Orexina - Revista de Neurología

rEVISIÓN
Orexina: implicaciones clínicas y terapéuticas
Cristina Mediavilla, Severiano Risco
Introducción. Se ha descrito recientemente una nueva clase de neuropéptidos, las orexinas, también llamadas hipocretinas, producidos por un reducido grupo de neuronas hipotalámicas y cuyas acciones son mediadas por dos tipos de receptores, OX1R y OX2R. En concreto, las neuronas orexinérgicas se han localizado en exclusiva en células de áreas del hipotálamo lateral, dorsomedial y perifornical. A pesar de este origen anatómico tan localizado, las neuronas orexinérgicas se
proyectan ampliamente a numerosas regiones troncoencefálicas, corticales y límbicas.
Departamento de Psicobiología;
Facultad de Psicología (C. Mediavilla).
Departamento de Farmacología;
Facultad de Farmacia (S. Risco).
Universidad de Granada. Granada,
España.
Desarrollo. Este patrón difuso de distribución de las fibras orexinérgicas estaría indicando la intervención de este sistema
peptídico en una amplia variedad de funciones y, de hecho, se ha relacionado con los mecanismos que permiten la regulación del ciclo sueño-vigilia, la ingesta de comida y de bebida y determinados aprendizajes como el aprendizaje de preferencias gustativas. Se ha sugerido también que la alteración en el funcionamiento del sistema orexinérgico explicaría la
aparición de determinados trastornos clínicos como la narcolepsia, la obesidad o la adicción a drogas de abuso.
Correspondencia:
Dra. Cristina Mediavilla García.
Departamento de Psicobiología.
Facultad de Psicología. Universidad
de Granada. Campus de Cartuja, s/n.
E-18071 Granada.
Conclusiones. Nuevas investigaciones ayudarán a conocer el funcionamiento de las neuronas orexinérgicas y la interacción entre los sistemas que regulan la emoción, la homeostasis energética y los mecanismos de recompensa con los sistemas que regulan el ciclo de sueño-vigilia. Se confía en que ese conocimiento permita desarrollar nuevos fármacos que,
actuando sobre el sistema orexinérgico, sean eficaces en el tratamiento de las alteraciones del sueño como el insomnio o
la narcolepsia, de los trastornos de la alimentación o de la drogadicción.
Palabras clave. Drogadicción. Hipotálamo lateral. Narcolepsia. Obesidad. Orexina. Receptores OX1R y OX2R.
Fax:
+34 958 246 186.
E-mail:
cristina@ugr.es
Financiación:
Trabajo financiado por la ayuda
PSI2012-37987 del Ministerio de
Economía y Competitividad.
Aceptado tras revisión externa:
30.09.13.
Introducción
En 1998, dos laboratorios identificaron simultánea
e independientemente dos nuevos neuropéptidos,
la orexina A y la orexina B, también llamados hipocretinas, que procedían de un mismo precursor, la
preproorexina [1,2]. El gen de la preproorexina, localizado en el cromosoma 11 del ratón y en la región 17q21-q24 del cromosoma 17 humano, codifica una proteína formada por 130 aminoácidos en
roedores y 131 en humanos que mediante proteó­
lisis origina ambos neuropéptidos [1,2]. La orexi­
na A, muy conservada entre mamíferos, está constituida por una cadena de 33 aminoácidos y presenta dos puentes intracatenarios de disulfuros, lo que
le confiere gran estabilidad estructural. La orexina
B, por su parte, está constituida por una cadena lineal de 28 aminoácidos que carece de puentes disulfuros y presenta un 46% (13/28) de homología
con la secuencia aminoacídica de la orexina A [2].
Estos estudios determinaron, además, que la preproorexina y los neuropéptidos derivados de ella
se localizaban exclusivamente en células del hipotálamo lateral (HL), dorsomedial (DMH) y perifornical (PFA). Posteriores trabajos confirmaron la lo-
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calización altamente restringida de las células orexinérgicas y comprobaron que, a pesar de este origen
tan localizado, las fibras orexinérgicas hipotalá­
micas se distribuyen por prácticamente todo el neuroeje [3]. Así, se ha demostrado la existencia de
proyecciones orexinérgicas en zonas troncoencefálicas como el locus coeruleus, los núcleos del rafe, el
área parabraquial, el área tegmental ventral (ATV)
o el núcleo del tracto solitario, entre otras. Fibras
orexinérgicas finalizan igualmente en núcleos hipotalámicos, como el núcleo arqueado o los núcleos
tuberomamilares, en núcleos talámicos, como el núcleo paraventricular, o en regiones límbicas, como
la amígdala [3,4].
La orexina se une selectivamente a dos tipos de
receptores, OX1R y OX2R (también llamados HCRTR1
y HCRTR2), acoplados a proteínas G y altamente
conservados en las distintas especies [2,5]. El OX1R
presenta mucha más afinidad para la orexina A que
para la orexina B, mientras que el OX2R tendría una
afinidad similar para ambos péptidos [2,6]. Ambos
tipos de receptores, además, parecen tener una distribución anatómica diferente en el sistema nervioso, lo que indica que pueden desempeñar papeles
diferentes en las funciones fisiológicas de la orexina
Cómo citar este artículo:
Mediavilla C, Risco S. Orexina:
implicaciones clínicas y terapéuticas.
Rev Neurol 2014; 58: 117-24.
© 2014 Revista de Neurología
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C. Mediavilla, et al
Figura 1. Figura que representa el papel regulador que ejercería la orexina sobre las regiones cerebrales
responsables de los estados de sueño y vigilia. Las flechas indican señales excitadoras y las barras, señales inhibidoras. El grosor de las líneas representa la fuerza relativa de cada una de las señales. Las regiones enmarcadas en forma de estrella indican las zonas más activas en cada estado. Así, en el estado de
vigilia, las señales orexinérgicas aumentan la actividad de las neuronas promotoras de vigilia que, a su
vez, inhiben a las neuronas del área preóptica ventrolateral (APVL). La ausencia del mecanismo estabilizador que proporciona la orexina permitiría la formación de un sistema inestable, mutuamente inhibidor, entre APVL y las regiones promotoras de la vigilia que explicaría las abruptas transiciones entre estados características de la narcolepsia (adaptado de [5]).
Sueño
Vigilia
Neurona
orexinérgica
Neurona
orexinérgica
APVL
Regiones que
inducen vigilia
APVL
Regiones que
inducen vigilia
Neurona
orexinérgica
Regiones que
inducen vigilia
APVL
Narcolepsia
[6-8]. La orexina sería así un ejemplo de neuropéptido que, mediante una inervación difusa, controla la
función de numerosos grupos neuronales e interviene de esta manera en funciones diversas. De hecho, se la ha relacionado con funciones como el ciclo sueño-vigilia, la ingesta de alimentos y líquidos,
la regulación autonómica o funciones neuroendocrinas, entre otras. Por ello, se considera que la alteración de los niveles o del funcionamiento del sistema orexinérgico es la responsable de la aparición de
determinados trastornos clínicos, algunos de los cuales se van a analizar a continuación.
Orexina y narcolepsia
Una de las funciones que con más consistencia se
atribuye a la orexina es su papel en el control del
nivel de activación (arousal) y de vigilia [9,10]. Así,
se ha comprobado que la administración intracerebroventricular de orexina prolonga el período de
vigilia y reduce el tiempo de sueño REM y no REM
118
[11]. Técnicas inmunohistoquímicas han determinado también que las neuronas orexinérgicas están
activas durante el período de oscuridad en roedores, momento en el que estos animales están más
activos y despiertos, e inhibidas mientras duermen
[11,12]. Estudios optogenéticos más recientes han
observado que silenciar las neuronas orexinérgicas
durante el período nocturno en ratones aumenta el
tiempo que pasan en sueño de ondas lentas y disminuye el tiempo total de vigilia, lo que incrementa
además el número de transiciones sueño-vigilia
[13]. Células orexinérgicas del HL mandan proyecciones excitadoras a núcleos noradrenérgicos (locus
coeruleus), serotoninérgicos (núcleos del rafe), co­
linérgicos (núcleos laterodorsal tegmental y pe­
dunculopontino) e histaminérgicos (núcleo tuberomamilar), regiones todas ellas relacionadas con el
mantenimiento de la actividad y la vigilia. Al mismo tiempo, neuronas orexinérgicas perifornicales
reciben proyecciones inhibidoras del área preóptica
ventrolateral, región cerebral promotora del sueño
no REM y que mantiene conexiones inhibidoras recíprocas con todos los núcleos anteriores [5,10,14].
Estas conexiones anatómicas llevaron a Saper et al
[15] a proponer un mecanismo oscilador (flip-flop)
del sueño-vigilia con dos sistemas antagónicos y
mutuamente inhibidores, uno que facilita la vigilia
y otro que la inhibe, y que sería regulado y estabilizado por neuronas orexinérgicas (Fig. 1). La pérdida de ese mecanismo estabilizador explicaría los síntomas de la narcolepsia [11].
La narcolepsia es un trastorno caracterizado por
una irresistible necesidad de dormir durante el día
que provoca que una persona se duerma incluso en
momentos y circunstancias inapropiados (ataque
de sueño). Junto a esto, se aprecia una patológica
intrusión del sueño REM durante el estado de vigilia. Así, las personas con narcolepsia pueden experimentar durante unos pocos minutos alucinaciones hipnagógicas o parálisis del sueño durante la
transición de la vigilia al sueño o del sueño a la vigilia respectivamente. En ocasiones, pueden sufrir
también cataplejía, un síntoma específico de la narcolepsia y que suele ser provocada por emociones
como la risa. Este síntoma se caracteriza por una
súbita pérdida del tono muscular que puede provocar la caída y la parálisis del paciente durante unos
pocos minutos y mientras permanece plenamente
consciente. La narcolepsia tiene un tratamiento
sintomático, de manera que la somnolencia diurna
excesiva se trata con psicoestimulantes como modafinilo o metilfenidato mientras que la cataplejía,
las alucinaciones hipnagógicas y la parálisis del sueño se tratan con oxibato sódico, antidepresivos tri-
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Orexina: implicaciones clínicas y terapéuticas
cíclicos e inhibidores de la recaptación de serotonina [11,16,17].
En 1999, los estudios de la narcolepsia en modelos experimentales animales fueron los primeros en
relacionar el sistema orexinérgico con este trastorno. Estos estudios comprobaron que mutaciones
del receptor OX2R en perros o la ausencia de orexina en ratones knockout para el gen prepro-Orexin o
en ratones transgénicos orexin/ataxin-3 producían
fenotipos muy similares a la narcolepsia en humanos [18-20]. La orexina, además, es prácticamente
indetectable en el líquido cefalorraquídeo del 90%
de individuos con cataplejía y los análisis post mortem de pacientes narcolépticos revelan una pérdida
específica de neuronas orexinérgicas en el cerebro
[17,21,22]. De hecho, presentar bajos niveles de
orexina A es uno de los criterios que se utiliza en la
actualidad para el diagnóstico de la narcolepsia
[23]. No se conoce la causa de esta pérdida selectiva
de neuronas orexinérgicas, aunque se ha sugerido
que los responsables podrían ser determinados mecanismos inmunológicos [24]. En concreto, se ha
propuesto que estaría asociada a antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) en leucocitos y de receptores de células-T (TCR), de manera que un proceso autoinmune se produciría en
células orexinérgicas mediante interacciones en vías
específicas HLA-péptido-TCR [10,25,26]. En cualquier caso, dado que en la narcolepsia existe una
deficiencia de orexina, una terapia sustitutiva mediante agonistas de los receptores orexinérgicos
podría ser un tratamiento adecuado [22]. Los estudios en animales parecen avalar esta propuesta, ya
que la administración de orexina A reduce los síntomas de narcolepsia observados en ratones transgénicos orexin/ataxin-3 [5,27]. Hasta la fecha, no
se dispone de fármacos agonistas de receptores
orexinérgicos que atraviesen la barrera hematoencefálica y que se puedan utilizar en una enfermedad
para la que, como se ha comentado, sólo existen
tratamientos sintomáticos pero se confía en que la
investigación en modelos experimentales animales
permitirá avanzar en el desarrollo de fármacos eficaces en el tratamiento de la narcolepsia humana.
Orexina y obesidad
El HL se ha considerado tradicionalmente una región crítica en la conducta alimentaria [28]. Por
ello, el hecho de que las neuronas orexinérgicas se
concentren en el HL llevó desde un principio a relacionar a este neuropéptido con la ingesta de alimentos (orexis significa ‘apetito’ en griego) [1,2]. En
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efecto, se ha comprobado que la administración intracerebroventricular de orexina estimula la ingesta
de alimentos en animales saciados entre 1 y 4 horas
después de su administración, pero es mayor el
efecto con la orexina A que con la orexina B [2,29].
Las principales aferencias de las neuronas orexinérgicas del LH se originan en regiones troncoencefálicas implicadas en el procesamiento de señales autonómicas y viscerales [14]. Condiciones hipoglucémicas o un período de ayuno de 48 horas provocan un aumento de la preproorexina en el hipotálamo de animales privados [2]. Además, la ablación
genética de neuronas orexinérgicas o la administración de SB-334867-A, un antagonista selectivo de
los receptores OX1R, produce hipofagia y alteraciones en el peso corporal [19,30,31]. Curiosamente,
se ha observado obesidad a pesar de la hipofagia
tanto en pacientes narcolépticos como en ratones
con deficiencia crónica de orexinas probablemente
como efecto de una reducción en la tasa metabólica o en la actividad locomotora [19,32]. El aumento
de la ingesta provocado por la administración de
orexina es bloqueado tanto por el SB-334867-A
como por un antagonista de los receptores Y1 de
NPY, hecho que relaciona el sistema de orexina con
las redes hipotalámicas que regulan la conducta
nutritiva [5,33,34]. Las neuronas orexinérgicas son
inhibidas por la glucosa y la leptina, importantes
señales metabólicas implicadas en nutrición [5]. En
definitiva, las neuronas de orexina A podrían integrar señales centrales y periféricas (neurales y humorales) necesarias para la nutrición y el equilibrio
energético [6,29].
Sin embargo, y dado que la orexina intracerebroventricular produce hiperactividad [35] y que los
ratones transgénicos orexin/ataxin-3 reducen la actividad anticipatoria ante la provisión de comida
[36], algunos autores consideran que, con respecto
a la ingesta, la orexina desempeñaría un papel mucho más amplio y relacionado con procesos de activación y motivación [5,6,37]. Según esta interpretación, las neuronas orexinérgicas serían reguladas
por señales indicativas del estado nutricional del
organismo de manera que, ante un balance energético negativo, la orexina actuaría incrementando los
niveles de alerta en un animal hambriento y reforzando las vías de búsqueda de alimento e ingesta
[5,37]. De ser esto cierto, podría explicar por qué
las dietas restrictivas no tienen en ocasiones éxito
en el tratamiento de la obesidad [11].
No obstante, un papel específico de este neuropéptido en la ingesta de comida no puede descartarse puesto que el SB-334867-A reduce tanto la
hiperfagia como los cambios conductuales relacio-
119
C. Mediavilla, et al
Figura 2. Ingesta de sacarina 50 minutos después de la administración
intraperitoneal de SB-334867-A. a p < 0,05.
Ingesta de sacarina (mL)
15
a
a
10
5
0
Salino
Vehículo
SB-334867
nados exclusivamente con los mecanismos de saciedad que origina la orexina [33]. En el mismo sentido, la orexina A administrada en el núcleo accumbens (NAc), una región esencial en los circuitos de
recompensa cerebrales, incrementa la ingesta de
comida y la locomoción, pero la administración
previa del SB-334867-A en NAc solamente atenúa
el aumento de la ingesta e indica de nuevo que la
orexina puede tener diferentes funciones al actuar
sobre distintos receptores [38]. Es más, se ha propuesto una dicotomía entre la orexina que se origina en las neuronas de zonas perifornicales y del hipotálamo dorsomedial (PFA/DMH) y la orexina que
se produce en el HL, así la primera está relacionada
con los procesos homeostáticos que ponen en marcha mecanismos de activación y estrés, mientras
que la segunda intervendría en nutrición y en mecanismos de búsqueda de recompensa [39,40]. Neuronas orexinérgicas del HL mandan proyecciones
excitadoras al ATV, parte integrante también del
sistema de recompensa cerebral, de manera que la
orexina podría regular aspectos emocionales y motivacionales de la ingesta al interactuar con el sistema mesolímbico dopaminérgico [41,42]. Por ejemplo, se ha comprobado que la autoadministración
de reforzadores positivos como alimentos grasos y
sabrosos (chocolate) potencia de manera selectiva
la plasticidad de los receptores NMDA mediada
por la orexina A en el ATV y que ratas tratadas con
SB-334867-A reducen la motivación por conseguir
esa misma comida sabrosa [43]. La orexina parece promover también el consumo de sabores dulces como
soluciones de sacarina, consumo que, a su vez, incrementa los niveles de ARNm de orexina y NPY
[44]. Por el contrario, la ingesta de sacarina se redu-
120
ce cuando se administra previamente SB-334867-A
[45] (Fig. 2). Así, un circuito anatómico constituido
por NAc, neuronas orexinérgicas de HL y ATV podría estar relacionado con los aspectos de recompensa de la ingesta de alimentos especialmente sabrosos o dulces [46]. Es más, se ha comprobado que
el grado de activación de las neuronas orexinérgicas
del HL correlaciona con la preferencia desarrollada
por un lugar –conditioned place preference (CPP)–
asociado con reforzadores positivos como la comida relacionando así el sistema orexinérgico con mecanismos de aprendizaje [41]. Por tanto, las neuronas orexinérgicas podrían activarse en respuesta a
la comida como estímulo condicionado y contribuir
de ese modo a una sobrealimentación aprendida (condicionada) y, en último término, a la obesidad [24].
En tal contexto, no sería extraño proponer un
papel de la orexina A en los aprendizajes gustativos,
es decir, en las preferencias o aversiones que desarrollamos por ciertas comidas a lo largo de nuestra
vida mediante la asociación de determinados sabores con las consecuencias experimentadas tras su
ingesta. Así, el aprendizaje aversivo gustativo se
manifiesta en la tendencia a rechazar comidas que
se han asociado previamente a malestar visceral,
mientras que el aprendizaje de preferencias gusta­
tivas es el mecanismo mediante el cual los organismos aprenden a preferir un sabor que se ha aso­
ciado con consecuencias positivas (orales o visce­
rales) tras la ingestión. En las sociedades desarrolladas, estas aversiones y preferencias gustativas
aprendidas provocan que, en ocasiones, las señales
hedónicas de los alimentos prevalezcan sobre sus
características nutricionales. En este caso, la dieta
no sólo no tiene como objetivo satisfacer nuestras
necesidades metabólicas sino que puede contribuir
a la aparición de enfermedades como la obesidad
[47,48]. Pues bien, recientemente se ha observado
que la administración intracerebroventricular de
SB-334867-A impide de manera específica el aprendizaje de preferencias gustativas inducido por la sacarina [49]. Es posible, por lo tanto, que la orexina
endógena y señales gustativas y viscerales converjan en centros cerebrales relevantes no sólo para la
ingesta de comida sino también para el establecimiento de determinados aprendizajes gustativos. El
sistema orexinérgico se convertiría así en una señal
que reforzaría la asociación entre dichos estímulos,
asociación necesaria para que se desarrollen estos
aprendizajes.
En definitiva, las neuronas orexinérgicas actúan
no sólo como sensores de las necesidades metabólicas del organismo, sino también en respuesta a estímulos asociados con la comida, de manera que pue-
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de modificar la actividad del sistema de recompensa y contribuir, por ejemplo, a la hiperfagia asociada
a la obesidad [46,50]. De confirmarse estos datos,
existiría la posibilidad de desarrollar fármacos agonistas y antagonistas de los receptores orexinérgicos adecuados para el tratamiento de las alteraciones metabólicas y de los trastornos de la alimentación, como la bulimia o la obesidad [6,32,46,51].
Figura 3. Esquema de un corte sagital medial del encéfalo de rata que representa las conexiones existentes entre las neuronas orexinérgicas del hipotálamo lateral (HL) y el sistema mesocorticolímbico dopaminérgico. Las proyecciones orexinérgicas (líneas rojas) finalizan en el área tegmental ventral (ATV), la
amígdala (A), el núcleo accumbens (NAc) y el córtex prefrontal (PFC). La activación del ATV producida por
la orexina provoca un incremento de dopamina (líneas azules) en el NAc y en el PFC (adaptado de [53]).
H: hipocampo; CS: colículo superior; CI: colículo inferior.
Orexina y drogadicción
Como ya se ha indicado antes, las neuronas orexinérgicas del HL se relacionan anatómicamente con
regiones como el NAc y el ATV, que forman parte
de los sistemas de recompensa cerebrales repeti­
damente relacionados con la adicción a drogas de
abuso [52] (Fig. 3). Estas conexiones anatómicas
determinaron el estudio del sistema orexinérgico
en relación con mecanismos de recompensa y drogadicción y se comprobó así que las neuronas orexinérgicas del HL se activan por estímulos que predicen recompensa mediada tanto por comida como
por drogas de abuso y pueden ser relevantes en la
dependencia de drogas como morfina, heroína o
cocaína [40,42,46,53]. Georgescu et al [54] fueron
los primeros en relacionar el sistema orexinérgico
con la dependencia a la morfina y, con posterioridad, Harris et al [41] comprobaron que los animales
que desarrollaban preferencias por lugares (CPP)
asociados a morfina, cocaína y comida incrementaban la activación de cFos (un factor de transcripción que correlaciona con la actividad neural) específicamente en neuronas orexinérgicas del HL; que
la administración de SB-334867-A reducía el CPP
por morfina, y que la activación química de neuronas orexinérgicas del HL o la administración de
orexina A en ATV reinstauraba una preferencia por
el lugar asociado a la morfina que ya había sido extinguida. En el mismo sentido, otros estudios han
puesto de manifiesto que las lesiones bilaterales de
las neuronas orexinérgicas del HL impiden el CPP
[55] y que la introducción del antagonista orexinérgico SB-334867-A reduce la autoadministración de
heroína y de alcohol en ratas [56,57]. Recientemente, la utilización de un nuevo antagonista de los receptores OX1R, el GSK1059865, con una alta selectividad por estos receptores, ha relacionado de nuevo a estos receptores con procesos de recompensa [7].
El sistema orexinérgico también se ha relacionado
con los cambios neuroadaptativos producidos por el
consumo de drogas. Así, Borgland et al [58] demostraron que, tras la administración in vitro de orexi­
na A, se observan nuevos receptores de NMDA en
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PFC
CS
H
Bulbo
olfatorio
CI
Cerebelo
NAc
ATV
A
Quiasma
óptico
HL
Protuberancia
células dopaminérgicas de ATV, un mecanismo relacionado con el desarrollo de conductas adictivas. Comprobaron asimismo que la administración intraperitoneal o en ATV de SB-334867-A impedía la plasticidad neural asociada tanto a los cambios conductuales (sensibilización locomotora) como a los cambios neurofisiológicos indicativos de adicción [58].
La orexina, además, podría ser relevante para explicar la recaída que se observa con frecuencia en
drogodependientes tras un período de abstinencia,
ya que la estimulación exógena de las neuronas
orexinérgicas en animales restituye el comportamiento previamente extinguido de búsqueda de la
droga [41,59]. La administración de SB-334867-A
impide esa recuperación de búsqueda de la droga
ante la presencia de estímulos o contextos que fueron asociados a cocaína o heroína, pero no afecta a
la recaída inducida por la droga misma [24,57].
Sin embargo, al igual que en el caso de la nutrición, la interpretación de la relación de la orexina
con las adicciones no es unánime, ya que algunos
autores consideran que, dado que la intoxicación
crónica con drogas de abuso produce un cambio en
la prioridad de las necesidades básicas, las neuronas orexinérgicas actuarían aumentando los niveles
de alerta y de estrés para dirigir la atención y la
conducta hacia objetivos más acordes con las nuevas prioridades [37,59]. Con independencia de que
se asigne un papel más general o específico del sistema orexinérgico en relación con las conductas
adictivas, hay acuerdo en considerar a los recepto-
121
C. Mediavilla, et al
res OX1R como potencial diana farmacológica para
el tratamiento de la recaída en la adicción por alcohol, morfina o nicotina [37,57].
Conclusiones
Han pasado relativamente pocos años desde la identificación de la orexina, a pesar de ello y como hemos visto, son numerosos los estudios que han intentado establecer con claridad las funciones de
unas neuronas que ocupan una posición estratégica
para la comunicación entre núcleos troncoencefálicos, que controlan mecanismos homeostáticos y
áreas corticales y límbicas relacionadas con procesos motivacionales. Así, la orexina, fundamentalmente a través de los receptores OX2R [6,8], tiene
un papel primordial en los sistemas de activación,
vigilia y actividad locomotora dentro del ciclo sueño-vigilia. La alteración de este sistema estaría en la
base de un trastorno del sueño como la narcolepsia.
La orexina también ha sido implicada en la ingesta,
tanto homeostática como relacionada con procesos
de recompensa, a través de receptores OX1R situados en regiones como NAc o ATV. El sistema orexinérgico, por último, interviene también en el establecimiento de asociaciones entre recompensas
(naturales como la comida o drogas de abuso) y estímulos relevantes que permiten aprendizajes como
el CPP o las preferencias gustativas. La orexina podría así modificar la actividad de los sistemas de recompensa y contribuir de este modo a la obesidad y
a la drogadicción. Técnicas novedosas como la optogenética [34] ayudarán a conocer el funcionamiento de las neuronas orexinérgicas y permitirán
entender cómo interactúan los sistemas que regulan
la emoción, la homeostasis energética y los mecanismos de recompensa con los sistemas que regulan
el ciclo de sueño-vigilia [60]. La relación entre el sistema orexinérgico y el sistema límbico podría explicar, por ejemplo, por qué emociones fuertes y positivas como la risa pueden desencadenar un ataque
de cataplejía en pacientes con narcolepsia. Mientras
tanto, numerosos laboratorios están trabajando en
el estudio y desarrollo de fármacos con actividad
orexinérgica susceptibles de ser utilizados en aquellos trastornos en los que se sospeche un mal funcionamiento del sistema orexinérgico. Por ejemplo,
antagonistas duales (que bloquean tanto el OX1R
como el OX2R) de los receptores orexinérgicos, co­
mo almorexant y MK-4305, podrían ser eficaces en
el tratamiento del insomnio, tanto en animales como
en humanos, y con menores efectos secundarios
que los fármacos convencionales [6]. Atendiendo a
122
los resultados en la investigación con animales, antagonistas selectivos de los receptores OX1R como
el SB-334867-A o el GSK1059865, podrían ayudar a
mantener la abstinencia y reducir las recaídas en
procesos adictivos y aumentar la saciedad y la pérdida de peso en el tratamiento de la obesidad.
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C. Mediavilla, et al
Orexin: clinical and therapeutic implications
Introduction. Recent research has reported the existence of a new class of neuropeptides, called orexins or hypocretins,
which are produced by a small group of neurons in the hypothalamus and whose actions are mediated by two types of
receptors: OX1R and OX2R. More specifically, the orexinergic neurons have been located exclusively in cells in the lateral,
dorsomedial and perifornical areas of the hypothalamus. Despite this highly specific anatomical origin, the orexinergic
neurons are projected widely into a number of brainstem, cortical and limbic regions.
Development. This fuzzy pattern of distribution of the orexinergic fibres would be indicating the involvement of this
peptidic system in a wide range of functions; indeed, it has been related with the mechanisms that enable regulation of
the sleep-wake cycle, the ingestion of food and drink, and some particular types of learning, such as learning certain
preferences regarding tastes. It has also been suggested that upsets in the functioning of the orexinergic system would
explain the appearance of certain clinical disorders like narcolepsy, obesity or addiction to drug of abuse.
Conclusions. Further research will help to determine the functioning of orexinergic neurons and the interaction between
the systems that regulate emotion, energetic homeostasis and the reward mechanisms, on the one hand, and the systems
that regulate the sleep-wake cycle on the other. That knowledge would almost certainly make it possible to develop new
drugs that, by acting upon the orexinergic system, would be effective in the treatment of sleep disorders such as insomnia
or narcolepsy, eating disorders or drug addiction.
Key words. Drug addiction. Lateral hypothalamus. Narcolepsy. Obesity. Orexin. OX1R and OX2R receptors.
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