BIOMEDICINA TERAPIA GÉNICA Tratando de curar el genoma Fue a principios de los años noventa cuando en Estados Unidos se comenzaron a desarrollar los primeros ensayos de terapia génica. Este tipo de terapias se diferencian de las tradicionales en que utilizan material genético, principalmente ADN, para curar enfermedades o paliar sus síntomas. Paso a paso: de las enfermedades más sencillas a las más complejas La aplicación más sencilla que se propuso inicialmente para la terapia génica fue la intervención de enfermedades monogénicas. En los pacientes de estas enfermedades es un solo gen el que está alterado de manera que no realiza correctamente su función. Se dice entonces que el gen está mutado. Mediante terapia génica, una nueva copia del gen en su “versión” correcta podría ser introducida en el individuo afectado para substituir el gen alterado y realizar así las funciones cuya falta originan la enfermedad. 16 Eureka junio 2006 Pero las enfermedades no son todas monogénicas como la hemofilia o la fibrosis quística, sino que pueden ser multigénicas (causadas por la mutación de más de un gen, como el cáncer), infecciosas (debidas al ataque por un microorganismo) o incluso una combinación de ambas. Actualmente se desarrollan nuevas aplicaciones de la terapia génica que pudieran ayudar a paliar los síntomas específicos de enfermedades muy complejas y difíciles de curar, así como para generar las llamadas vacunas de DNA. Esperanza para los enfermos de fibrosis quística Desde la identificación en 1989 del gen cuya disfunción causa la fibrosis quística, esta enfermedad ha sido uno de los objetivos principales de numerosos ensayos clínicos en terapia génica. En los individuos enfermos esta mutación hace que las células sean carentes de una proteína que regula el transporte de cloro y sodio entre el interior y el exterior de la célula. Esto es especialmente grave en las células productoras de secreciones que recubren conductos como los respiratorios o los digestivos, ya que en ausencia de esta proteína, dichas secreciones aumentan de viscosidad y pueden incluso obstruir la luz de los mismos. Los pacientes pueden sufrir entonces, en los casos más graves, infección de los conductos y muerte por insuficiencia respiratoria. El éxito de ensayos en humanos con partículas víricas que transportan el gen sano a células de los conductos respiratorios hace augurar un buen futuro para los pacientes de esta enfermedad. Actualmente se trata de obtener los mismos resultados desarrollando aerosoles que liberen el ADN del gen altamente compactado directamente sobre las vías respiratorias. Los virus modificados pueden utilizarse como vectores para el transporte de ADN en terapia génica. ¿Cómo administramos el gen terapéutico? El principal problema con el que se enfrentan los científicos que se dedican a la terapia génica es el método para administrar a los pacientes el material genético de interés, ya que éste es muy inestable en sangre y difícilmente puede atravesar la membrana de las células para llegar a su interior, donde será efectivo. Por este motivo, muchos estudios tratan de diseñar transportadores específicos, es decir, vehículos que dirijan el material genético desde el lugar de inyección hasta el órgano o célula diana, y que, además, lo ayuden en el camino que va desde la membrana celular al núcleo de la célula, donde se leerá la información que conlleva. Los virus son pequeñas máquinas moleculares capaces de introducir su propio material genético en el interior de las células para que éstas lo usen como si fuera propio. Por eso, existen vectores que se basan en la estructura de los virus y en emular su mecanismo de transferencia génica. Son los vectores víricos, formados por partículas virales inocuas (sin capacidad de infectar y destruir las células del paciente) modificadas de manera que contienen el gen terapéutico insertado en el ADN del virus. Otros vectores son los llamados no virales, o artificiales, que intentan mimetizar la estructura de los virus y que se diseñan y fabrican en los laboratorios a base del material genético de interés unido a otras moléculas como grasas o cadenas de aminoácidos, que lo empaquetan y lo dirigen hacia su lugar de acción. Eureka 17 Del gen terapéutico a la proteína terapéutica la barrera de la membrana celular, viajar por el espacio intracelular, penetrar en el interior del núcleo de la célula y allí, si se trata de un gen sano que introducimos para corregir el que está dañado, debe ser leído y servir como pauta para la producción de la proteína funcional que ayude a curar o paliar la enfermedad. © JIM DOWDALLS Para que la terapia génica tenga éxito en un paciente, el fármaco (el gen o el material genético que se pretende administrar) debe recorrer un intricado laberinto no falto de dificultades: desde su administración (por inyección, por ejemplo), pasando por su transporte a través de la sangre o la linfa, hasta su llegada al órgano a tratar. Una vez allí, el material aún debe atravesar Un futuro que promete Aunque la investigación en terapia génica cuente con una historia de más de quince años, clínica y médicamente hablando aún se encuentra en una fase muy experimental. Durante los últimos tiempos se han desarrollado multitud de diseños de vectores y se han iniciado una gran cantidad de ensayos clínicos de fase I, pero los ensayos más indicados para evaluar la eficacia real de estas terapias (los de fase II y III) aún carecen de confianza y empeño por parte de estamentos médicos y sociales. La esperanza está puesta en equipos científicos y médicos que trabajan de forma coordinada y que recientemente han sacado a la luz consistentes resultados de aplicaciones ya factibles de la terapia génica en humanos. JOAN DURAN / ANTONIO RAMON GARCÍA BIÓLOGOS 18 Eureka junio 2006