Neutropenia febril: agentes etiológicos y respuesta a antibiótico

TRABAJOS ORIGINALES
Neutropenia febril: agentes etiológicos y respuesta a antibiótico
terapia empírica en el Hospital Privado S.A- Centro Médico de
Córdoba durante 2006-2007
Bardossy AC*, Petiti HG**, Safar NL**, Zlocowski JC*, Zárate AH*
*Servicio de Infectología. Hospital Privado S.A- Centro Médico de Córdoba
**Servicio de Clínica Médica. Hospital Privado S.A - Centro Médico de Córdoba
Resumen
La neutropenia inducida por quimioterapia es un defecto inmunológico responsable de una significativa morbimortalidad.
Se realizó un estudio observacional, prospectivo, en pacientes con neutropenia febril secundaria a quimioterapia
durante un período de 13 meses, para conocer los patógenos más prevalentes, así como la respuesta a la
antibioticoterapia empírica. Se registraron 140 episodios de neutropenia febril en 102 pacientes con diagnóstico
oncohematológico. Los gérmenes aislados en bacteriemias fueron 23 (52,27%) gram-negativos, 19 (43,18%)
gram-positivos y 2 (4,54%) anaerobios. Sólo 2 (4,54%) episodios fueron polimicrobianos. Se encontró una elevada
prevalencia de Staphyloccoccus coagulasa-negativos MR y gérmenes gram-negativos productores de
betalactamasas de espectro extendido. La mortalidad fue del 13,7%.
Nuestro estudio mostró que en pacientes con neutropenia febril el aislamiento de gérmenes gram-negativos
continúa siendo levemente superior al de gram-positivos, con elevada resistencia antibiótica. Por otra parte, los
pacientes con riesgo bajo según el índice de la MASCC tuvieron menor incidencia de bacteriemias y mejor
respuesta a la antibioticoterapia empírica con cefepime-amicacina, al igual que aquellos que presentaron un
recuento de monocitos >100/ml al inicio de la neutropenia febril.
Palabras clave: neutropenia febril, bacteriemia y neutropenia, neutropenia y antibioticoterapia
Abstract
Neutropenia induced by chemotherapy is an immunological defect responsible for significant morbidity and
mortality. We performed an observational prospective study in patients with febrile neutropenia secondary to
chemotherapy during a 13-month period, in order to analyze the most prevalent pathogens and the response to
empiric antibiotic therapy. We recorded 140 episodes of febrile neutropenia in 102 oncohaematologic patients.
Microorganisms isolated from bacteremias were 23 (52,27%) gram-negative, 19 (43,18%) gram-positive and 2
(4,54%) anaerobes. Only 2 (4,54%) were polymicrobian. We found a high prevalence of MR coagulase-negative
Staphyloccocci and gram-negative betalactamase producers of extended range. Mortality rate was 13.7%.
Our study demonstrated that in patients with febril neutropenia the isolation of gram-negative bacteria continues
to be higher than gram-positives, with elevated antibiotic resistance. In addition, we noted that patients with low
risk according to the MASCC index and those who presented a monocyte count >100/ml at the beginning of the
neutropenia episode, had lower incidence of bacteremia and better response to empiric antibiotic therapy with
cefepime-amikacin.
Key words: febrile neutropenia, bacteremia and neutropenia, neutropenia and antibiotic therapy.
Correspondencia:
Dra. Cecilia Bardossy
Servicio de Infectología. Hospital Privado SA - CMC
Naciones Unidas 346 - Pque. Velez Sarfield Córdoba, Argentina
Tel: 4688200
E-mail: cecibardossy@hospitalprivadosa.com.ar
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NEUTROPENIA FEBRIL
aminoglucósido) y terapia con vancomicina, teniendo en
cuenta que uno puede ser más apropiado que otro para
ciertos pacientes y para ciertas instituciones (16).
Introducción
La neutropenia inducida por quimioterapia continúa
siendo el defecto inmunológico de mayor importancia,
causante de una significativa morbilidad y mortalidad.
La incidencia de infección es del 14% cuando el
recuento de polimorfonucleares cae a 500-1000/ml y del
26-60% cuando es menor a 100/ml (1). También son
factores favorecedores la rápida declinación y la mayor
duración de la neutropenia (1,2). Si la granulocitopenia
se prolonga por más de cinco semanas la incidencia de
infección es del 100% (3). Sólo el 15 al 34% (4,5,6) de
los pacientes neutropénicos desarrollan bacteriemias. La
fuente de infección es frecuentemente la propia flora
endógena, bacterias de la orofaringe, tracto
gastrointestinal y piel (7). Los anaerobios producen
menos del 5% de las infecciones (7,8).
Objetivos
1) Conocer los patógenos más prevalentes aislados
en hemocultivos y su perfil de resistencia antibiótica, en
pacientes con neutropenia febril secundaria a
quimioterapia en nuestra institución.
2) Evaluar la respuesta a antibiótico-terapia empírica
con cefepime más amicacina.
Material y métodos
En las últimas tres décadas, la prevalencia de
organismos gram-negativos disminuyó mientras que
aumentó la de gram-positivos (9). Actualmente, los
cocos gram-positivos son los organismos más
comúnmente aislados en bacteriemias en Europa y
Estados Unidos (9,10,11) a mortalidad a los 30 días en
pacientes neutropénicos con bacteriemias por gramnegativos o gram-positivos son del 10% y 6%,
respectivamente (10,12).
Se realizó un estudio observacional prospectivo,
longitudinal, descriptivo y analítico en el cual se
registraron pacientes con diagnóstico oncohematológico con neutropenia febril secundaria a
quimioterapia, tanto aquellos que la desarrollaron en
forma ambulatoria como durante su internación en el
Hospital Privado de Córdoba Argentina, desde el 1°
marzo de 2006 hasta el 31 de marzo de 2007 (13 meses).
Criterios de inclusión:
La infección fúngica sistémica se presenta en más del
20% de estos pacientes (13) y las especies más
comúnmente involucradas son Candida y Aspergillus.
1) Pacientes de cualquier edad con episodio de
neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos más las
formas en banda menor a 500/ul) (14) inducida por
quimioterapia para tumores sólidos o hematológicos y
trasplante autólogo o alogénico de médula ósea.
Dentro de las infecciones virales, las agentes
etiológicos más frecuentes son los virus: Herpes
Simplex (HSV), Varicella Zoster (VZV) y
Citomegalovirus (CMV) (14).
2) Fiebre documentada por personal médico o de
enfermería, considerada como dos tomas de temperatura
axilar mayor a 38°C. En el seguimiento se consideró al
paciente afebril cuando la temperatura axilar fue menor
a 37,5°C (17).
La neutropenia febril es una complicación
potencialmente fatal, que requiere tratamiento empírico
de amplio espectro. La detección de cambios
epidemiológicos es clave para el éxito de la antibióticoterapia empírica, la cual es determinante para la
supervivencia de los pacientes neutropénicos; para esto
se requiere de monitoreo y vigilancia continua, ya que
las diferencias institucionales pueden ser substanciales y
porque puede ser erróneo basarse sólo en datos
nacionales (15). Para poder adoptar esquemas
antibióticos adecuados, es necesario conocer los
gérmenes más frecuentemente aislados en nuestra
comunidad hospitalaria y su perfil de resistencia
antibiótica.
Criterios de exclusión:
1) Neutropenia inducida por otras causas, que no
hayan recibido quimioterapia:
• Enfermedades onco-hematológicas (leucemias,
síndromes mielodisplásicos y otros)
• Infecciones
• Drogas no quimioterápicas
• Enfermedades hereditarias como la agranulocitosis
genética infantil y la neutropenia familiar
• Neutropenia cíclica
• Deficiencias vitamínicas (deficiencia de acido
fólico y vitamina B12)
Los esquemas antibióticos a utilizar en neutropénicos
febriles pueden ser monoterapia, terapia doble (con
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Experiencia Médica - Vol 29 - Nº 1 - 2011
• Enfermedades autoinmunes
• Esplenomegalia
Cancer), considerando a los pacientes con riesgo bajo
para presentar eventos adversos a aquellos con una
puntuación mayor o igual a 21 (18, 19).
2) Paciente con neutropenia sin fiebre documentada
Los niños de 16 años o menores se consideraron de
bajo riesgo para infecciones bacterianas significativas
cuando tuvieron un conteo inicial de monocitos
>100/ml, sin comorbilidades y radiografía de tórax
normal (20).
3) Paciente con fiebre y sin neutropenia
A todos los pacientes se les realizaron pruebas de
laboratorio
(citológico
completo,
creatinina,
hepatograma), radiografía de tórax, dos muestras para
hemocultivo, urocultivo, retrocultivo en caso de poseer
catéteres y muestras de sitios probables de infección.
Se consideró infección clínicamente documentada
cuando al examen físico realizado por el equipo médico
tratante se encontró un foco de infección, pero el
diagnóstico microbiológico no fue confirmado (foco
respiratorio, urinario, piel, gastrointestinal, catéter y
otros); infección microbiológicamente documentada
cuando existió confirmación de aislamiento de gérmenes
en muestras procesadas del paciente; y fiebre sin foco
cuando no existió evidencia microbiológica o clínica de
infección al examen físico.
Los cultivos se verificaron a diario para documentar
el desarrollo microbiológico.
Todos los estudios fueron realizados en el laboratorio
central de la Institución; los hemocultivos fueron
realizados con el sistema automatizado de detección de
bacteriemias BACTEC 9120 y los demás cultivos y
antibiogramas
por
métodos
microbiológicos
tradicionales; el citológico fue realizado con un contador
hematológico CELL DYN ® 3200, por impedancia y
láser y la observación del extendido en microscopio
óptico con coloración May-Grünwald-Giemsa; para la
creatinina se utilizó test cinético in vitro con
determinación de blanco de muestra y compensación
(Roche).
Los pacientes fueron evaluados y seguidos por el
servicio de Infectología del hospital y tratados con
regímenes de antibióticos endovenosos empíricos
(ajustados al clearance renal cuando fue necesario)
siguiendo un protocolo del hospital, teniendo en cuenta
la guía IDSA de tratamiento de pacientes neutropénicos
febriles con cáncer (21), en la mayoría de los casos con
un aminoglucósido (amicacina 1 g de carga y 500 mg
cada 12 hs.) y una cefalosporina de cuarta generación
(cefepime 2 g cada 12 hs.) siendo luego reevaluados
según persistencia o no de la fiebre, cambios en el estado
clínico, aislamiento microbiológico, aparición de nuevo
foco probable de infección y reconstitución
inmunológica. Los niños recibieron dosis ajustadas al
peso (amicacina 15 mg/kg/día divididos cada 8 h y
cefepime 150 mg/kg/día divididos cada 8 h). Se
consideró fiebre de inicio nosocomial a aquella iniciada
luego de 72 hs de internación en el hospital, tratamiento
dirigido cuando el antibiótico se indicó siguiendo el
aislamiento microbiológico y antibiograma, respuesta a
los antibióticos empíricos cuando la fiebre cedió luego
de 3 a 5 días de tratamiento, no hubo progresión del
cuadro infeccioso o no requirió del agregado de otro
antibiótico.
Se completó una ficha con los datos de todos los
pacientes internados, edad, sexo, peso, días de
internación, antibióticos recibidos antes de la
neutropenia febril, profilaxis antibiótica, uso de
estimulantes de colonias durante el episodio de
neutropenia febril, inicio de la fiebre luego de 72 horas
de hospitalización o en forma ambulatoria, presencia o
no de catéter endovenoso permanente, tipo de tumor y
estado actual de la enfermedad (remisión o actividad),
quimioterapia recibida, desarrollo de neutropenia febril
durante trasplante de medula ósea (autólogo o
alogénico), comorbilidades, duración de la neutropenia y
de la fiebre, agentes etiológicos aislados, especificando
muestras procesadas y antibiograma, foco de infección
probable al ingreso, evolución clínica, estabilidad
hemodinámica (definida según criterios de síndrome de
respuesta inflamatoria multisistémica, sepsis, sepsis
severa, shock séptico, shock séptico refractario),
antibióticos recibidos en forma empírica, rotados o
agregados, duración del tratamiento y respuesta a los
mismos.
Los datos fueron registrados y analizados en una
base de datos de planilla electrónica. Se analizaron los
datos de la serie en general y luego se realizó la
comparación entre los grupos. Las variables continuas
cuantitativas se expresaron con medidas de tendencia
central como media y su desviación standard. El análisis
estadístico de las variables continuas se realizó con Ttest para grupos no apareados, aplicándose análisis de
El riesgo de los pacientes de 17 años o mayores se
evaluó según la escala de riesgo de la MASCC,
(Multinacional Association for Supportive Care in
7
NEUTROPENIA FEBRIL
variancia (ANOVA) para variaciones intergrupales. Las
variables nominales cualitativas se expresaron en
porcentajes, realizándose tablas de contingencia con la
frecuencia de cada variable analizada. La significación
estadística se estableció con el Test de Fisher,
considerándose como significativa una p <0,05.
Se realizó análisis univariado para identificar
predictores independientes de eventos fatales y no
fatales utilizando el Modelo de Regresión de Cox, el que
se expresó mediante el coeficiente de Cox (que
determina el riesgo relativo) con su IC de 95%,
considerándose significativa una p <0,05.
Resultados
Se registraron 140 episodios de neutropenia febril en
102 pacientes oncológicos; entre ellos 83 adultos (110
episodios) y 19 niños menores de 16 años (30 episodios).
Treinta y siete (36,27%) fueron varones y el promedio de
edad fue 37 ±2 (rango 1-79). En 72 (65,45%) episodios,
los pacientes adultos presentaron un índice de riesgo
según la MASCC <21. Sólo en 1 (3,33%) episodio entre
los pacientes menores a 16 años, presentó riesgo bajo de
complicaciones. Las características de los pacientes se
presentan en la Tabla I y las enfermedades de base en la
Figura 1.
Hubo 108 (71,14%) episodios en pacientes con
enfermedades hematológicas y 32 (22,85%) en pacientes
con tumores sólidos. Catorce (13,72%) pacientes
fallecieron por causa no confirmada.
Durante este período se realizaron 50 trasplantes de
médula ósea, entre los cuales 47 (94%) presentaron un
episodio de neutropenia febril.
Análisis microbiológico
En 61 (43,57%) episodios hubo fiebre sin foco, en 29
(20,71%) se realizó diagnóstico clínico y en 50 (35,71%)
se contó con un diagnóstico microbiológico, de éstos, 41
(29,28%) tuvieron hemocultivos positivos, el resto
fueron gérmenes aislados en cultivos de otras muestras.
Entre los hemocultivos, 38 (92,68%) fueron
bacteriemias y 5 (12,19%) fungemias. Los gérmenes
aislados en bacteriemias fueron 19 (43,18%) grampositivos, 23 (52,27%) gram-negativos y 2 (4,54%)
anaerobios. Sólo 2 (4,54%) episodios fueron
polimicrobianos.
Nota: PMN: polimorfonucleares; DBT: diabetes; IRC:
insuficiencia renal crónica; EPOC: enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
Entre los gram-positivos, los gérmenes más
frecuentemente encontrados fueron: 7 Staphylococcus
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Figura 1: Enfermedades de base
aureus MS (meticilino-sensible); 7 Staphylococcus
coagulasa-negativos, 1 MS y 6 MR (meticilinoresistente) y 2 Streptococcus pneumoniae. Entre los
gérmenes gram-negativos, los más frecuentemente
hallados fueron: Escherichia coli, Klebsiella sp y
Serratia sp: 9, 4 y 3 respectivamente. La resistencia
antibiótica se muestra en la Tabla II. Dentro de los
anaerobios se aisló 1 Bacteroides sp y 1 Fusobacterium
sp. Hubo 8 (5,71%) episodios con diagnóstico de
infección micótica, 5 fungemias constatadas, 1 por
Candida albicans, 1 por Candida parapsilosis, 1 por
Scedosporium apiospermum y 2 por Aspergillus Níger.
Por otra parte, 1 paciente presentó un conglomerado de
hifas y esporas PAS positivas en la biopsia de una lesión
en la mano, otro presentó lesiones nodulares símil
micóticas en pulmón e hígado y un tercero presentó
nódulos en las vías urinarias; en todos estos casos, los
agentes etiológicos no pudieron ser caracterizados.
(6,42%) restantes recibieron otros antibióticos
(ampicilina-sulbactan, imipenem, ciprofloxacina,
cefazolina, ceftazidima, metronidazol, clindamicina y
colistín), de acuerdo a los gérmenes aislados en
episodios previos y/o al cuadro clínico. Se agregaron
otros antibióticos por continuidad de la fiebre, cambio en
el estado clínico del paciente o por aislamiento
microbiológico en 56 (40%) casos, siendo los más
frecuentemente utilizados la vancomicina en 45
(32,14%) episodios, metronidazol en 15 (10,71%) y
clindamicina en 10 (7,14%). El esquema inicial se rotó
por otro diferente en 22 (15,71%) episodios, siendo los
antibióticos más usados el imipenem, cefazolina,
meropenem, metronidazol, ampicilina-sulbactan,
ampicilina, colistin y clindamicina.
Se analizó la resolución del cuadro con el tratamiento
empírico inicial, teniendo en cuenta sólo aquellos
episodios que habían recibido cefepime-amicacina. En 3
pacientes no se registró recuento de monocitos al inicio
de la neutropenia febril, la utilización de factores
estimulantes de colonias ni la duración de la
neutropenia, por lo que fueron excluidos al momento de
analizar dichas variables.
Respuesta antibiótica
En 72 (51,42%) episodios hubo respuesta favorable a
la antibiótico-terapia empírica. En 119 (85%) episodios,
los pacientes recibieron la combinación de cefepime y
amicacina. En 12 (8,47%) episodios, los pacientes
recibieron cefepime-amicacina-vancomicina y los 9
Se
9
encontraron
diferencias
significativas
al
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Nota: PEN, penicilina; CEF, cefalotina; FEP, cefepime; VAN, vancomicina; AMS, ampicilina-sulbactan; AMC,
amoxicilina-ácido clavulánico; GEN, gentamicina; CRO, ceftriaxona; TMP, trimetroprina-sulfametoxazol; CIP,
ciprofloxacina; IMI, imipenem; MS, meticilino-sensible; MR, meticilino-resistente; * número de gérmenes aislados; §
se aisló 1 coco gram-positivo y 2 bacilos gram-negativos que no fueron tipificados, alto nivel de resistencia a
aminoglucósidos
relacionar la falta de respuesta a la antibioticoterapia
empírica con el recuento inicial de monocitos mayor o
igual a 100/ul vs <100/ul (16,66% y 50%
respectivamente no respondieron, p =0,034), con el
riesgo inicial en adultos según el índice de la MASCC
mayor o igual a 21 vs <21 (29,41% y el 56,89%,
respectivamente no respondieron, p =0,016), con el
diagnóstico microbiológicamente comprobado vs no
comprobado (no se resolvieron el 64,7% y el 37,64%,
respectivamente, p =0,0086), con la fiebre de inicio
nosocomial vs ambulatoria (no se resolvieron el 57,37%
y el 32,75%, respectivamente, p =0,0098), con
bacteriemia comprobada vs no comprobada (no se
resolvieron el 69,23% y el 38,7%, respectivamente, p
=0,0074). No se encontraron diferencias significativas al
relacionar la falta de respuesta a la antibioticoterapia
empírica con el episodio de neutropenia febril en el
contexto de un trasplante de médula ósea vs pacientes no
trasplantados, con el sexo, con la edad, con el uso de
factores estimulantes de colonias o con la enfermedad de
base (tumor hematológico o sólido).
En esta misma población se encontraron diferencias
significativas al relacionar la posibilidad de presentar
bacteriemia con el riesgo en adultos evaluado con el
índice de la MASCC, mayor o igual a 21 vs <21,
10
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(bacteriemias constatadas en el 4,34% vs en el 20,64%,
respectivamente, p =0,027); no encontrándose
diferencias significativas al asociar las siguientes
variables: la ocurrencia de bacteriemia en relación a la
mortalidad, al uso de catéter endovenoso permanente, al
uso de profilaxis antibiótica, a la enfermedad de base
(tumores hematológicos o sólidos), a la severidad (PMN
<100/ul o >100/ul) y a la duración de la neutropenia
(>10 días o <10 días), al recuento de monocitos al inicio
(<100/ul o >100/ul), a la fiebre de inicio nosocomial o
ambulatoria y a presentar o no probable foco infeccioso
al ingreso.
(8,11,25,26).
Por otra parte, no hubo casos de infección por
Streptococcus viridans y se encontró solamente 1 caso
de bacteriemia por Pseudomona sp. Esto último difiere
notablemente de lo encontrado en otros estudios, donde
estos gérmenes se encuentran dentro de los más
prevalentes (11,27,28).
Se encontró una elevada frecuencia de
Staphylococcus coagulasa-negativos meticilinoresistente (71,42% de los mismos) y de gérmenes gramnegativos BLEE (36,84%), entre ellos Escherichia coli,
Klebsiella sp y Serratia sp. En otras series se ha
encontrado una incidencia del 1,6 al 4,6% de fenotipos
productores de BLEE entre especies de Escherichia coli
y Klebsiella (29). La elevada frecuencia en los gérmenes
gram negativos BLEE podría estar relacionada a la
utilización, como antibiótico empírico para pacientes
neutropénicos febriles en los últimos años, del cefepime
(un oxyminobetalactámico), ya que su prescripción
favorece la selección de enterobacterias productoras de
BLEE (30). También es importante mencionar que las
fluoroquinolonas tienen la misma propiedad de
selección de enterobacterias BLEE (30), siendo éstas
utilizadas para profilaxis en pacientes transplantados y
con leucemias, linfomas y mielomas en nuestra
institución.
Discusión
El porcentaje de episodios de neutropenia febril
con bacteriemias constatadas (27,14%) fue similar al
hallado en otros estudios (4,5,6,10,22). Nuestro estudio
mostró una prevalencia de infecciones por gramnegativos levemente superior a la de gram-positivos en
hemocultivos; que difiere de lo encontrado en otros
estudios, donde los gérmenes gram-positivos son los
más frecuentes (4,5,8,23,24), a pesar de que en el
47,14% de los episodios se utilizó antibioticoprofilaxis
para gérmenes gram-negativos, el 69,28% tenía catéter
permanente y el 37% tenían mucositis como foco
infeccioso al inicio de la neutropenia, factores que han
sido relacionado al aumento de infecciones por
gérmenes gram-positivos (10). Sin embargo, la
diferencia existente entre aislamientos de gramnegativos y positivos actualmente es pequeña en la
mayoría de las series, donde se está observando un
nuevo aumento progresivo en las tasas de incidencia de
bacteriemias por gram-negativos (10); todavía las
razones están en estudio, ya que no hay un factor
claramente predisponente, existiendo como opciones el
aumento de la resistencia a las quinolonas o la
disminución en el uso de las mismas (10). En nuestra
población el motivo por el cual los gérmenes gramnegativos son mas prevalentes podría estar relacionado a
la epidemiología local. No existen datos estadísticos
analizados de mayor prevalencia de gérmenes gramnegativos respecto a gram-positivos en nuestra
institución pero si se ha observado en los últimos años
un incremento en el aislamiento de los primeros,
específicamente con betalactamasas de espectro
extendido, coincidiendo con los bacilos predominantes
en los aislamientos en neutropénicos febriles.
Se presentaron además, 2 episodios de bacteriemia
por Stenotrophomonas maltophilia, germen que
previamente era inadvertido, al igual que en otras series
en las que se ha relacionado a este germen con el uso de
antibióticos de espectro extendido (10,31). Los
antibióticos relacionados con la selección de este último
germen son los carbapenemes (30), antibióticos de uso
frecuente al rotar el esquema antibiótico en pacientes
que continúan febriles o presentan cambios en el estado
clínico después de 5-7 días en nuestra institución.
El aislamiento de anaerobios y hongos en
hemocultivos fue semejante a lo encontrado en otras
series (7,8,9).
Con este análisis sobre nuestra epidemiología
podemos confirmar la importancia de realizar vigilancia
activa sobre los resultados epidemiológicos en pacientes
neutropénicos para poder elegir esquemas antibióticos
empíricos adecuados a la institución y no a la
epidemiología nacional o mundial, ya que las
variaciones pueden ser de importancia entre las
diferentes instituciones. También nos permite relacionar
la epidemiología observada con los antibióticos
utilizados y la probable relación al favorecer los últimos
Los gérmenes aislados con mayor frecuencia en los
hemocultivos (Escherichia coli, Staphylococcus aureus,
Staphylococcus coagulasa- negativos y Klebsiella sp)
fueron similares a los encontrados en otras series
11
NEUTROPENIA FEBRIL
la selección y/o colonización con determinados
gérmenes en pacientes neutropénicos, permitiéndonos
así realizar mejor utilización de los mismos y restricción
en algunos casos.
inicio de un episodio de neutropenia febril, la falta de
respuesta a la antibioticoterapia empírica (con cefepimeamicacina) y la posibilidad de presentar bacteriemias.
No se encontraron diferencias significativas cuando
se relacionaron la falta de respuesta a la antibióticoterapia empírica con: neutropenia febril en el contexto
de un transplante de médula ósea (pacientes tienen
habitualmente neutropenias profundas y prolongadas),
sexo masculino o femenino, edad mayor o menor de 16
años, uso de factores estimulantes de colonias y
enfermedad de base (tumor hematológico o sólido).
Creemos que tanto al relacionar enfermedad de base y
transplante o no de médula con la respuesta a la
antibiótico-terapia empírica, podría el resultado ser
distinto si se aumentara el número de episodios a
estudiar, ya que ambas son variables que en la
bibliografía están claramente descriptas como
determinantes en favorecer o no la respuesta a los
antibióticos empíricos (33).
Muchos investigadores han indicado que los
pacientes neutropénicos febriles son una población
heterogénea, con subgrupos de riesgo variable en cuanto
a la respuesta a la terapia inicial empírica, desarrollo de
complicaciones médicas y mortalidad (2,32). Respecto a
la respuesta a la antibioticoterapia empírica, varios
estudios clínicos han reportado que las tasas de respuesta
a los regímenes antibióticos están altamente
influenciadas por la tendencia en el recuento de
neutrófilos durante los episodios febriles. En un estudio,
la tasa de respuesta fue del 73% si el recuento inicial de
neutrófilos aumentaba comparado al 43% si el mismo
disminuía o se mantenía sin cambios (P<.00001). En
otro estudio, pacientes con menos de 7 días de
neutropenia tenían una tasa de respuesta al antibiótico
inicial del 95%, comparado al 32% en pacientes con más
de 14 días de neutropenia (P<.001); sin embargo,
pacientes con duraciones intermedias de neutropenia
entre los 7 y 14 días tenían una tasa de respuesta del 79%
(33). En nuestro trabajo, no se valoró la respuesta al
antibiótico empírico separando a subgrupos de pacientes
de acuerdo a la duración de la neutropenia, pero teniendo
en cuenta que la media de la misma fue de 10±1 días, la
respuesta a la antibióticoterapia empírica fue del
51,42%. Teniendo en cuenta los factores antes descriptos
que en nuestra institución podrían haber alterado el
porcentaje de respuesta, los resultados podrían llegar a
ser comparables, requiriendo profundizar el análisis.
La falta de respuesta a la antibioticoterapia empírica
con cefepime-amicacina debería ser tenida en cuenta
además en pacientes con fiebre de inicio nosocomial, ya
que al estar los pacientes colonizados con flora
intrahospitalaria como por ejemplo con gérmenes BLEE,
la respuesta a la antibiótico terapia no sería la esperada.
Los pacientes que presentaron un recuento de
monocitos <100/ul al inicio tuvieron también menor
respuesta a la antibioticoterapia empírica que aquellos
con un recuento >100/ul, pero no encontramos
diferencias significativas entre estos dos grupos en
cuanto a la posibilidad de presentar bacteriemias; a
diferencia de lo reportado en otro estudio en niños donde
el recuento de monocitos <100/ul junto con la presencia
de una temperatura >39ºC se correlacionó con un riesgo
mayor de desarrollar bacteriemia (34) .
Los pacientes con neutropenia febril y un índice de
riesgo >21 según la MASCC al momento de la
presentación se identifican como de bajo riesgo de
presentar complicaciones, con un valor predictivo
positivo de 98,3%, un valor predictivo negativo de
86,4% y con una especificidad y una sensibilidad del
95%18. Se consideran complicaciones severas a la
hipotensión, insuficiencia respiratoria, admisión a una
unidad de cuidados intensivos, coagulación
intravascular diseminada, alteración del estado mental o
confusión, insuficiencia cardíaca congestiva, sangrado
severo que requiere transfusión, arritmias o cambios en
el ECG, insuficiencia renal y otras complicaciones
consideradas severas por el investigador (19). En nuestro
estudio se observó que la falta de respuesta a la
antibioticoterapia empírica y la posibilidad de
desarrollar bacteriemias fue significativamente mayor en
pacientes que presentaron un índice de la MASCC <21
al inicio. Este índice podría ser utilizado como una
herramienta simple en la práctica clínica para predecir, al
Las observaciones hechas por Bodey et al (2) indican
que el riesgo y la severidad de la infección son mayores
en pacientes con neutropenia profunda (PMN <100/ul) y
prolongada (>14 días). Nosotros no encontramos
diferencias significativas cuando evaluamos la
posibilidad de presentar bacteriemias con la severidad de
la neutropenia (PMN <100/ul) ni la duración de la
misma (>10 días), quizás debido al tamaño muestral.
Conclusión
Los agentes causales de neutropenia febril inducida
por quimioterapia en nuestra institución difieren de la de
otros centros, habiendo una mayor prevalencia de
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infecciones asociadas a gérmenes gram-negativos. Se
destaca la presencia de gérmenes multirresistentes entre
los principales agentes etiológicos, predominando
Staphylococcus MR y bacilos gram-negativos
productores de BLEE.
más de 100 monocitos al inicio de la neutropenia, la falta
de diagnóstico microbiológico, la fiebre de inicio
ambulatorio y la duración de la neutropenia menor a 10
días se asociaron con mejor respuesta a antibióticoterapia empírica. Además, el riesgo bajo según el índice
de la MASCC se asoció a menor incidencia de
bacteriemia.
El índice de MASCC mayor a 21, la presencia de
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