Dos tercios de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) conocida y en tratamiento no logran un adecuado control de sus glicemias, principalmente por un conocimiento insuficiente del cuerpo médico acerca de los mecanismos fisiopatológicos que la provocan y por la falta de un adecuado arsenal farmacológico que permita actuar sobre todos ellos. Además esto se debe también en parte, a que se considera que la DM2 es una enfermedad “suave”, no tan seria como la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), ignorando que la DM2 puede tener complicaciones mucho más graves que la DM1 principalmente por su asociación con múltiples factores de riesgo cardiovascular y acelerada ateroesclerosis, lo que la hace ser una enfermedad metabólica y vascular. La resistencia a la insulina es una de las más precoces e importantes causas de hiperglicemia y otras anormalidades metabólicas en la DM2. La hiperglicemia en la DM2 frecuentemente coexiste con otras severas anomalías metabólicas, tales como obesidad, hipertensión arterial, dislipidemia y un estado procoagulante, todos los cuales requieren de un diagnóstico precoz y un tratamiento agresivo. Esta situación complica aún más el adecuado manejo terapéutico de la DM2, pues éste debe contemplar además de la regulación de sus glicemias, el control de todos los factores de riesgo cardiovascular asociados, y por ende aumenta más el fracaso terapéutico en estos pacientes. Por otro lado, la prolongada hiperglicemia lleva a un empeoramiento de la resistencia a la insulina y de la secreción endógena de insulina (glucotoxicidad), que contribuye a la falla primaria (falta de respuesta hipoglicemiante adecuada ante un primer intento terapéutico) y secundaria (buena respuesta inicial pero pérdida de ésta en el tiempo) de los hipoglicemiantes orales. El manejo agresivo para reducir la hiperglicemia, el cual en algunos casos puede requerir incluso de tratamiento insulínico temporal, de modo de revertir rápidamente el estado tóxico de esta hiperglicemia prolongada, ha demostrado tener un importante impacto en la futura evolución de la enfermedad (principalmente si se realiza en forma precoz). Actualmente se habla del octeto fisiopatológico en la génesis de la DM2, ya que son 8 los mecanismos fisiopatológicos que en la actualidad se conoce están involucrados: 1. RESISTENCIA INSULINICA (DISMINUCION EN LA CAPTACION PERIFERICA DE GLUCOSA) 2. DISMINUCION PROGRESIVA DE LA SECRECION DE INSULINA POR EL PANCREAS (NO EXISTE DM2 SIN ESTE MECANISMO, QUE EN EL LARGO PLAZO LLEVA AL AGOTAMIENTO DE LA CELULA BETA) 3. AUMENTO EN LA PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA 4. SOBREEXPRESION EN LA PRODUCCION DE GLUCAGON (LAS CELULAS ALFA NO SE ALTERAN EN SU PRODUCCION DE GLUCAGON EN DM2) 5. DISMINUCION DEL EFECTO INCRETINA 6. AUMENTO DE LA LIPOLISIS (CON AUMENTO DE LA LIPOTOXICIDAD) 7. DISFUNCION DE NEUROTRANSMISORES A NIVEL CENTRAL 8. AUMENTO EN LA REABSORCION TUBULAR DE GLUCOSA En estricto rigor, el adecuado manejo terapéutico fisiopatológico de la DM2 debiera contemplar el intento de restablecer la falla en todos estos mecanismos causantes de la patología, para lo cual aún no contamos con el arsenal terapéutico adecuado, pero han ido apareciendo nuevos fármacos que de alguna manera nos permiten ir mejorando en este aspecto. Con fines pedagógicos, podemos considerar a 4 de estos mecanismos como básicos en la génesis de la DM2, sobre los cuales podemos actuar con fármacos que se comercializan en la actualidad: 1. Resistencia insulínica periférica, principalmente en el músculo esquelético pero también en el hígado y en el tejido adiposo 2. Excesiva producción de glucosa hepática 3. Insuficiente secreción de insulina por el páncreas (no existe diabetes sin insuficiencia pancreática) 4. Niveles subnormales de insulina La hiperglicemia en ayunas y postprandial varía considerablemente en distintos individuos, dependiendo de la extención, la severidad y la expresión única de cada uno de estas anormalidades metabólicas, y estas diferencias también juegan un rol en la variedad de respuesta a las diferentes clases de hipoglicemiantes orales. Tales diferencias se ven ejemplificadas en las variedades de DM2 delgado y obeso, que comparten el mismo mecanismo fisiopatológico pero difieren en el porcentaje en que cada anormalidad contribuye al desarrollo de la hiperglicemia. En los DM2 delgados, el defecto predominante es una insuficiente secreción de insulina, siendo la insulino resistencia menos severa que en el DM2 obeso, en el cual la insulino resistencia y el hiperinsulinismo secundario es de gran importancia, por lo que en ellos los hipoglicemiantes orales que no estimulan la secreción de insulina son tan efectivos como los secretagogos, y mucho más seguros (al no provocar hipoglicemia de importancia), siempre que sean usados tempranamente en el curso de la enfermedad, cuando la deficiencia de insulina no es un trastorno de importancia aún (existe reserva pancreática). Frecuentemente la primera anormalidad clínica es el aumento de las glicemias postprandiales, capaces de aumentar la hemoglobina glicosilada A1C e involucrada en el desarrollo de enfermedad cardiovascular y otras complicaciones de la DM2, por lo que debemos preocuparnos de corregirla además de corregir la glicemia en ayunas o preprandial, considerando la diferente acción sobre ambas glicemias de los hipoglicemiantes orales. TRATAMIENTO INTENSIVO EN DM2 Varios estudios han demostrado que el mantener las glicemias lo más cercanas al valor normal puede prevenir y retrasar la aparición de complicaciones crónicas microvasculares, además de reducir la dislipidemia y cardiopatía coronaria. En relación a enfermedad macrovascular, no solo el manejo de la glicemia importa, sino que debe manejarse todos los factores de riesgo cardiovascular. para lo cual resulta muy importante que los hipoglicemiantes orales al menos no signifiquen un aumento de riesgo cardiovascular, siendo ideal que tengan una acción positiva en este aspecto. Con este fin, la FDA obliga a todos los fármacos a ser utilizados en el manejo de la DM2, a tener investigación clínica en relación a riesgo cardiovascular. FRACASO SECUNDARIO A HIPOGLICEMIANTES ORALES En USA aproximadamente dos tercios de los adultos con DM2 usan terapia oral durante los primeros 5 años posterior al diagnóstico de la enfermedad, porcentaje que cae a un tercio después de 20 años de diagnosticada la enfermedad. Una de las explicaciones para esto es la progresión de la enfermedad, disminuyendo la producción endógena de insulina, expresión de un deterioro progresivo de la función de la célula beta, existiendo fundamentos de que el temprano control intensivo de la hiperglicemia, el uso de hipoglicemiantes orales no secretagogos, y el uso de estimulantes de incretina (que en modelos animales han demostrado inhibir la apoptosis de las células beta y permitir la regeneración de éstas) enlentecerían el deterioro de la célula beta. HIPOGLICEMIANTES ORALES Dada la importancia que tiene el que los fármacos secretagogos sean capaces de provocar hipoglicemias importantes (limitante de gran importancia en el logro de hemoglobina glicosilada más cercana a la normalidad), es que suele clasificarse a los hipoglicemiantes orales en: Secretagogos y No secretagogos, existiendo un tercer grupo que lo conforman los estimulantes de incretina, que si bien estimulan la secreción de insulina, esta secreción es glucosa dependiente, lo que significa que se activa solo ante niveles de glicemia elevada, por lo que no generan hipoglicemias de importancia. Dentro de estos grupos analizaremos los aspectos más importantes a considerar en cada uno de los hipoglicemiantes orales: 1. Como funciona: mecanismo fisiopatológico sobre el cual actúa y efecto que produce. 2. Reducción de HbA1c esperada: que nos permite estimar de forma aproximada la disminución a obtener en la Hba1c (debemos si considerar que ésta dependerá de la HbA1c basal, esperándose mayor disminución mientras más elevado sea el valor basal de HbA1c. En este contexto, cabe destacar que ante una HbA1c basal superior a 8,5%, se recomienda la insulinización precoz transitoria, intentando posteriormente el uso de hipoglicemiantes orales (solo una vez que hayamos actuado efectivamente sobre la glucotoxicidad con insulina). 3. Eventos adversos: importante aspecto a considerar en cualquier fármaco y que puede limitarnos su uso. 4. Efectos sobre el peso: Dada la gran importancia que tiene el intentar conseguir y mantener un peso normal en el paciente con DM2. 5. Efectos cardiovasculares: Por la importancia vital de la enfermedad macrovascular en el paciente diabético. La Federación de Drogas Americana (FDA), obliga desde diciembre de 2008 a evaluar el riesgo cardiovascular en todas las nuevas drogas para tratamiento de la DM2. 6. Dosis máxima y fraccionamiento (número de dosis diaria, relacionado con la adhesión al tratamiento. 7. Relación riesgo / beneficio en el corto y largo plazo (largo plazo no evaluable en nuevas drogas). 8. Costo (que también debe evaluarse a la luz de la relación costo / beneficio). Considerando todos los aspectos ya expuestos, revisaremos la actual terapia para el manejo de la hiperglicemia de la DM2: 1. No Secretagogos: BIGUANIDAS: METFORMINA (®: GLUCOPHAGE – GLAFORNIL – GLIFORTEX – HIPOGLUCIN – GLICENEX – FINTAXIM – OXEMET – DIAGLITAB – GLIDANIL – NIVALIN). TIAZOLODINEDIONAS O GLITAZONAS: PIOGLITAZONA (®: ACTOS - TIAZAC) Y ROSIGLITAZONA (® AVANDIA). INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA: ACARBOSA (®GLUCOBAY) Y MIGLITOL (en chile no se comercializa). * La metformina y las glitazonas, son también conocidas como sensibilizadores de insulina, pues mejoran significativamente la sensibilidad periférica a la insulina, mecanismo fisiopatológico que siempre debe intentar mejorarse en un paciente con DM2. 2. Secretagogos SULFONILUREAS (SU): DE PRIMERA (TOLBUTAMIDA) Y SEGUNDA GENERACIÓN (GLIBENCLAMIDA (DAONIL), GLIPIZIDA (MINIDIAB – XIPRINE), GLICLAZIDA (DIANORMAX), GLIMEPIRIDA (AMARYL- GLEMAZ)). MEGLITINIDAS O GLINIDAS: NATEGLINIDA (STARLIX) Y REPAGLINIDA. (NOVONORM) 3. Otros ESTIMULANTES DE INCRETINAS: INCRETINO MIMÉTICOS EXENATIDE (BYETTA) INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV : SITAGLIPTINA (JANUVIA®) Y VILDAGLIPTINA (GALVUS®). 1. No Secretagogos: 1.1. BIGUANIDAS: METFORMINA COMO FUNCIONA ↓ DE HbA1C ESPERADA EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES APROX. 1,5% EFECTOS SOBRE PESO EFECTOS CARDIOVASCULARES DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS DISMINUYE PRODUCCION DE GLUCOSA HEPATICA AUMENTA UTILIZACION PERIFERICA DE GLUCOSA REDUCE ABSORCION INTESTINAL DE GLUCOSA ACIDOSIS LACTICA (RARA Y SE EVITA RESPETANDO CONTRAINDICACIONES) INTOLERANCIA DIGESTIVA CONTRAIND.: HIPOXIA TISULAR – INS. RENAL (*) EFECTO BENEFICIOSO NO CONFIRMADO DEMOSTRADO EN ESTUDIO UKPDS MEJORA LIPIDOS (↓TGC Y LDL + HDL) MAXIMO. 3000 mg./d., IDEAL NO < 1000 mg/d Nº DOSIS 2 – 3 v/d CON LAS COMIDAS POR TOLERANCIA DIGESTIVA (FOR LIBERACION PROLONGADA = DOSIS UNICA / CENA). PRESENTACIONES: 500 – 850 – 1000 mg. LIBERACION PROLONGADA 500 – 7 Y 1000 mg INICIAR DOSIS BAJA CON AUMENTO GRADUAL (MEJORA TOLERANCIA) RIESGO / BENEFICIO EXCELENTE EN CORTO Y LARGO PLAZO COSTO BAJO EXCELENTE COSTO / BENEFICIO (*) CONTRAINDICACIONES: insuficiencia renal (creatinina > 1,5mg/dl hombres / 1,4 mujeres y en > 80 años medir clearance) - hepatopatía importante – insuficiencia cardiaca – abuso alcohol – cualquier condición de hipoxia tisular – debe suspenderse transitoriamente ante cirugía y uso de medios yodados. Dado todos los beneficios de la droga y considerando el mal resultado de las medidas no farmacológicas en el corto y largo plazo, todos los algoritmos actuales de manejo de la DM2 consideran su uso desde el momento del diagnóstico en todos los pacientes, salvo contraindicaciones o intolerancia. 1.2. TIAZOLODINEDIONAS O GLITAZONAS COMO FUNCIONA AUMENTA SENSIBILIDAD DEL MÚSCULO, GRASA E HIGADO A INSULINA ENDOGENA Y EXOGENA AL ESTIMULAR RECEPTORES PPAR GAMMA ↓ DE HbA1C ESPERADA 0,5 – 1,4 % EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES EFECTOS SOBRE PESO EFECTOS CARDIOVASCULARES DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS RIESGO / BENEFICIO COSTO AUMENTO DE PESO Y RETENCION (PUEDE DESCOMPENSAR INSUF. CARDIACA) RIESGO DE FRACTURAS (OSTEOPOROSIS EN SITIOS ATIPICOS) AUMENTA ADIPOSIDAD SUBCUTANEA REDISTRIBUYE DEPÓSITOS VISCERALES AUMENTO DE PESO 3 A 6 KGS. DUPLICA RIESGO INSUF. CARDIACA CONGESTIVA PIOGLITAZONA: MEJORA LIPIDOS (ACCION PPARα) Y POSIBLE ↓ IAM Y ↓ ENF. C.V. PREMATURA ROSIGL: POSIBLE RIESGO IAM Y PERFIL LIPIDOS ATEROGENICO (SIN ACCION PPARα) PIO: 15 A 30 mg/d. / 1 VEZ / DIA ROSI: 4 A 8 mg/d / 2 VECES / DIA EVALUAR MUY BIEN BENEFICIOS DADO ALTO RIESGO BENEFICIOSO EN HIGADO GRASO OPCION AL NO PODER USAR METFORMINA PIO PUEDE USARSE ANTE INSUFICIENCIA RENAL ALTO DE LIQUIDOS Dada las controversias existentes en la actualidad con Rosiglitazona y riesgo cardiovascular, se recomienda (hasta no aclarar dudas) usar solo Pioglitazona entre las glitazonas. 1.3. INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA: COMO FUNCIONA ↓ DIGESTION DE POLISACARIDOS EN INTESTINO DELGADO PROXIMAL (↓ PRINCIPALMENTE GLICEMIA POST PRANDIAL SIN HIPOGLICEMIAS) ↓ DE HbA1C ESPERADA 0,5 A 0,8 % EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES SINTOMAS GASTROINTESTINALES MUY FRECUENTES (PROVOCA MALA ABSORCION DE H. DE CARBONO) PRINCIPALMENTE FLATULENCIA. Y SE EVITA EN PARTE CON GRADUAL MUY LENTO DE LA DOSIS EFECTOS SOBRE PESO NEUTRO EFECTOS CARDIOVASCULARES REPORTE SIN CONFIRMAR DE ↓ RESULTADOS GRAVES ANTE EVENTO CV DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS 50 A 200 MG ANTES DE DESAYUNO, ALMUERZO Y CENA RIESGO / BENEFICIO BAJO EN CORTO Y LARGO PLAZO COSTO ALTO 2. Secretagogos 2.1. SULFONILUREAS COMO FUNCIONA AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA DE FORMA NO GLUCOSA DEPENDIENTE, ESTIMULANDO RECEPTORES ESPECIFICOS EN CELULA BETA ↓ DE HbA1C ESPERADA APROX. 1,5 % EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES EFECTOS SOBRE PESO EFECTOS CARDIOVASCULARES HIPOGLICEMIAS (SEVERIDAD DEPENDIENTE DE VIDA MEDIA Y DOSIS) CONTRAIND.: INSUFICIENCIA RENAL Y HEPATICA. AUMENTO APROX. DE 2 KGS COMUN AL INICIAR TERAPIA MUY DISCUTIDO. EL UGDP SUGIERE RESPALDADO x UKPDS MORTALIDAD x PROBLEMAS C.V., NO DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS VER TABLA SIGUIENTE COMPARATIVA DE DIFERENTES SULFONILUREAS RIESGO / BENEFICIO BUENO AL CORTO Y LARGO PLAZO SIENDO CAUTOS CON CONTRAINDICACIONES – HIPOGLICEMIAS Y DISCUTIDO > RIESGO C.V. COSTO PRIMERA GENERACION BAJO SEGUNDA GENERACION ALTO (excepto glibenclamida) TABLA COMPARATIVO SULFONILUREAS: NOMBRE GENERICO DOSIS INICIO / PRESENTACION DOSIS MAX. DIARIA FRECUENCIA DE DOSIS TOLBUTAMIDA 250 mg / 500 mg 3000 mg 3 VECES AL DÍA GLIBENCLAMIDA 2,5 mg / 5 mg 20 mg 2 VECES AL DÍA GLIMEPIRIDA 1 mg/ 2 y 4 mg 8 mg 1 VEZ AL DÍA GLICLAZID GLICLAZIDA XR* 40 mg / 80 mg 30 mg / 30 mg 320 mg 120 mg 2 VECES AL DÍA 1 VEZ AL DÍA GLIPIZIDA 2,5 mg / 5 mg 30 mg 2 VECES AL DÍA * XR = EXTENDED RELEASED = LIBERACION PROLONGADA Para el buen uso de las sulfonilureas, resulta muy importante conocer su vida media (que se relaciona con la prolongación de las hipoglicemias que pueden provocar) y su vía de metabolización y de eliminación, lo que nos permite elegir ante algún grado de disfunción renal o hepática leve a moderada. Todas contraindicadas ante insuficiencia renal o hepática grave. 2.2. MEGLITINIDAS O GLINIDAS: COMO FUNCIONA AUMENTAN SECRECION INSULINA PRINCIPALMEN-TE POST PRANDIAL, DE FORMA NO GLUCOSA DEPENDIENTE, ESTIMULANDO RECEPTORES ESPECIFICOS EN CELULA BETA (DIFERENTES A S.U.) ↓ DE HbA1C ESPERADA APROX 1,5% (REPAGLINIDA) EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES HIPOGLICEMIAS (MENOS FRECUENTE Y SEVERAS QUE SULFONILUREAS) PUEDE USARSE EN INSUF. RENAL x SU METABOLISMO HEPATICO CONTRAIND.: INSUFICIENCIA HEPATICA SEVERA EFECTOS SOBRE PESO AUMENTO APROX. DE 2 KGS COMUN AL INICIAR TERAPIA (MENOS CON NATEGLINIDA) EFECTOS CARDIOVASCULARES NINGUNO MENCIONADO HASTA EL MOMENTO DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS RIESGO / BENEFICIO RPG: 0,5 A 4 MG PREPRANDIAL 2 – 4 V/D NTG: 60-120 MG PREPRANDIAL 2 – 4 V/D BUENO AL CORTO Y LARGO PLAZO CONTRAINDICACIONES – HIPOGLICEMIAS COSTO 3. Estimulantes de Incretinas: CON ALTO SIENDO CAUTOS CON 3.1. INCRETINOMIMETICOS: EXENATIDE: COMO FUNCIONA ESTIMULA SECRECION DE INSULINA GLUCOSA DEPENDIENTE + INHIBE CELS. ALFA (GLUCAGON) USO SUBCUTANEO (SE DEGRADA VIA ORAL) EN ANIMALES ↓APOPTOSIS + NEOGENESIS CELS. β ↓ DE HbA1C ESPERADA - 0,5 - 1,0 % EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES GASTROINTESTINALES (NAUSEAS – VOMITOS – DIARREA) EFECTOS SOBRE PESO SE HA DEMOSTRADO DISMINUCION DE 2 A 3 KGS EN 6 MESES Y SE MANTIENE EN EL TIEMPO EFECTOS CARDIOVASCULARES PROBABLE EFECTO BENEFICIOSO SOBRE RIESGO C.V.CON EXENATIDE DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS RIESGO / BENEFICIO EXENATIDE: 5 µg 2 V/D S.C. x 1 MES Y LUEGO 10 µg 2 V/D (MEJORA TOLERANCIA DIGESTIVA). LIRAGLUTIDE: 1 VEZ AL DIA BAJO EN CORTO PLAZO NO PUEDE EVALUARSE EN LARGO PLAZO COSTO MUY ALTO 3.2. INHIBIDORES DE LA DPP-4: SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA: COMO FUNCIONA ESTIMULA SECRECION DE INSULINA GLUCOSA DEPENDIENTE + INHIBE CELS. ALFA (GLUCAGON) ↓ APOPTOSIS + NEOGENESIS CELS. β EN ANIMALES ↓ DE HbA1C ESPERADA EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES 0,5 – 1,0 % SITA: NASOFARINGITIS – INFECCIONES URINARIAS VILDA: INFECCIONES URINARIAS –CEFALEA- MAREOS – ALT YAST (CONTROLAR P.HEPATICAS C/3 MESES) EFECTOS SOBRE PESO EFECTO AL MENOS NEUTRO SOBRE PESO CORPORAL EFECTOS CARDIOVASCULARES HAN APARECIDO PUBLICACIONES DE EFECTO BENEFICIOSO SOBRE RIESGO C.V.CON SITAGLIPTINA (MEJORA FEVI Y PERFIL LIPIDOS + ↓ P. ARTERIAL + ¿EFECTO PLEIOTROPICO?) DOSIS MAXIMA Y Nº DOSIS SITA: 100 mg/d. DOSIS UNICA. AJUSTAR DOSIS CON VFG < 50 ml/h VILDA: 50 – 100 MG/D (50 MG/D O 50 MG 2 VECES / D) RIESGO / BENEFICIO BAJO EN CORTO PLAZO COSTO NO PUEDE EVALUARSE EN LARGO PLAZO ALTO ALGORITMO DE MANEJO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2: El algoritmo de manejo de la DM2 de la ADA / EASD (American Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes), plantea tratar desde el diagnóstico al paciente con intervención en el estilo de vida (dieta y ejercicio) más metformina, considerando el elevado fracaso que ocurre en el corto y principalmente en el largo plazo al iniciar el manejo solo con cambios en el estilo de vida, y eligiendo como droga inicial la metformina, por su importante rol en la mejoría de la insulino resistencia (fenómeno fisiopatológico de gran relevancia en DM2), la amplia experiencia en su uso, su efecto al menos neutro sobre el peso, sus beneficios en el riesgo cardiovascular, su uso seguro de no existir contraindicaciones y su relativo bajo costo. De no lograr objetivo terapéutico, a esta terapia de cambios en el estilo de vida y metformina se le agregaría otro medicamento que idealmente mejore el control metabólico con el menor riesgo posible de hipoglicemia, ganancia de peso y reacciones adversas a medicamento, que no signifique un aumento en el riesgo cardiovascular (idealmente que signifique un beneficio en este aspecto) y que idealmente sea de bajo costo y fácil dosificación. Se plantea como objetivo terapéutico una HbA1c ≤ 7 %, pero lo ideal sería lograr cifras de HbA1c ojalá en rango de normalidad, siempre y cuando utilizáramos fármacos que no produjeran hipoglicemia (el objetivo de HbA1c debería idealmente ser individual, dependiendo de las características del paciente y el riesgo de hipoglicemia de los medicamentos a utilizar.). Al momento de integrar a la terapia fármacos que provocan hipoglicemia, el objetivo terapéutico será una HbA1c ≤ 7 %. Este nuevo planteamiento en el manejo terapéutico de la DM2 ha hecho considerar en el algoritmo el uso de terapias menos validadas, como el añadir a metformina estimulantes de incretinas y/o Pioglitazona, previo a decidir el agregar medicamentos que puedan provocar hipoglicemia (insulina, sulfonilureas).