemisferios cerebelares y los pedúnculos cerebelares medios, con conservación del núcleo dentado del
cerebelo. Además, tres cuartas partes de los casos muestran
cambios en la materia blanca cortical, tales como aumentos
de la intensidad de la señal T2 en la materia profunda frontal
y parietal y en las áreas bajo el epéndimo.
Patología del sistema nervioso central
Aparece una atrofia cerebral generalizada. En el cerebelo hay
pérdida de las células de Purkinje y edema proximal anormal de
sus axones (torpedos). En las neuronas y los astrocitos de la corteza, el cerebelo y el hipocampo, se aprecian inclusiones eosinofílicas que contienen ubiquitina y subunidades del proteosoma.
Se debe realizar el diagnóstico diferencial con la atrofia sistémica múltiple, el temblor esencial, la enfermedad de Parkinson atípica, la ataxia esporádica cerebelar, el síndrome olivopontocerebelar, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer
y el envejecimiento normal.
Aspectos genéticos y moleculares
La penetrancia de FXTAS en los portadores de la premutación
de 50 años o mayores se calculó con base en el estudio de la
población más numerosa informada hasta el momento, 192 portadores y controles de ambos sexos [44]. Se encontró que la
penetrancia de la combinación de temblor intencional y la ataxia de la marcha en varones se relacionaba con la edad, y era del
17% para los participantes de 50-59 años, 38% para los de 6069 años, 47% para los de 70-79 años y 75% para los de 80 años
o más. En comparación con los controles, los hombres portadores tenían 13 veces más riesgo de desarrollar temblor y ataxia.
Por otra parte, aunque las mujeres con la premutación mostraron diferencias significativas con respecto a los controles en dos
de tres escalas neurológicas, esto no fue suficiente para clasifi-
carlas como FXTAS definitivo, ni siquiera probable. Sin embargo, acaba de aparecer una publicación con resultados que contradicen esto, pues describe cinco mujeres portadoras con un
cuadro leve de FXTAS, pero sin demencia [45]. Puesto que esta
es una enfermedad ligada al cromosoma X, las mujeres están
protegidas parcialmente por el alelo normal y, por tanto, cabe
esperar una expresión fenotípica más benigna que en el varón.
¿Cómo explicar que las personas con la mutación del gen
FMR1 manifiestan retraso mental, pero no FXTAS, y que las
personas con la premutación son de inteligencia normal casi
siempre, y algunas de ellas presentan FXTAS? La presencia de
inclusiones eosinofílicas intranucleares en las neuronas de los
pacientes con premutación y la ausencia de las mismas en los
que tienen la mutación parece ser la clave del enigma. Los pacientes con el síndrome X frágil tienen el gen FMR1 inactivado
y, por tanto, no existe transcripción ni ARNm. En cambio, en
los portadores de la premutación hay transcripción y, aunque la
concentración de ARNm es 5-10 veces mayor de lo normal, la
concentración de proteína abarca un ámbito desde normal a un
50% de lo normal, por dificultades en la traducción [46]. En
otras enfermedades neurológicas causadas por tripletes repetidos, como el Huntington, las inclusiones neuronales se corresponden con depósitos de huntingtina anormal. En cambio, en
este caso, se especula que las inclusiones contienen el ARNm
producido en exceso, que se convierte en un agente tóxico para
las neuronas [38].
CONCLUSIONES
El diagnóstico molecular del FXTAS es muy importante para el
adulto mayor, ya que, de lo contrario, no se puede clasificar y
tratar adecuadamente su padecimiento. De hecho, los casos de
FXTAS comprobados informados en la literatura tenían diagnósticos clínicos erróneos muy variados por parte de los neurólogos que los trataban. Otra razón para solicitar el estudio molecular podría ser que ciertos medicamentos son más apropiados
para los casos de FXTAS, y otros, por el contrario, pueden exacerbar los problemas de equilibrio, como la cirugía para inutilizar los tractos nerviosos involucrados en el temblor [35,36]. Por
último, el cribado de la premutación en los hombres con síntomas similares al FXTAS es vital para ofrecer asesoramiento
genético adecuado y oportuno, dado que transmiten la premutación a sus hijas, las cuales, por tanto, tienen un riesgo muy elevado de tener niños o niñas con el FXTAS. El asesoramiento
genético es fundamental en las familias de los afectados, y el
estudio molecular de sus miembros es la manera de identificar a
las personas con la premutación o con la mutación y prevenir la
aparición o reaparición del retraso mental. En INISA esperamos
recibir solicitudes de análisis molecular del gen FMR1 por parte del cuerpo médico nacional.
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TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO
(SÍNDROME X FRÁGIL) Y NEURODEGENERATIVOS
(SÍNDROME DE TEMBLOR/ATAXIA) ASOCIADOS
AL ‘CRECIMIENTO’ DE UN GEN
Resumen. Objetivos. Presentar los últimos hallazgos acerca del síndrome del cromosoma X frágil, el primer trastorno genético identificado causado por un nuevo tipo de mutación llamado expansión de
trinucleótidos repetidos. Desarrollo. El síndrome del cromosoma X
frágil es la causa más común de retraso mental hereditario; lo causa el aumento de la expansión y de la metilación de un segmento de
repeticiones CGG en el gen FMR1. En la primera sección discutiremos varios aspectos de la mutación y del producto génico, sus con-
DOENÇAS DO NEURODESENVOLVIMENTO
(SÍNDROMA DO X FRÁGIL) E NEURODEGENERATIVAS
(SÍNDROMA DE TREMOR/ATAXIA) ASSOCIADAS AO
‘CRESCIMENTO’ DE UM GENE
Resumo. Objectivos. Apresentar as últimas descobertas sobre a síndroma do X frágil, a primeira doença genética identificada como
sendo causada por um novo tipo de mutação chamada expansão
repetida de trinucleótido. Desenvolvimento. A síndroma do X frágil
é a forma mais comum de atraso mental hereditário, e é causada
pela hiper-expansão e hipermetilação de uma repetição CGG do
gene FMR1. Na primeira parte discutimos os vários aspectos da
mutação do gene e do produto do gene, as suas consequências feno-
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SXF CON TEMBLOR/ATAXIA
secuencias fenotípicas en los afectados con la mutación, la metodología diagnóstica, la epidemiología, la prevención, el tratamiento y
la situación en Costa Rica. En la segunda sección nos referiremos al
recientemente descrito síndrome premutación X frágil con temblor/ataxia, un trastorno neurodegenerativo que afecta a los portadores de la mutación. Conclusiones. Es importante hacer una criba
de la premutación del gen en adultos mayores con temblor y problemas de equilibrio, especialmente cuando se acompaña de otros signos como parkinsonismo, pérdida de memoria y demencia. El asesoramiento genético a la familia puede ser útil para los afectados y
para las generaciones futuras que pueden heredar el síndrome del
cromosoma X frágil. [REV NEUROL 2005; 40: 431-7]
Palabras clave. Ataxia. Cerebro. Envejecimiento. Mutaciones inestables. Síndrome X frágil. Temblor.
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típicas nos portadores da mutação, metodologia de diagnóstico, epidemiologia, prevenção, tratamento e situação na Costa Rica. Na segunda parte são apresentados os achados recentes relativos à, muito recentemente descrita, síndrome de tremor/ataxia na premutação
do X frágil, uma doença neurodegenerativa que envolve os portadores da mutação. Conclusões. A monitorização da premutação do
gene é importante em indivíduos idosos que apresentam tremor e
problemas de equilíbrio, especialmente quando acompanhados de
outros sinais como parkinsonismo, perda de memória a curto prazo
e demência. O aconselhamento genético familiar pode ajudar, quer
os que são afectados pela doença, quer futuras gerações que poderão herdar a síndroma do X frágil. [REV NEUROL 2005; 40: 431-7]
Palavras chave. Ataxia. Cérebro. Idosos. Mutações instáveis. Síndroma do X frágil. Tremor.
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