T. A. S. Toxicología, Asesoramiento y Servicios Rosario, Argentina Tel-Fax 00 54 341 4242727/4480077 0800-888-toxico (8694) toxico@toxicologia-tas.com.ar Uso de agroquímicos y salud humana: certezas, dudas y debate. María Cecilia Travella. Especialista en Pediatría y Toxicología. Octubre 2013. “No existen agroquímicos inocuos, sean estos naturales o sintéticos” UNL, 15/9/10. RIESGO = TOXICIDAD x EXPOSICION Fuente • Dosis • Vía de ingreso. Momento de exposición • • Total consultas TAS 2012. n= 4731. Plaguicidas 16% No plaguicidas 84% Plaguicidas: 767 consultas. Plaguicidas 16,2% Medicamentos 55,2% Otros 28,6% TAS 2012. MEDICAMENTOS Psicofármacos Domisanitarios: 581 consultas. TAS 2012. 500 450 400 350 300 250 Domisanitarios 200 Fitosanitarios 150 100 50 0 Intoxicaciones Asesoramientos Descartar causa tóxica 607 casos TAS 2012. Insecticidas 62% Herbicidas 28,35% Fungicidas 3,5% Fumigantes 2,65% Fertilizantes 3,5% TAS 2012. Total de plaguicidas. Motivación Accidental Ocupacional Ambiental Intencional 29% 1% 2% 68% TAS 2012. Fitosanitarios: Motivación Accidental Ocupacional 25% Ambiental Intencional 27% 4% 44% TAS 2012. Tipos de exposición (tiempo): Aguda: (única o repetida) durante período menor a 24 hs. Subaguda: entre 1 y 15 días. Crónica: más de 15 días. Res. 21/09. Comisión Nacional de investigación sobre agroquímicos INFORMAR CAPACITAR PREVENIR En la parte de abajo de la etiqueta, la franja a color nos indica la Categoría Toxicológica del producto CLASIFICACION TOXICOLOGICA: SEGUN RIESGOS Y VALORES DE DL50 AGUDA DE PRODUCTOS FORMULADOS OMS: SEGUN LOS RIESGOS Ia Sumamente peligroso Ib Sumamente peligroso II Moderadamente Peligroso III Poco Peligroso CLASIFICACION DEL PELIGRO COLOR DE LA BANDA SIMBOLO DE PELIGRO PALABRAS MUY TÓXICO Rojo PMS 199 C Calaveras y tibias MUY TOXICO TÓXICO Rojo PMS 199 C Calaveras y tibias TOXICO NOCIVO PMS Amarillo C Cruz de San Andrés NOCIVO CUIDADO Azul PMS 293 C CUIDADO Verde PMS 374 C CUIDADO Productos que normalmente no ofrecen peligro DL 50 aguda (ratas) mg/Kg de formulación POR VIA ORAL POR VIA CUTANEA Sólido Liquido Sólido Liquido Ia 5 o menos 20 o menos 10 o menos 40 o menos Ib > a 5 a 50 > a 20 a 200 > a 10 a 100 > a 40 a 400 II > a 50 a 500 > a 200 a 2000 > a 100 a 1000 > a 400 a 4000 III > a 500 a 2000 > a 2000 a 3000 > a 1000 > a 4000 IV > a 2000 > a 3000 Defensor del Pueblo de la Nación Argentina: Nº de actuación 1680/10. Solicita cambio en metodología clasificación agroquímicos. Respetar barrios, poblaciones y escuelas rurales (Zonas de exclusión). Capacitar a quienes manipulan estos productos. Mayo 2010. Reconocer y minimizar fuentes de exposición: Deriva. Reingreso temprano áreas tratadas. Consumo de agua, alimentos. (Informe CONICET JULIO 2009) Otras. Capacitar a los profesionales de la salud. El médico debe reportar el caso a las autoridades de salud de su país, en la ficha semanal correspondiente (C2). Desde hace unos años biólogos, epidemiólogos, toxicólogos han llamado la atención sobre efectos de ciertas sustancias químicas naturales y sintéticas y de otras condiciones (climáticas, etc.), que pueden modificar (disrrumpir) el sistema endocrino. • No es un fenómeno nuevo. Desde 1930, estudios experimentales demostraron propiedades estrogénicas en químicos industriales (ej. Bisfenol A, aún hoy utilizado en plásticos, resinas, etc.). Los efectos feminizantes del DDT fueron descriptos en 1950. Disruptores endocrinos u hormonales: • Condiciones químicas o físicas que alteran, interfieren o disrumpen la función normal de las hormonas sobre sus receptores fisiológicos. Es decir: DISRUPTOR ENDOCRINO = sustancia exógena que causa efectos adversos sobre la salud en un organismo intacto ó en su progenie, secundarios a cambios en la función endocrina. DISRUPTOR ENDOCRINO POTENCIAL = sustancia que posee ciertas propiedades de las cuales se podría esperar genere una disrupción endocrina en un organismo intacto. Clasificación (DE) Unión Europea (European Union –EU-) La lista contiene tres categorías de compuestos DE: Grupo I : Al menos un estudio provee de evidencia de efecto DE en un organismo intacto. También comprende evidencia fiable in vivo disponible. Grupo II : Potencial Existen datos in vitro que indican potencial efecto DE en organismos intactos. También comprende situaciones de evidencia menos fiable in vivo disponible. Grupo III : Sustancias que reúnen criterios de sustancias con “alto volumen de producción” o “persistencia en el medio ambiente” en las que: a) no existen datos disponibles o son insuficientes b) existen datos suficientes para su evaluación pero los compuestos no son considerados al presente como DE. Las sustancias sin evidencia de DE y no relacionadas al grupo I o II se incluye en el grupo III Estas condiciones se expresarían por modificaciones sobre: - el sistema endocrino (“ejes”) - el sistema inmunológico - el sistema nervioso y la conducta - la tumorogénesis - la reproducción - alteraciones sexuales y desarrollo. “Ejes” hormonales: Mecanismos de acción propuestos para los DE: Acción similar a la hormona endógena (agonista). Bloqueo o reducción de la unión de la hormona a su receptor (antagonista). Inhibición de la trascripción. Modificación de la hormona a formas impedidas de unirse a su receptor. Otros en estudio. Ejemplos de sustancias caracterizadas como DE: Con actividad estrogénica: DDT, aldrín, nonilfenol, PCB, bisfenol A, ésteres de ftalato. Con actividad antiestrogénica: TCDD, atrazina. Con actividad antiandrogénica: DDE, vinclozolín. Otros: • • Endosulfan. • Lindano. • Clordano. • Metoxiclor. ¿Piretroides? DISRRUPTORES ENDOCRINOS (DE) • Las anormalidades experimentales descriptas en animales expuestos a DE químicos incluyen: feminización de machos conducta sexual anormal disminución de la densidad espermática y del tamaño de los testículos cáncer de mama falla reproductiva disfunción tiroidea ¿Y en los seres humanos? Reproducción: Alteraciones en la función testicular * Abortos espontáneos. Anomalías del tracto reproductivo masculino (Ej.: criptorquidia). Endometriosis. Pubertad precoz. Acortamiento del periodo de lactancia. Periodos anovulatorios. * Trabajo de revisión: “Disruptores endocrinos y función testicular”. Hugo E. Scaglia y Carlos Chichizola. Instituto de Análisis Bioquímicos de Endocrinología (IABE). La Plata, Argentina, y Alkemy Center Lab. Santa Fe, Argentina. E-mail: iabe@speedy.com.ar Otros efectos propuestos: (para algunos de ellos la asociación causal es débil). Inmunotoxicidad. Disfunción tiroidea. Trastorno de funciones cognitivas, comportamiento y “neuroplasticidad”. Cáncer de mama, endometrio, testículos, próstata, tiroides (con influencia hormonal). Disrupción en la acción de hormona del crecimiento, insulina, glucocorticoides. GLIFOSATO: El herbicida bajo la lupa. Herbicida sistémico, no selectivo, inhibidor competitivo de la enzima enolpiruvilsikimato fosfato sintetasa (vía metabólica ausente en mamíferos). Usos: Agricultura. Industria. Jardines, parques. Control de malezas en domicilios. Características: Formulaciones: combinado con surfactante. Se degrada rápido en el suelo . No se bioacumula. Corta vida media en agua (1 a 3 días), siendo viable su eliminación por cloración y ozonización. Vida media de 8 días en residuos de malezas tratadas. Fuente de exposición (motivación): Laboral: La piel es la vía de ingreso más frecuente. Inhalación despreciable (no es volátil). Exp. Media estimada: 0,0085 mg/Kg./día 8hs/día durante 5 días por semana. Poblacional: Deriva. Reingreso temprano áreas tratadas. Consumo de agua, alimentos. (Informe CONICET julio 2009) Al hablar de DOSIS considerar: Hombre parcialmente vestido expone área aprox. 0,25 m2 + 2% penetración de glifosato en piel= 0,08 mg/kg. “Concentraciones usada en estudios no son esperables ante exposición humana por uso adecuado del producto, dada su muy baja absorción y rápida eliminación” (CONICET). Datos toxicocinéticos: Pobre absorción por piel (2%) Dosis ingerida: absorción entre 15 y 36%. Resto no absorbido se excreta por heces. Rápida excreción urinaria de dosis absorbida. Vida media bifásica. No se bioacumula. Toxicodinamia: Efectos Efectos agudos. crónicos. Cuadro clínico agudo: Dermatitis de contacto, eritema. Irritante ocular. Ingesta: irritación gástrica hasta falla hepática, renal, hipotensión y acidosis. DL 50 oral aguda en ratas: 5600 mg/Kg. (clase IV). Formulado al 62%: > 5000 mg/Kg. Coma y convulsiones en casos graves.* Tratamiento: sostén funciones vitales. Control de tensión arterial. NO existe antídoto. Amdur,M.O. ,J. Doull, C.D. Klaasen (eds). Casarett and Doull Toxicology. 4th. ed. New York: Pergamon Press, 1991.571 * “ En 48 tentativas suicidas por ingesta de glifosato, el volumen promedio del producto (ingrediente activo más surfactante) ingerido fue de 120 ml (rango: 104 ml - no fatal- hasta 206 ml -fatal-)” Tasa mortalidad aprox.: 8,4% “No se encontró asociación significativa en humanos con abortos espontáneos, muerte fetal, parto pretérmino, defectos del tubo neural e incidencia global de cáncer, aunque se reportó posible asociación entre exposición acumulativa a glifosato y riesgo de mieloma múltiple” Bolognesi et al., 2009 MUTAGENESIS o GENOTOXICIDAD: Inducción de alteraciones en el material genético de un solo gen, o en el número o estructura de los cromosomas. Biomarcadores de efecto en Toxicología Genética: aberraciones cromosómicas, prueba de micronúcleos, etc. Glifosato: Bajo riesgo genotóxico (medido por frecuencia de micronúcleos en linfocitos: biomonitorización citogenética). Bolognesi, 2009. Efectos genotóxicos se obtuvieron en algunos estudios bajo condiciones de exposición irrelevantes en humanos. Heyden et al., 2008. Glifosato: No es un disruptor endocrino. Aceptar que “las concentraciones usadas en ensayos son sumamente elevadas e improbables de hallarse en medios biológicos humanos”. (Ver estudios de Walsh et al, año 2000, Lin and Garry, Williams et al.) Teratogénesis: malformaciones anatómicas macroscópicas originadas durante el período embrionario o fetal y capaces de producir una alteración morfológica o funcional en el período postnatal. 3 - 4% de todos los nacidos vivos tienen alteraciones congénitas en forma de anomalías estructurales mayores. 65-70% corresponden a causa desconocida 15-20% enfermedades hereditarias 5% trastornos cromosómicos 2-4% factores ambientales Resto: infecciones congénitas y enfermedades sistémicas Monitorización Maternidad Martin MATERIAL: 2004-2007 HOSPITAL 413 TOTAL-ECLAMC ─────────────── ─────────────── NUMERO % NUMERO % ───────────────────────────── ─────────── ────── TOTAL 16037 344205 NACIM VIVO 15900 339919 NACIM MUERTO 137 0.85 4286 1.25 MALF TOTAL 528 3.29 14167 4.12 MALF VIVO 517 3.25 13580 4.00 MALF MUERTO 11 8.09 587 13.70 ─────────────────────────────────────────────────── Dra Margarita Mussi Spatial Scan Espina Bifida Clusters ECLAMC Resto BPR: 7.9 (7.7-8.3) Alta BPR Cluster Baja BPR Cluster ECU-COL-VEN (13 Hosp) Births: 137984 Cases: Obs: 65 / Exp: 110 BPR: 4.7 (3.6-6.0) ALTO PERU (18 Hosp) Births: 211,866 Cases: Obs: 97 / Exp: 168 BPR: 4.6 (3.7-5.6) RANCAGUA, CHL (1 Hosp) Births: 17,341 Cases: Obs: 29 / Exp: 14 BPR: 16.7 (11.2-24.0) NORDESTE, BRZ Births: 115,269 Cases: Obs: 56 / Exp: 92 BPR: 4.9 (3.7-6.3) SUDESTE, BRZ (11 Hosp) Births: 117,804 Cases: Obs: 187 / Exp: 94 BPR: 15.9 (13.7-18.3) NORDESTE, ARG-URU (7 Hosp) Births: 201,009 Cases: Obs: 94 / Exp: 160 BPR: 4.7 (3.8-5.7) BUSQUEDA DE FACTORES DE RIESGO Edades del padre y la madre ( calcular entonces que edades tenían al nacimiento de su hijo) Es un factor de riesgo la edad materna mayor de 35 años al nacimiento. Es un factor de riesgo la edad paterna mayor de 55 años al nacimiento. 2. Lugar de nacimiento de ambos - Es un factor de riesgo hayan nacido en una misma zona, si este lugar pertenece a espacio de difícil entrada y salida de los mismos (aislamiento geográfico). 3. Que ambos pertenezcan a la misma familia. - Consanguinidad ( por presentar la posibilidad de tener genes en común. 4. Que ambos pertenezcan a un mismo grupo poblacional Personas 5. Lugar de vivienda / lugar de trabajo y tipo de trabajo: - El factor ambiental no es un factor de riesgo genético, pero pueden interferir con el desarrollo normal. Con la detección prevenimos la exposición al factor ambiental y la ocurrencia de anomalías. 6. Antecedentes familiares de anomalías en la reproducción - Mujeres > 16 años que no han menstruado, y < de 36 años que han entrado en menopausia. Perdidas espontáneas de embarazos a repetición y/o incapacidad de gestar en la pareja que se casan por razones culturales / religiosas, preferentemente con individuos de la misma comunidad ( tienen la posibilidad de presentar genes en común). CONSANGUINIDAD MECANISMOS IMPLICADOS EN LA APARICIÓN DE ANOMALÍAS MALFORMACIONES Defecto de un órgano o región debido a una falla en los mecanismos biológicos del desarrollo . Ej.: falla en los mecanismos implicados en la fusión de los procesos palatinos generando un paladar hendido o fisurado. Las malformaciones pueden ser únicas o múltiples : las únicas tienen causas multifactorial , mientras que las múltiples están asociadas a síndromes, secuencias o asociaciones. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA APARICIÓN DE ANOMALÍAS SINDROMES Son anomalías de presentación múltiple con una causa conocida EJ: Sme Down (causa cromosómica) SECUENCIAS Son anomalías de presentación múltiple en donde un primer defecto lleva en cadena a la aparición consecuente de los demás Ej: Sme de Potter. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA APARICIÓN DE ANOMALÍAS ASOCIACIONES Son anomalías de presentación múltiples sin relación en principio etiológica, pero con una frecuencia de aparición conjunta mayor a la esperada por el azar. Ej: VACTER V vertebras, A ano –recto, C corazón, TE traqueo-esofágico, R renal. CATEGORIAS ETIOPATOGÉNICAS DE DEFECTOS CONGÉNITOS Si bien, cualquier enfermedad es el resultado de una acción combinada entre genes y ambiente, los defectos congénitos pueden ser resultado de : ANOMALÍA EN UN UNICO GEN ( monogénica) ANOMALÍA CROMOSÓMICA. EXPOSICIÓN A UNO O VARIOS AGENTES AMBIENTALES. IDIOPATICOS CARCINOGENESIS: Es la inducción de un crecimiento anormal, desordenado, potencialmente ilimitado de las células de un tejido u órgano. Establecer causa-efecto dependerá de: 1) la observación de casos de cáncer en sujetos expuestos a un determinado factor ambiental, 2) la reproducción del cáncer en animales de laboratorio expuestos al posible agente carcinogénico, 3) los estudios epidemiológicos. CARCINOGENESIS - Clasificación IARC Grupo 1: Carcinógeno conocido Grupo 2a: Carcinógeno probable Grupo 2b: Carcinógeno posible Grupo 3: Inclasificable debido a datos incompletos o ambiguos. Grupo 4: Probablemente no carcinógeno ROHA Actualmente ROHA cuenta con 91 fuentes informantes, 12 registros de Tumores Poblacionales y dos grupos de médicos cooperativos. El Registro Oncopediátrico Hospitalario Argentino cuenta con el auspicio del Ministerio de Salud y Ambiente , expediente Nº 2002-14950/03-8. Distribución de casos según la Clasificación Internacional de Cáncer Pediátrico (ICCC), por año 2000-2008 ROHA 2008 SANTA FE BUENOS AIRES Glifosato: Clase 4: probablemente NO carcinogénico en humanos. (IARC, CONICET, Dr. Solomon) BASES DE DATOS IPCS/INCHEM (International Program on Chemical Safety) HSDB (Hazardous Substance Databank) TOXNET (Toxicology Data Network ) IRIS (Integrateg Risk Information System) CHRIS (Chemical Hazard Response Information System) TOXLINE (Toxicology Bibliographic Info ) ATSDR (Agency For Toxic Substances and Disease Registry) PAN (Pesticide Action Network) EPA (Environmental Protection Agency) EXTOXNET PIP (Pesticide Information Profile) T. A. S. Toxicología, Asesoramiento y Servicios Maria Cecilia Travella. Médica toxicóloga. ceciliatravella@gmail.com