las modificaciones incluidas se mencionan en cursiva y negrita

ANEXO
RESUMENES MODIFICADOS DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL
PRODUCTO
(las modificaciones incluidas se mencionan en cursiva y negrita)
3
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Amaryl®
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El comprimido de Amaryl® 1.0 contiene 1 mg de glimepirida.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Amaryl® está indicado en la diabetes mellitus tipo II, cuando ni la dieta, ni el ejercicio
físico ni la reducción de peso por si sólo son adecuados.
4.2
Posología y forma de administración
La base del tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la
actividad física regular y en los controles regulares de sangre y orina. Los efectos
negativos derivados del no seguimiento de la dieta no se pueden compensar con
comprimidos o insulina.
La dosificación se basa en los resultados del examen metabólico (determinaciones de
glucosa en sangre y orina).
La dosis inicial es de 1 mg de glimepirida por día. En caso de buena regulación esta
misma dosis puede emplearse como terapia de mantenimiento.
En caso de regulación no satisfactoria, la dosis tiene que ser incrementada,
teniendo en cuenta la situación metabólica, gradualmente con intervalos de 1-2
semanas para cada aumento de 2, 3 ó 4 mg de glimepirida por día.
Dosis mayores de 4 mg de glimepirida diarios sólo dan mejores resultados en casos
extraordinarios.
La dosis máxima recomendada es de 6 mg de glimepirida por día.
Normalmente una dosis diaria de glimepirida es suficiente. Se recomienda que esta
dosis se tome inmediatamente antes o durante un desayuno sustancioso, o, en el caso
que no se tome éste, inmediatamente antes o durante la primera comida.
El olvido de una dosis no debe ser nunca corregido con la toma subsiguiente de una
dosis mayor.
Los comprimidos deben ser ingeridos enteros, acompañados con un poco de líquido.
El que un paciente muestre una reacción hipoglicémica a la administración de una dosis
única de Amaryl® 1 mg demuestra que dicho paciente puede ser regulado únicamente
con dieta.
En el curso del tratamiento los requerimientos de glimepirida pueden descender dado
que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la
insulina. Para evitar la hipoglicemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria, la
interrupción de la terapia, o la corrección de la dosis en caso que se den cambios en el
peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de
hipo- o de hiperglucemia.
4
Cambio de otros preparados antidiabéticos orales a Amaryl®:
Generalmente es posible el cambio de otro preparado antidiabético oral a
Amaryl®. Para al cambio a Amaryl®, debe tenerse en cuenta la potencia y la vida
media de la medicación anterior. En algunos casos, especialmente con
antidiabéticos de vida media prolongada (p.ej. clorpropamida), es aconsejable un
período de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones
hipoglicémicas debidas al efecto aditivo. La dosis recomendada para comenzar es
de un comprimido de Amaryl® de 1 mg al día.
En base a la reacción metabólica, la dosificación de glimepirida puede ser aumentada
gradualmente tal como se indicó para iniciar un tratamiento.
Cambio de insulina a Amaryl®.
En algunos casos de pacientes diabéticos (tipo II) regulados con insulina puede estar
indicado el cambio a Amaryl®, que generalmente debe realizarse en un hospital.
4.3
Contraindicaciones
Amaryl® no debe tomarse en los siguientes casos: diabetes dependiente de insulina,
coma diabético, cetoacidosis, hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonamidas u
otros componentes del comprimido.
En caso de desórdenes severos de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a
insulina.
Embarazo y lactancia
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Amaryl® debe ser tomado inmediatamente antes o durante una comida.
En caso de comidas a intervalos irregulares el tratamiento con Amaryl® puede originar
hipoglicemia. Los posibles síntomas de hipoglicemia son p.e.: dolor de cabeza, nauseas,
vómitos, hambre intenso, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio,
agresividad, falta de concentración de alerta y de reacción, depresión, confusión,
desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresis, alteraciones sensoriales,
pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales,y hasta pérdida de conciencia
con coma, bradicardia y respiración alterada.
Además pueden presentarse signos de contraregulación adrenérgica tales como
sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de
pecho, y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo
puede parecerse al de un ataque cardíaco. Los síntomas casi siempre son corregidos con
el uso de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.
Se sabe, de datos obtenidos con otras sulfonilureas, que a pesar de las contramedidas
iniciales la hipoglucemia puede ser recurrente.
En caso de hipoglucemia severa o durante un período de tiempo largo, temporalmente
controlada con el uso de las cantidades usuales de azúcar, se requiere tratamiento
médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.
Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:
-
carencia del deseo o (más común en pacientes ancianos) de la capacidad de
cooperar
-
desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares, períodos de ayuno
5
-
alteraciones de la dieta
-
desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos
-
consumo de alcohol, especialmente en el caso de irregularidad en las comidas
-
función renal alterada
-
disfunción hepática severa
-
sobredosis de Amaryl®
-
ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de
carbohidratos o a la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo
ciertos desórdenes de la función tiroides, así como insuficiencias
adrenocorticales o de la pituritaria anterior)
-
administración simultánea de otras medicaciones (ver Interacciones)
El tratamiento con Amaryl® requiere la medida regular de los niveles de glucosa en
sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina A1 y
posiblemente la de fructosamina, así como el control regular de la sangre
(especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.
En situaciones de estrés (p.e. accidentes, operaciones, infecciones con fiebre) puede
estar indicado el cambio temporal a insulina.
No se tiene experiencia sobre el uso de Amaryl® en pacientes con problemas hepáticos
graves o en pacientes en diálisis, en los que el cambio a insulina está indicado.
4.5
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La toma simultánea de Amaryl® junto con otras medicaciones puede originar
incrementos y descensos no deseados en la función hipoglucémica de la glimepirida.
Por esta razón las otras medicaciones deben únicamente tomarse con el conocimiento (o
por prescripción) médico. Las siguientes interacciones han sido descritas para el
Amaryl® y otras sulfonilureas.
Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas, como manifestación del incremento de la
acción hipoglucémica, tras la administración de Amaryl® con los siguientes
compuestos:
fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona
productos antidiabéticos orales e insulina
metformina
salicilatos y ácido p-amino-salicílico
esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas
cloramfenicol
sulfinpirazona
anticoagulantes anticumarínicos
ciertas sulfonamidas de acción prolongada
fenfluramina
tetraciclinas
fibratos
inhibidores de MAO
inhibidores de ACE
antibióticos quinolónicos
fluoxetina
probenecida
alopurinol
miconazol
6
simpatolíticos
pentoxifilina (dosis alta parent.)
ciclo, tro y ifosfamidas
tritocualina
Se ha descrito la reducción del efecto hipoglucémico de la glimepirida, y por lo tanto el
deterioro del estado metabólico, tras administración simultánea de Amaryl® con
medicamentos que contengan los siguientes principios activos:
estrógenos y gestágenos
saluréticos, diuréticos de tiazidas
tiromiméticos, glucocorticoides
derivados de la fenotiazina
adrenalina y simpaticomiméticos
ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados
laxantes (uso a largo plazo)
fenitoína, diazóxido
glucagon, barbituratos y rifampicina
acetozolamida
Los antagonistas H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o
disminuir el efecto reductor de la glucosa en sangre.
Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos, como p.e. betabloqueantes, clonidina,
guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia
pueden reducirse o desaparecer.
El alcoholismo crónico o agudo puede potenciar o reducir la acción hipoglucémica de la
glimepirida de manera impredecible.
La glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.
4.6
Embarazo y lactancia
El Amaryl® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en
tales circunstancias. Las pacientes que planeen embarazos deben informar a su médico.
En estudios de toxicidad reproductiva se detectó embriotoxicidad, teratogenicidad y
alteraciones del desarrollo. Todos los efectos tóxicos sobre la función reproductora se
deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y
no son específicos de la sustancia.
Los derivados de la sulfonilurea como la glimepirida pasan a la leche materna en tal
concentración que no se debe amamantar.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Hasta que se consigue el control óptimo, p.e. cuando se cambia de un antidiabético a
otro, o si los comprimidos no se han tomado regularmente, la capacidad de alerta y el
tiempo de reacción pueden verse alterados hasta tal punto que el paciente no puede
enfrentarse con seguridad al tráfico rodado u operar maquinaria pesada.
4.8
Reacciones adversas
Basados en la experiencia con el Amaryl® y otras sulfonilureas, se han descrito los
siguientes efectos secundarios:
7
Hipoglucemia:
Raramente se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de
Amaryl®. Estas reacciones ocurren directamente, en su mayor parte, pueden ser severas
y no son siempre fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al
igual que con cualquier terapia médica de la diabetes, de factores individuales tales
como los hábitos dietarios y la dosificación (ver "Advertencias y precauciones
especiales de uso").
Ojos:
Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias,especialmente al inicio del tratamiento,
debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
Gastro-intestinal:
Raramente se observan quejas sobre alteraciones gastro-intestinales como nauseas,
vómitos y diarreas, sensación de pesadez o dolor abdominal y remiten con la retirada de
la terapia. En casos aislados hay incrementos en los niveles de enzimas hepáticos o
empeoramiento de la función hepática con colestasis, ícterus o hepatitis tras tratamiento
con sulfonilurea, síntomas que desaparecen con la eliminación de la terapia, aunque las
hepatitis severas pueden originar insuficiencia hepática.
Alergia:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritemas, urticaria o
inflamaciones. En casos aislados las reacciones ligeras pueden agravarse y originar
disneas, caídas de la presión sanguínea, a veces, shocks. En casos aislados puede darse
hipersensibilidad a la luz o vasculitis alérgica. Es posible la aparición de
alergenicidades cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados.
Sangre:
Las alteraciones sanguíneas son raras durante el tratamiento con Amaryl®. Se pueden
dar trombocitopenias moderadas, leucopenias, eritrocitopenias, granulocitopenias,
agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia, en general efectos reversibles tras la
eliminación de la terapia.
Varios:
Pueden ocurrir descensos en las concentraciones de sodio sérico.
En estudios controlados frente a placebo se observó una mayor frecuencia de
infecciones de las vías respiratorias altas con glimepirida (14,2 %) que con placebo
(7,8 %). Este efecto no fue considerado en ningún caso, por el investigador, como
asociado al tratamiento. La incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas
fue similar con glimepirida (4,6 %) y glibenclamida (4,2 %).
4.9
Sobredosificación
Puede ocurrir una hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras
una sobredosis de Amaryl®. Los síntomas pueden durar hasta 24 horas tras la ingestión.
En general se recomienda la observación en un hospital. Pueden ocurrir nauseas,
vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede estar acompañada de síntomas
neurológicos tales com cansancio, temblores, alteraciones visuales, problemas de
coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones. El tratamiento consiste
primariamente en prevenir la absorción de la glimepirida induciendo vómitos y
administrando agua o limonada con carbón activado (absorbente) y sulfato sódico
(laxante).
8
Si se ha ingeridouna gran cantidad de fármaco entonces hay que proceder al lavado
gástrico, dejando el carbón activado y el sulfato sódico para más adelante. En caso de
sobredosis severa está indicada la hospitalización en cuidados intensivos. Hay que
empezar lo antes posible con la administración de la glucosa. Si se requiere hay que
administrar primero 50 ml de una solución al 50%, vía intravenosa, en bolo, seguido por
la administración de una solución al 10% como infusión y controlar estrictamente la
glucosa sanguínea, para posteriormente seguir el tratamiento sintomático.
En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de
Amaryl® en bebés y niños la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para
impedir la posibilidad de producir una peligrosa hiperglucemia y deben de controlarse
los niveles de glucosa en sangre.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
La glimepirida es una sustancia hipoglucémica activa oralmente que pertenece al grupo
de las sulfonilureas. Puede utilizarse en enfermos de diabetes mellitus no-insulino
dependientes. La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina
por las células beta pancreáticas, efecto basado en el incremento de la respuesta de las
células beta pancreáticas a los estímulos fisiológicos de la glucosa. Además, la
glimepirida parece tener también los importantes efectos extrapancreáticos postulados
para otras sulfonilureas.
Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio ATPsensibles en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la
despolarización de la célula beta y origina un incremento en el influjo de calcio en la
célula, por apertura de los canales de calcio, que resulta en la liberación de insulina por
exocitosis. La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la
membrana de la célula beta asociada con el canal de potasio ATP-sensible y distinta del
lugar de unión usual de la sulfonilurea.
Actividad extrapancreática
La glimepirida mejora la sensibilidad a la insulina del tejido periférico y el descenso de
la captación hepática de insulina. La toma de glucosa sanguínea por el músculo
periférico y tejidos adiposos sucede a través de proteínas de transporte de la membrana
celular, que constituyen el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa
muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las
membranas de las células musculares y adiposas, resultando en un estímulo de la
captación de glucosa. La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C
glucosil-fosfatidilinositol específica, correlacionada con la lipogénesis y la glucogénesis
inducidas en adipocitos y células musculares aisladas. La glimepirida inhibe la
producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de
fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
Generalidades
En personas sanas la dosis oral mínima efectiva es de aprox. 0.6 mg. El efecto de la
glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica a un ejercicio
físico agudo, la reducción de la secreción de insulina es activa durante el tratamiento
con glimepirida.
9
Hay, sin embargo diferencias significativas en los efectos, respecto a que la glimepirida
se administrara 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes
diabéticos se logra un buen control de 24 horas con una dosis única. Aunque el
metabolito hidroxi- de la glimepirida causa un pequeño pero significante descenso en la
glucosa sérica en personas sanas, aquel sólo contribuye ligeramente al efecto total del
principio activo.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es total. La ingesta alimenticia no tiene
efecto sobre su absorción, aunque reduce ligeramente su velocidad. Las concentraciones
máximas en suero (Cmax) se alcanzan a las 2.5 horas de la toma oral (media 0.3 mg/ml
durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la
Cmax y la AUC (integral del área de la curva concentración/tiempo). La glimepirida
tiene un volumen de distribución reducido (aprox. 8.8 litros), parecido al espacio de
distribución de la albúmina, una alta capacidad de unirse a proteína (>99%) y una baja
tasa de aclaramiento (aprox 48 ml/min). La vida media sérica dominante, relevante para
las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5-8 horas, aunque
para dosis más altas se han determinado valores ligeramente superiores.
Tras una dosis única de glimepirida marcada radioactivamente, el 58% de la
radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. Se detectaron en orina y
heces dos derivados, el hidroxi y el carboxi, con unas vidas medias de 3 a 6 y de 5 a 6
horas respectivamente probablemente producto de metabolismo hepático. No se detectó
sustancia sin metabolizar en la orina.
La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día no reveló diferencias
significativas en la farmacocinética, mientras que la variación intraindividual era muy
baja. No se detectó acumulación relevante del principio activo.
La farmacocinética era similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes
y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con un reducido aclarado de creatinina
se detectó una tendencia al incremento del aclarado de glimepirida y al descenso de sus
concentraciones medias séricas, probablemente resultado de una eliminación más rápida
causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos
estaba también disminuida. En general no se asume ningún riesgo adicional de
acumulación en dichos pacientes.
La farmacocinética en cinco pacientes, no diabéticos, tras cirugía biliar era similar a la
de personas sanas.
En animales la glimepirida se excreta por la leche. La glimepirida pasa la barrera
placentaria. Su capacidad de atravesar la barrera sanguínea es muy reducida.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y
perros, se observaron un descenso en los niveles séricos de glucosa así como una
desgranulación de las células beta del páncreas; se comprobó que tales efectos eran
reversibles y se consideran signos reflejo del efecto farmacodinámico.
En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales
tratados con la dosis más elevada (320 mg/kg peso corporal) desarrollaron
cataratas. Los estudios in vitro con cristalino de origen bovino así como las
10
investigaciones llevadas a cabo en ratas evidenciaron la ausencia de potencial
cataratogénico o co-cataratogénico.
La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico.
La glimepirida ocasionó un ligero aumento en la incidencia de adenocarcinomas
uterinos en ratas tratadas con la dosis más elevada (345 mg/kg peso corporal). Los
factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica
(valores AUC) de ratas hembra y el hombre, son suficientemente elevados
(aproximadamente 20x) para excluir un riesgo para los pacientes, a las dosis
clínicas recomendadas.
En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas de
las células de los islotes de Langerhans que se consideran resultado de la
estimulación crónica de las células beta.
En ratas, la administración no dio lugar a efectos sobre la fertilidad, evolución de
la gestación ni el parto. Se produjeron malformaciones (p.ej. malformaciones
oculares, fisuras y anomalías óseas) en ratas y conejos. Únicamente en conejos se
observó un incremento del número de abortos y muertes intrauterinas.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Relación de excipientes
Lactosa, glicolato-almidón-sódico, estearato magnésico, celulosa y polividón 25000.
Los colorantes presentes son: en el Amaryl® 1.0 el óxido de hierro rojo (E172).
6.2
Incompatibilidades
No aplicable
6.3
Período de validez
La fecha de estabilidad se indica en el envoltorio con la leyenda "No usar después
de...." o "Caduca....". El tiempo de validez del Amaryl® es de 3 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco a temperatura ambiente (15-25°C) y mantener fuera del
alcance de los niños.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
30 ó 120 comprimidos de Amaryl® (en paquetes "blister" con 10 comprimidos cada
uno.
Los comprimidos son oblongos y están marcados en ambos lados. Los comprimidos de
Amaryl® 1.0 tienen 8x4 mm. El Amaryl® 1.0 es rosa.
6.6
Instrucciones de uso / manipulación
No hay información especial
7.
TITULAR
11
8.
NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
12
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Amaryl®
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El comprimido de Amaryl® 2.0 contiene 2 mg de glimepirida.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Amaryl® está indicado en la diabetes mellitus tipo II, cuando ni la dieta, ni el ejercicio
físico ni la reducción de peso por si sólo son adecuados.
4.2
Posología y forma de administración
La base del tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la
actividad física regular y en los controles regulares de sangre y orina. Los efectos
negativos derivados del no seguimiento de la dieta no se pueden compensar con
comprimidos o insulina.
La dosificación se basa en los resultados del examen metabólico (determinaciones de
glucosa en sangre y orina).
La dosis inicial es de 1 mg de glimepirida por día. En caso de buena regulación esta
misma dosis puede emplearse como terapia de mantenimiento.
En caso de regulación no satisfactoria, la dosis tiene que ser incrementada,
teniendo en cuenta la situación metabólica, gradualmente con intervalos de 1-2
semanas para cada aumento de 2, 3 ó 4 mg de glimepirida por día.
Dosis mayores de 4 mg de glimepirida diarios sólo dan mejores resultados en casos
extraordinarios.
La dosis máxima recomendada es de 6 mg de glimepirida por día.
Normalmente una dosis diaria de glimepirida es suficiente. Se recomienda que esta
dosis se tome inmediatamente antes o durante un desayuno sustancioso, o, en el caso
que no se tome éste, inmediatamente antes o durante la primera comida.
El olvido de una dosis no debe ser nunca corregido con la toma subsiguiente de una
dosis mayor.
Los comprimidos deben ser ingeridos enteros, acompañados con un poco de líquido.
El que un paciente muestre una reacción hipoglicémica a la administración de una dosis
única de Amaryl® 1 mg demuestra que dicho paciente puede ser regulado únicamente
con dieta.
En el curso del tratamiento los requerimientos de glimepirida pueden descender dado
que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la
insulina. Para evitar la hipoglicemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria, la
interrupción de la terapia, o la corrección de la dosis en caso que se den cambios en el
peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de
hipo- o de hiperglucemia.
13
Cambio de otros preparados antidiabéticos orales a Amaryl®:
Generalmente es posible el cambio de otro preparado antidiabético oral a
Amaryl®. Para al cambio a Amaryl®, debe tenerse en cuenta la potencia y la vida
media de la medicación anterior. En algunos casos, especialmente con
antidiabéticos de vida media prolongada (p.ej. clorpropamida), es aconsejable un
período de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones
hipoglicémicas debidas al efecto aditivo. La dosis recomendada para comenzar es
de un comprimido de Amaryl® de 1 mg al día.
En base a la reacción metabólica, la dosificación de glimepirida puede ser aumentada
gradualmente tal como se indicó para iniciar un tratamiento.
Cambio de insulina a Amaryl®.
En algunos casos de pacientes diabéticos (tipo II) regulados con insulina puede estar
indicado el cambio a Amaryl®, que generalmente debe realizarse en un hospital.
4.3
Contraindicaciones
Amaryl® no debe tomarse en los siguientes casos: diabetes dependiente de insulina,
coma diabético, cetoacidosis, hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonamidas u
otros componentes del comprimido.
En caso de desórdenes severos de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a
insulina.
Embarazo y lactancia
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Amaryl® debe ser tomado inmediatamente antes o durante una comida.
En caso de comidas a intervalos irregulares el tratamiento con Amaryl® puede originar
hipoglicemia. Los posibles síntomas de hipoglicemia son p.e.: dolor de cabeza, nauseas,
vómitos, hambre intenso, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio,
agresividad, falta de concentración de alerta y de reacción, depresión, confusión,
desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresis, alteraciones sensoriales,
pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales,y hasta pérdida de conciencia
con coma, bradicardia y respiración alterada.
Además pueden presentarse signos de contraregulación adrenérgica tales como
sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de
pecho, y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo
puede parecerse al de un ataque cardíaco. Los síntomas casi siempre son corregidos con
el uso de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.
Se sabe, de datos obtenidos con otras sulfonilureas, que a pesar de las contramedidas
iniciales la hipoglucemia puede ser recurrente.
En caso de hipoglucemia severa o durante un período de tiempo largo, temporalmente
controlada con el uso de las cantidades usuales de azúcar, se requiere tratamiento
médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.
Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:
-
carencia del deseo o (más común en pacientes ancianos) de la capacidad de
cooperar
-
desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares, períodos de ayuno
14
-
alteraciones de la dieta
-
desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos
-
consumo de alcohol, especialmente en el caso de irregularidad en las comidas
-
función renal alterada
-
disfunción hepática severa
-
sobredosis de Amaryl®
-
ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de
carbohidratos o a la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo
ciertos desórdenes de la función tiroides, así como insuficiencias
adrenocorticales o de la pituritaria anterior)
-
administración simultánea de otras medicaciones (ver Interacciones)
El tratamiento con Amaryl® requiere la medida regular de los niveles de glucosa en
sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina A1 y
posiblemente la de fructosamina, así como el control regular de la sangre
(especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.
En situaciones de estrés (p.e. accidentes, operaciones, infecciones con fiebre) puede
estar indicado el cambio temporal a insulina.
No se tiene experiencia sobre el uso de Amaryl® en pacientes con problemas hepáticos
graves o en pacientes en diálisis, en los que el cambio a insulina está indicado.
4.5
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La toma simultánea de Amaryl® junto con otras medicaciones puede originar
incrementos y descensos no deseados en la función hipoglucémica de la glimepirida.
Por esta razón las otras medicaciones deben únicamente tomarse con el conocimiento (o
por prescripción) médico. Las siguientes interacciones han sido descritas para el
Amaryl® y otras sulfonilureas.
Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas, como manifestación del incremento de la
acción hipoglucémica, tras la administración de Amaryl® con los siguientes
compuestos:
fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona
productos antidiabéticos orales e insulina
metformina
salicilatos y ácido p-amino-salicílico
esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas
cloramfenicol
sulfinpirazona
anticoagulantes anticumarínicos
ciertas sulfonamidas de acción prolongada
fenfluramina
tetraciclinas
fibratos
inhibidores de MAO
inhibidores de ACE
antibióticos quinolónicos
fluoxetina
probenecida
alopurinol
miconazol
15
simpatolíticos
pentoxifilina (dosis alta parent.)
ciclo, tro y ifosfamidas
tritocualina
Se ha descrito la reducción del efecto hipoglucémico de la glimepirida, y por lo tanto el
deterioro del estado metabólico, tras administración simultánea de Amaryl® con
medicamentos que contengan los siguientes principios activos:
estrógenos y gestágenos
saluréticos, diuréticos de tiazidas
tiromiméticos, glucocorticoides
derivados de la fenotiazina
adrenalina y simpaticomiméticos
ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados
laxantes (uso a largo plazo)
fenitoína, diazóxido
glucagon, barbituratos y rifampicina
acetozolamida
Los antagonistas H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o
disminuir el efecto reductor de la glucosa en sangre.
Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos, como p.e. betabloqueantes, clonidina,
guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia
pueden reducirse o desaparecer.
El alcoholismo crónico o agudo puede potenciar o reducir la acción hipoglucémica de la
glimepirida de manera impredecible.
La glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.
4.6
Embarazo y lactancia
El Amaryl® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en
tales circunstancias. Las pacientes que planeen embarazos deben informar a su médico.
En estudios de toxicidad reproductiva se detectó embriotoxicidad, teratogenicidad y
alteraciones del desarrollo. Todos los efectos tóxicos sobre la función reproductora se
deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y
no son específicos de la sustancia.
Los derivados de la sulfonilurea como la glimepirida pasan a la leche materna en tal
concentración que no se debe amamantar.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Hasta que se consigue el control óptimo, p.e. cuando se cambia de un antidiabético a
otro, o si los comprimidos no se han tomado regularmente, la capacidad de alerta y el
tiempo de reacción pueden verse alterados hasta tal punto que el paciente no puede
enfrentarse con seguridad al tráfico rodado u operar maquinaria pesada.
4.8
Reacciones adversas
Basados en la experiencia con el Amaryl® y otras sulfonilureas, se han descrito los
siguientes efectos secundarios:
16
Hipoglucemia:
Raramente se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de
Amaryl®. Estas reacciones ocurren directamente, en su mayor parte, pueden ser severas
y no son siempre fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al
igual que con cualquier terapia médica de la diabetes, de factores individuales tales
como los hábitos dietarios y la dosificación (ver "Advertencias y precauciones
especiales de uso").
Ojos:
Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias,especialmente al inicio del tratamiento,
debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
Gastro-intestinal:
Raramente se observan quejas sobre alteraciones gastro-intestinales como nauseas,
vómitos y diarreas, sensación de pesadez o dolor abdominal y remiten con la retirada de
la terapia. En casos aislados hay incrementos en los niveles de enzimas hepáticos o
empeoramiento de la función hepática con colestasis, ícterus o hepatitis tras tratamiento
con sulfonilurea, síntomas que desaparecen con la eliminación de la terapia, aunque las
hepatitis severas pueden originar insuficiencia hepática.
Alergia:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritemas, urticaria o
inflamaciones. En casos aislados las reacciones ligeras pueden agravarse y originar
disneas, caídas de la presión sanguínea, a veces, shocks. En casos aislados puede darse
hipersensibilidad a la luz o vasculitis alérgica. Es posible la aparición de
alergenicidades cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados.
Sangre:
Las alteraciones sanguíneas son raras durante el tratamiento con Amaryl®. Se pueden
dar trombocitopenias moderadas, leucopenias, eritrocitopenias, granulocitopenias,
agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia, en general efectos reversibles tras la
eliminación de la terapia.
Varios:
Pueden ocurrir descensos en las concentraciones de sodio sérico.
En estudios controlados frente a placebo se observó una mayor frecuencia de
infecciones de las vías respiratorias altas con glimepirida (14,2 %) que con placebo
(7,8 %). Este efecto no fue considerado en ningún caso, por el investigador, como
asociado al tratamiento. La incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas
fue similar con glimepirida (4,6 %) y glibenclamida (4,2 %).
4.9
Sobredosificación
Puede ocurrir una hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras
una sobredosis de Amaryl®. Los síntomas pueden durar hasta 24 horas tras la ingestión.
En general se recomienda la observación en un hospital. Pueden ocurrir nauseas,
vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede estar acompañada de síntomas
neurológicos tales com cansancio, temblores, alteraciones visuales, problemas de
coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones. El tratamiento consiste
primariamente en prevenir la absorción de la glimepirida induciendo vómitos y
administrando agua o limonada con carbón activado (absorbente) y sulfato sódico
(laxante).
17
Si se ha ingeridouna gran cantidad de fármaco entonces hay que proceder al lavado
gástrico, dejando el carbón activado y el sulfato sódico para más adelante. En caso de
sobredosis severa está indicada la hospitalización en cuidados intensivos. Hay que
empezar lo antes posible con la administración de la glucosa. Si se requiere hay que
administrar primero 50 ml de una solución al 50%, vía intravenosa, en bolo, seguido por
la administración de una solución al 10% como infusión y controlar estrictamente la
glucosa sanguínea, para posteriormente seguir el tratamiento sintomático.
En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de
Amaryl® en bebés y niños la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para
impedir la posibilidad de producir una peligrosa hiperglucemia y deben de controlarse
los niveles de glucosa en sangre.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
La glimepirida es una sustancia hipoglucémica activa oralmente que pertenece al grupo
de las sulfonilureas. Puede utilizarse en enfermos de diabetes mellitus no-insulino
dependientes. La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina
por las células beta pancreáticas, efecto basado en el incremento de la respuesta de las
células beta pancreáticas a los estímulos fisiológicos de la glucosa. Además, la
glimepirida parece tener también los importantes efectos extrapancreáticos postulados
para otras sulfonilureas.
Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio ATPsensibles en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la
despolarización de la célula beta y origina un incremento en el influjo de calcio en la
célula, por apertura de los canales de calcio, que resulta en la liberación de insulina por
exocitosis. La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la
membrana de la célula beta asociada con el canal de potasio ATP-sensible y distinta del
lugar de unión usual de la sulfonilurea.
Actividad extrapancreática
La glimepirida mejora la sensibilidad a la insulina del tejido periférico y el descenso de
la captación hepática de insulina. La toma de glucosa sanguínea por el músculo
periférico y tejidos adiposos sucede a través de proteínas de transporte de la membrana
celular, que constituyen el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa
muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las
membranas de las células musculares y adiposas, resultando en un estímulo de la
captación de glucosa. La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C
glucosil-fosfatidilinositol específica, correlacionada con la lipogénesis y la glucogénesis
inducidas en adipocitos y células musculares aisladas. La glimepirida inhibe la
producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de
fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
Generalidades
En personas sanas la dosis oral mínima efectiva es de aprox. 0.6 mg. El efecto de la
glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica a un ejercicio
físico agudo, la reducción de la secreción de insulina es activa durante el tratamiento
con glimepirida.
18
Hay, sin embargo diferencias significativas en los efectos, respecto a que la glimepirida
se administrara 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes
diabéticos se logra un buen control de 24 horas con una dosis única. Aunque el
metabolito hidroxi- de la glimepirida causa un pequeño pero significante descenso en la
glucosa sérica en personas sanas, aquel sólo contribuye ligeramente al efecto total del
principio activo.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es total. La ingesta alimenticia no tiene
efecto sobre su absorción, aunque reduce ligeramente su velocidad. Las concentraciones
máximas en suero (Cmax) se alcanzan a las 2.5 horas de la toma oral (media 0.3 mg/ml
durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la
Cmax y la AUC (integral del área de la curva concentración/tiempo). La glimepirida
tiene un volumen de distribución reducido (aprox. 8.8 litros), parecido al espacio de
distribución de la albúmina, una alta capacidad de unirse a proteína (>99%) y una baja
tasa de aclaramiento (aprox 48 ml/min). La vida media sérica dominante, relevante para
las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5-8 horas, aunque
para dosis más altas se han determinado valores ligeramente superiores.
Tras una dosis única de glimepirida marcada radioactivamente, el 58% de la
radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. Se detectaron en orina y
heces dos derivados, el hidroxi y el carboxi, con unas vidas medias de 3 a 6 y de 5 a 6
horas respectivamente probablemente producto de metabolismo hepático. No se detectó
sustancia sin metabolizar en la orina.
La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día no reveló diferencias
significativas en la farmacocinética, mientras que la variación intraindividual era muy
baja. No se detectó acumulación relevante del principio activo.
La farmacocinética era similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes
y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con un reducido aclarado de creatinina
se detectó una tendencia al incremento del aclarado de glimepirida y al descenso de sus
concentraciones medias séricas, probablemente resultado de una eliminación más rápida
causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos
estaba también disminuida. En general no se asume ningún riesgo adicional de
acumulación en dichos pacientes.
La farmacocinética en cinco pacientes, no diabéticos, tras cirugía biliar era similar a la
de personas sanas.
En animales la glimepirida se excreta por la leche. La glimepirida pasa la barrera
placentaria. Su capacidad de atravesar la barrera sanguínea es muy reducida.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y
perros, se observaron un descenso en los niveles séricos de glucosa así como una
desgranulación de las células beta del páncreas; se comprobó que tales efectos eran
reversibles y se consideran signos reflejo del efecto farmacodinámico.
En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales
tratados con la dosis más elevada (320 mg/kg peso corporal) desarrollaron
cataratas. Los estudios in vitro con cristalino de origen bovino así como las
19
investigaciones llevadas a cabo en ratas evidenciaron la ausencia de potencial
cataratogénico o co-cataratogénico.
La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico.
La glimepirida ocasionó un ligero aumento en la incidencia de adenocarcinomas
uterinos en ratas tratadas con la dosis más elevada (345 mg/kg peso corporal). Los
factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica
(valores AUC) de ratas hembra y el hombre, son suficientemente elevados
(aproximadamente 20x) para excluir un riesgo para los pacientes, a las dosis
clínicas recomendadas.
En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas de
las células de los islotes de Langerhans que se consideran resultado de la
estimulación crónica de las células beta.
En ratas, la administración no dio lugar a efectos sobre la fertilidad, evolución de
la gestación ni el parto. Se produjeron malformaciones (p.ej. malformaciones
oculares, fisuras y anomalías óseas) en ratas y conejos. Únicamente en conejos se
observó un incremento del número de abortos y muertes intrauterinas.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Relación de excipientes
Lactosa, glicolato-almidón-sódico, estearato magnésico, celulosa y polividón 25000.
Los colorantes presentes son: en el Amaryl® 2.0 el óxido de hierro amarillo (E172) y la
laca de aluminio índigo-carmín (E132).
6.2
Incompatibilidades
No aplicable
6.3
Período de validez
La fecha de estabilidad se indica en el envoltorio con la leyenda "No usar después
de...." o "Caduca....". El tiempo de validez del Amaryl® es de 3 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco a temperatura ambiente (15-25°C) y mantener fuera del
alcance de los niños.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
30 ó 120 comprimidos de Amaryl® (en paquetes "blister" con 10 comprimidos cada
uno.
Los comprimidos son oblongos y están marcados en ambos lados. Los comprimidos de
Amaryl® 2.0 tienen 10x5 mm. El Amaryl® 2.0 es verde.
6.6
Instrucciones de uso / manipulación
No hay información especial
7.
TITULAR
.................
20
8.
NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
21
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Amaryl®
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El comprimido de Amaryl® 3.0 contiene 3 mg de glimepirida.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Amaryl® está indicado en la diabetes mellitus tipo II, cuando ni la dieta, ni el ejercicio
físico ni la reducción de peso por si sólo son adecuados.
4.2
Posología y forma de administración
La base del tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la
actividad física regular y en los controles regulares de sangre y orina. Los efectos
negativos derivados del no seguimiento de la dieta no se pueden compensar con
comprimidos o insulina.
La dosificación se basa en los resultados del examen metabólico (determinaciones de
glucosa en sangre y orina).
La dosis inicial es de 1 mg de glimepirida por día. En caso de buena regulación esta
misma dosis puede emplearse como terapia de mantenimiento.
En caso de regulación no satisfactoria, la dosis tiene que ser incrementada,
teniendo en cuenta la situación metabólica, gradualmente con intervalos de 1-2
semanas para cada aumento de 2, 3 ó 4 mg de glimepirida por día.
Dosis mayores de 4 mg de glimepirida diarios sólo dan mejores resultados en casos
extraordinarios.
La dosis máxima recomendada es de 6 mg de glimepirida por día.
Normalmente una dosis diaria de glimepirida es suficiente. Se recomienda que esta
dosis se tome inmediatamente antes o durante un desayuno sustancioso, o, en el caso
que no se tome éste, inmediatamente antes o durante la primera comida.
El olvido de una dosis no debe ser nunca corregido con la toma subsiguiente de una
dosis mayor.
Los comprimidos deben ser ingeridos enteros, acompañados con un poco de líquido.
El que un paciente muestre una reacción hipoglicémica a la administración de una dosis
única de Amaryl® 1 mg demuestra que dicho paciente puede ser regulado únicamente
con dieta.
En el curso del tratamiento los requerimientos de glimepirida pueden descender dado
que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la
insulina. Para evitar la hipoglicemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria, la
interrupción de la terapia, o la corrección de la dosis en caso que se den cambios en el
peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de
hipo- o de hiperglucemia.
22
Cambio de otros preparados antidiabéticos orales a Amaryl®:
Generalmente es posible el cambio de otro preparado antidiabético oral a
Amaryl®. Para al cambio a Amaryl®, debe tenerse en cuenta la potencia y la vida
media de la medicación anterior. En algunos casos, especialmente con
antidiabéticos de vida media prolongada (p.ej. clorpropamida), es aconsejable un
período de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones
hipoglicémicas debidas al efecto aditivo. La dosis recomendada para comenzar es
de un comprimido de Amaryl® de 1 mg al día.
En base a la reacción metabólica, la dosificación de glimepirida puede ser aumentada
gradualmente tal como se indicó para iniciar un tratamiento.
Cambio de insulina a Amaryl®.
En algunos casos de pacientes diabéticos (tipo II) regulados con insulina puede estar
indicado el cambio a Amaryl®, que generalmente debe realizarse en un hospital.
4.3
Contraindicaciones
Amaryl® no debe tomarse en los siguientes casos: diabetes dependiente de insulina,
coma diabético, cetoacidosis, hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonamidas u
otros componentes del comprimido.
En caso de desórdenes severos de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a
insulina.
Embarazo y lactancia
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Amaryl® debe ser tomado inmediatamente antes o durante una comida.
En caso de comidas a intervalos irregulares el tratamiento con Amaryl® puede originar
hipoglicemia. Los posibles síntomas de hipoglicemia son p.e.: dolor de cabeza, nauseas,
vómitos, hambre intenso, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio,
agresividad, falta de concentración de alerta y de reacción, depresión, confusión,
desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresis, alteraciones sensoriales,
pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales,y hasta pérdida de conciencia
con coma, bradicardia y respiración alterada.
Además pueden presentarse signos de contraregulación adrenérgica tales como
sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de
pecho, y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo
puede parecerse al de un ataque cardíaco. Los síntomas casi siempre son corregidos con
el uso de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.
Se sabe, de datos obtenidos con otras sulfonilureas, que a pesar de las contramedidas
iniciales la hipoglucemia puede ser recurrente.
En caso de hipoglucemia severa o durante un período de tiempo largo, temporalmente
controlada con el uso de las cantidades usuales de azúcar, se requiere tratamiento
médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.
Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:
-
carencia del deseo o (más común en pacientes ancianos) de la capacidad de
cooperar
-
desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares, períodos de ayuno
23
-
alteraciones de la dieta
-
desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos
-
consumo de alcohol, especialmente en el caso de irregularidad en las comidas
-
función renal alterada
-
disfunción hepática severa
-
sobredosis de Amaryl®
-
ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de
carbohidratos o a la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo
ciertos desórdenes de la función tiroides, así como insuficiencias
adrenocorticales o de la pituritaria anterior)
-
administración simultánea de otras medicaciones (ver Interacciones)
El tratamiento con Amaryl® requiere la medida regular de los niveles de glucosa en
sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina A1 y
posiblemente la de fructosamina, así como el control regular de la sangre
(especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.
En situaciones de estrés (p.e. accidentes, operaciones, infecciones con fiebre) puede
estar indicado el cambio temporal a insulina.
No se tiene experiencia sobre el uso de Amaryl® en pacientes con problemas hepáticos
graves o en pacientes en diálisis, en los que el cambio a insulina está indicado.
4.5
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La toma simultánea de Amaryl® junto con otras medicaciones puede originar
incrementos y descensos no deseados en la función hipoglucémica de la glimepirida.
Por esta razón las otras medicaciones deben únicamente tomarse con el conocimiento (o
por prescripción) médico. Las siguientes interacciones han sido descritas para el
Amaryl® y otras sulfonilureas.
Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas, como manifestación del incremento de la
acción hipoglucémica, tras la administración de Amaryl® con los siguientes
compuestos:
fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona
productos antidiabéticos orales e insulina
metformina
salicilatos y ácido p-amino-salicílico
esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas
cloramfenicol
sulfinpirazona
anticoagulantes anticumarínicos
ciertas sulfonamidas de acción prolongada
fenfluramina
tetraciclinas
fibratos
inhibidores de MAO
inhibidores de ACE
antibióticos quinolónicos
fluoxetina
probenecida
alopurinol
miconazol
24
simpatolíticos
pentoxifilina (dosis alta parent.)
ciclo, tro y ifosfamidas
tritocualina
Se ha descrito la reducción del efecto hipoglucémico de la glimepirida, y por lo tanto el
deterioro del estado metabólico, tras administración simultánea de Amaryl® con
medicamentos que contengan los siguientes principios activos:
estrógenos y gestágenos
saluréticos, diuréticos de tiazidas
tiromiméticos, glucocorticoides
derivados de la fenotiazina
adrenalina y simpaticomiméticos
ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados
laxantes (uso a largo plazo)
fenitoína, diazóxido
glucagon, barbituratos y rifampicina
acetozolamida
Los antagonistas H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o
disminuir el efecto reductor de la glucosa en sangre.
Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos, como p.e. betabloqueantes, clonidina,
guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia
pueden reducirse o desaparecer.
El alcoholismo crónico o agudo puede potenciar o reducir la acción hipoglucémica de la
glimepirida de manera impredecible.
La glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.
4.6
Embarazo y lactancia
El Amaryl® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en
tales circunstancias. Las pacientes que planeen embarazos deben informar a su médico.
En estudios de toxicidad reproductiva se detectó embriotoxicidad, teratogenicidad y
alteraciones del desarrollo. Todos los efectos tóxicos sobre la función reproductora se
deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y
no son específicos de la sustancia.
Los derivados de la sulfonilurea como la glimepirida pasan a la leche materna en tal
concentración que no se debe amamantar.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Hasta que se consigue el control óptimo, p.e. cuando se cambia de un antidiabético a
otro, o si los comprimidos no se han tomado regularmente, la capacidad de alerta y el
tiempo de reacción pueden verse alterados hasta tal punto que el paciente no puede
enfrentarse con seguridad al tráfico rodado u operar maquinaria pesada.
4.8
Reacciones adversas
Basados en la experiencia con el Amaryl® y otras sulfonilureas, se han descrito los
siguientes efectos secundarios:
25
Hipoglucemia:
Raramente se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de
Amaryl®. Estas reacciones ocurren directamente, en su mayor parte, pueden ser severas
y no son siempre fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al
igual que con cualquier terapia médica de la diabetes, de factores individuales tales
como los hábitos dietarios y la dosificación (ver "Advertencias y precauciones
especiales de uso").
Ojos:
Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias,especialmente al inicio del tratamiento,
debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
Gastro-intestinal:
Raramente se observan quejas sobre alteraciones gastro-intestinales como nauseas,
vómitos y diarreas, sensación de pesadez o dolor abdominal y remiten con la retirada de
la terapia. En casos aislados hay incrementos en los niveles de enzimas hepáticos o
empeoramiento de la función hepática con colestasis, ícterus o hepatitis tras tratamiento
con sulfonilurea, síntomas que desaparecen con la eliminación de la terapia, aunque las
hepatitis severas pueden originar insuficiencia hepática.
Alergia:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritemas, urticaria o
inflamaciones. En casos aislados las reacciones ligeras pueden agravarse y originar
disneas, caídas de la presión sanguínea, a veces, shocks. En casos aislados puede darse
hipersensibilidad a la luz o vasculitis alérgica. Es posible la aparición de
alergenicidades cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados.
Sangre:
Las alteraciones sanguíneas son raras durante el tratamiento con Amaryl®. Se pueden
dar trombocitopenias moderadas, leucopenias, eritrocitopenias, granulocitopenias,
agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia, en general efectos reversibles tras la
eliminación de la terapia.
Varios:
Pueden ocurrir descensos en las concentraciones de sodio sérico.
En estudios controlados frente a placebo se observó una mayor frecuencia de
infecciones de las vías respiratorias altas con glimepirida (14,2 %) que con placebo
(7,8 %). Este efecto no fue considerado en ningún caso, por el investigador, como
asociado al tratamiento. La incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas
fue similar con glimepirida (4,6 %) y glibenclamida (4,2 %).
4.9
Sobredosificación
Puede ocurrir una hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras
una sobredosis de Amaryl®. Los síntomas pueden durar hasta 24 horas tras la ingestión.
En general se recomienda la observación en un hospital. Pueden ocurrir nauseas,
vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede estar acompañada de síntomas
neurológicos tales com cansancio, temblores, alteraciones visuales, problemas de
coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones. El tratamiento consiste
primariamente en prevenir la absorción de la glimepirida induciendo vómitos y
administrando agua o limonada con carbón activado (absorbente) y sulfato sódico
(laxante).
26
Si se ha ingeridouna gran cantidad de fármaco entonces hay que proceder al lavado
gástrico, dejando el carbón activado y el sulfato sódico para más adelante. En caso de
sobredosis severa está indicada la hospitalización en cuidados intensivos. Hay que
empezar lo antes posible con la administración de la glucosa. Si se requiere hay que
administrar primero 50 ml de una solución al 50%, vía intravenosa, en bolo, seguido por
la administración de una solución al 10% como infusión y controlar estrictamente la
glucosa sanguínea, para posteriormente seguir el tratamiento sintomático.
En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de
Amaryl® en bebés y niños la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para
impedir la posibilidad de producir una peligrosa hiperglucemia y deben de controlarse
los niveles de glucosa en sangre.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
La glimepirida es una sustancia hipoglucémica activa oralmente que pertenece al grupo
de las sulfonilureas. Puede utilizarse en enfermos de diabetes mellitus no-insulino
dependientes. La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina
por las células beta pancreáticas, efecto basado en el incremento de la respuesta de las
células beta pancreáticas a los estímulos fisiológicos de la glucosa. Además, la
glimepirida parece tener también los importantes efectos extrapancreáticos postulados
para otras sulfonilureas.
Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio ATPsensibles en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la
despolarización de la célula beta y origina un incremento en el influjo de calcio en la
célula, por apertura de los canales de calcio, que resulta en la liberación de insulina por
exocitosis. La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la
membrana de la célula beta asociada con el canal de potasio ATP-sensible y distinta del
lugar de unión usual de la sulfonilurea.
Actividad extrapancreática
La glimepirida mejora la sensibilidad a la insulina del tejido periférico y el descenso de
la captación hepática de insulina. La toma de glucosa sanguínea por el músculo
periférico y tejidos adiposos sucede a través de proteínas de transporte de la membrana
celular, que constituyen el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa
muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las
membranas de las células musculares y adiposas, resultando en un estímulo de la
captación de glucosa. La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C
glucosil-fosfatidilinositol específica, correlacionada con la lipogénesis y la glucogénesis
inducidas en adipocitos y células musculares aisladas. La glimepirida inhibe la
producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de
fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
Generalidades
En personas sanas la dosis oral mínima efectiva es de aprox. 0.6 mg. El efecto de la
glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica a un ejercicio
físico agudo, la reducción de la secreción de insulina es activa durante el tratamiento
con glimepirida.
27
Hay, sin embargo diferencias significativas en los efectos, respecto a que la glimepirida
se administrara 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes
diabéticos se logra un buen control de 24 horas con una dosis única. Aunque el
metabolito hidroxi- de la glimepirida causa un pequeño pero significante descenso en la
glucosa sérica en personas sanas, aquel sólo contribuye ligeramente al efecto total del
principio activo.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es total. La ingesta alimenticia no tiene
efecto sobre su absorción, aunque reduce ligeramente su velocidad. Las concentraciones
máximas en suero (Cmax) se alcanzan a las 2.5 horas de la toma oral (media 0.3 mg/ml
durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la
Cmax y la AUC (integral del área de la curva concentración/tiempo). La glimepirida
tiene un volumen de distribución reducido (aprox. 8.8 litros), parecido al espacio de
distribución de la albúmina, una alta capacidad de unirse a proteína (>99%) y una baja
tasa de aclaramiento (aprox 48 ml/min). La vida media sérica dominante, relevante para
las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5-8 horas, aunque
para dosis más altas se han determinado valores ligeramente superiores.
Tras una dosis única de glimepirida marcada radioactivamente, el 58% de la
radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. Se detectaron en orina y
heces dos derivados, el hidroxi y el carboxi, con unas vidas medias de 3 a 6 y de 5 a 6
horas respectivamente probablemente producto de metabolismo hepático. No se detectó
sustancia sin metabolizar en la orina.
La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día no reveló diferencias
significativas en la farmacocinética, mientras que la variación intraindividual era muy
baja. No se detectó acumulación relevante del principio activo.
La farmacocinética era similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes
y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con un reducido aclarado de creatinina
se detectó una tendencia al incremento del aclarado de glimepirida y al descenso de sus
concentraciones medias séricas, probablemente resultado de una eliminación más rápida
causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos
estaba también disminuida. En general no se asume ningún riesgo adicional de
acumulación en dichos pacientes.
La farmacocinética en cinco pacientes, no diabéticos, tras cirugía biliar era similar a la
de personas sanas.
En animales la glimepirida se excreta por la leche. La glimepirida pasa la barrera
placentaria. Su capacidad de atravesar la barrera sanguínea es muy reducida.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y
perros, se observaron un descenso en los niveles séricos de glucosa así como una
desgranulación de las células beta del páncreas; se comprobó que tales efectos eran
reversibles y se consideran signos reflejo del efecto farmacodinámico.
En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales
tratados con la dosis más elevada (320 mg/kg peso corporal) desarrollaron
cataratas. Los estudios in vitro con cristalino de origen bovino así como las
28
investigaciones llevadas a cabo en ratas evidenciaron la ausencia de potencial
cataratogénico o co-cataratogénico.
La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico.
La glimepirida ocasionó un ligero aumento en la incidencia de adenocarcinomas
uterinos en ratas tratadas con la dosis más elevada (345 mg/kg peso corporal). Los
factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica
(valores AUC) de ratas hembra y el hombre, son suficientemente elevados
(aproximadamente 20x) para excluir un riesgo para los pacientes, a las dosis
clínicas recomendadas.
En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas de
las células de los islotes de Langerhans que se consideran resultado de la
estimulación crónica de las células beta.
En ratas, la administración no dio lugar a efectos sobre la fertilidad, evolución de
la gestación ni el parto. Se produjeron malformaciones (p.ej. malformaciones
oculares, fisuras y anomalías óseas) en ratas y conejos. Únicamente en conejos se
observó un incremento del número de abortos y muertes intrauterinas.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Relación de excipientes
Lactosa, glicolato-almidón-sódico, estearato magnésico, celulosa y polividón 25000.
Los colorantes presentes son: en el Amaryl® 3.0 el óxido de hierro amarillo (E172).
6.2
Incompatibilidades
No aplicable
6.3
Período de validez
La fecha de estabilidad se indica en el envoltorio con la leyenda "No usar después
de...." o "Caduca....". El tiempo de validez del Amaryl® es de 3 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco a temperatura ambiente (15-25°C) y mantener fuera del
alcance de los niños.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
30 ó 120 comprimidos de Amaryl® (en paquetes "blister" con 10 comprimidos cada
uno.
Los comprimidos son oblongos y están marcados en ambos lados. Los comprimidos de
Amaryl® 3.0 tienen 10x5 mm. El Amaryl® 3.0 es amarillo pálido.
6.6
Instrucciones de uso / manipulación
No hay información especial
7.
TITULAR
..............
29
8.
NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
30
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Amaryl®
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El comprimido de Amaryl® 4.0 contiene 4 mg de glimepirida.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Amaryl® está indicado en la diabetes mellitus tipo II, cuando ni la dieta, ni el ejercicio
físico ni la reducción de peso por si sólo son adecuados.
4.2
Posología y forma de administración
La base del tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la
actividad física regular y en los controles regulares de sangre y orina. Los efectos
negativos derivados del no seguimiento de la dieta no se pueden compensar con
comprimidos o insulina.
La dosificación se basa en los resultados del examen metabólico (determinaciones de
glucosa en sangre y orina).
La dosis inicial es de 1 mg de glimepirida por día. En caso de buena regulación esta
misma dosis puede emplearse como terapia de mantenimiento.
En caso de regulación no satisfactoria, la dosis tiene que ser incrementada,
teniendo en cuenta la situación metabólica, gradualmente con intervalos de 1-2
semanas para cada aumento de 2, 3 ó 4 mg de glimepirida por día.
Dosis mayores de 4 mg de glimepirida diarios sólo dan mejores resultados en casos
extraordinarios.
La dosis máxima recomendada es de 6 mg de glimepirida por día.
Normalmente una dosis diaria de glimepirida es suficiente. Se recomienda que esta
dosis se tome inmediatamente antes o durante un desayuno sustancioso, o, en el caso
que no se tome éste, inmediatamente antes o durante la primera comida.
El olvido de una dosis no debe ser nunca corregido con la toma subsiguiente de una
dosis mayor.
Los comprimidos deben ser ingeridos enteros, acompañados con un poco de líquido.
El que un paciente muestre una reacción hipoglicémica a la administración de una dosis
única de Amaryl® 1 mg demuestra que dicho paciente puede ser regulado únicamente
con dieta.
En el curso del tratamiento los requerimientos de glimepirida pueden descender dado
que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la
insulina. Para evitar la hipoglicemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria, la
interrupción de la terapia, o la corrección de la dosis en caso que se den cambios en el
peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de
hipo- o de hiperglucemia.
31
Cambio de otros preparados antidiabéticos orales a Amaryl®:
Generalmente es posible el cambio de otro preparado antidiabético oral a
Amaryl®. Para al cambio a Amaryl®, debe tenerse en cuenta la potencia y la vida
media de la medicación anterior. En algunos casos, especialmente con
antidiabéticos de vida media prolongada (p.ej. clorpropamida), es aconsejable un
período de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones
hipoglicémicas debidas al efecto aditivo. La dosis recomendada para comenzar es
de un comprimido de Amaryl® de 1 mg al día.
En base a la reacción metabólica, la dosificación de glimepirida puede ser aumentada
gradualmente tal como se indicó para iniciar un tratamiento.
Cambio de insulina a Amaryl®.
En algunos casos de pacientes diabéticos (tipo II) regulados con insulina puede estar
indicado el cambio a Amaryl®, que generalmente debe realizarse en un hospital.
4.3
Contraindicaciones
Amaryl® no debe tomarse en los siguientes casos: diabetes dependiente de insulina,
coma diabético, cetoacidosis, hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonamidas u
otros componentes del comprimido.
En caso de desórdenes severos de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a
insulina.
Embarazo y lactancia
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Amaryl® debe ser tomado inmediatamente antes o durante una comida.
En caso de comidas a intervalos irregulares el tratamiento con Amaryl® puede originar
hipoglicemia. Los posibles síntomas de hipoglicemia son p.e.: dolor de cabeza, nauseas,
vómitos, hambre intenso, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio,
agresividad, falta de concentración de alerta y de reacción, depresión, confusión,
desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresis, alteraciones sensoriales,
pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales,y hasta pérdida de conciencia
con coma, bradicardia y respiración alterada.
Además pueden presentarse signos de contraregulación adrenérgica tales como
sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de
pecho, y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo
puede parecerse al de un ataque cardíaco. Los síntomas casi siempre son corregidos con
el uso de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.
Se sabe, de datos obtenidos con otras sulfonilureas, que a pesar de las contramedidas
iniciales la hipoglucemia puede ser recurrente.
En caso de hipoglucemia severa o durante un período de tiempo largo, temporalmente
controlada con el uso de las cantidades usuales de azúcar, se requiere tratamiento
médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.
Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:
-
carencia del deseo o (más común en pacientes ancianos) de la capacidad de
cooperar
-
desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares, períodos de ayuno
32
-
alteraciones de la dieta
-
desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos
-
consumo de alcohol, especialmente en el caso de irregularidad en las comidas
-
función renal alterada
-
disfunción hepática severa
-
sobredosis de Amaryl®
-
ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de
carbohidratos o a la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo
ciertos desórdenes de la función tiroides, así como insuficiencias
adrenocorticales o de la pituritaria anterior)
-
administración simultánea de otras medicaciones (ver Interacciones)
El tratamiento con Amaryl® requiere la medida regular de los niveles de glucosa en
sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina A1 y
posiblemente la de fructosamina, así como el control regular de la sangre
(especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.
En situaciones de estrés (p.e. accidentes, operaciones, infecciones con fiebre) puede
estar indicado el cambio temporal a insulina.
No se tiene experiencia sobre el uso de Amaryl® en pacientes con problemas hepáticos
graves o en pacientes en diálisis, en los que el cambio a insulina está indicado.
4.5
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La toma simultánea de Amaryl® junto con otras medicaciones puede originar
incrementos y descensos no deseados en la función hipoglucémica de la glimepirida.
Por esta razón las otras medicaciones deben únicamente tomarse con el conocimiento (o
por prescripción) médico. Las siguientes interacciones han sido descritas para el
Amaryl® y otras sulfonilureas.
Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas, como manifestación del incremento de la
acción hipoglucémica, tras la administración de Amaryl® con los siguientes
compuestos:
fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona
productos antidiabéticos orales e insulina
metformina
salicilatos y ácido p-amino-salicílico
esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas
cloramfenicol
sulfinpirazona
anticoagulantes anticumarínicos
ciertas sulfonamidas de acción prolongada
fenfluramina
tetraciclinas
fibratos
inhibidores de MAO
inhibidores de ACE
antibióticos quinolónicos
fluoxetina
probenecida
alopurinol
miconazol
33
simpatolíticos
pentoxifilina (dosis alta parent.)
ciclo, tro y ifosfamidas
tritocualina
Se ha descrito la reducción del efecto hipoglucémico de la glimepirida, y por lo tanto el
deterioro del estado metabólico, tras administración simultánea de Amaryl® con
medicamentos que contengan los siguientes principios activos:
estrógenos y gestágenos
saluréticos, diuréticos de tiazidas
tiromiméticos, glucocorticoides
derivados de la fenotiazina
adrenalina y simpaticomiméticos
ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados
laxantes (uso a largo plazo)
fenitoína, diazóxido
glucagon, barbituratos y rifampicina
acetozolamida
Los antagonistas H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o
disminuir el efecto reductor de la glucosa en sangre.
Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos, como p.e. betabloqueantes, clonidina,
guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia
pueden reducirse o desaparecer.
El alcoholismo crónico o agudo puede potenciar o reducir la acción hipoglucémica de la
glimepirida de manera impredecible.
La glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.
4.6
Embarazo y lactancia
El Amaryl® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en
tales circunstancias. Las pacientes que planeen embarazos deben informar a su médico.
En estudios de toxicidad reproductiva se detectó embriotoxicidad, teratogenicidad y
alteraciones del desarrollo. Todos los efectos tóxicos sobre la función reproductora se
deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y
no son específicos de la sustancia.
Los derivados de la sulfonilurea como la glimepirida pasan a la leche materna en tal
concentración que no se debe amamantar.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Hasta que se consigue el control óptimo, p.e. cuando se cambia de un antidiabético a
otro, o si los comprimidos no se han tomado regularmente, la capacidad de alerta y el
tiempo de reacción pueden verse alterados hasta tal punto que el paciente no puede
enfrentarse con seguridad al tráfico rodado u operar maquinaria pesada.
4.8
Reacciones adversas
Basados en la experiencia con el Amaryl® y otras sulfonilureas, se han descrito los
siguientes efectos secundarios:
34
Hipoglucemia:
Raramente se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de
Amaryl®. Estas reacciones ocurren directamente, en su mayor parte, pueden ser severas
y no son siempre fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al
igual que con cualquier terapia médica de la diabetes, de factores individuales tales
como los hábitos dietarios y la dosificación (ver "Advertencias y precauciones
especiales de uso").
Ojos:
Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias,especialmente al inicio del tratamiento,
debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
Gastro-intestinal:
Raramente se observan quejas sobre alteraciones gastro-intestinales como nauseas,
vómitos y diarreas, sensación de pesadez o dolor abdominal y remiten con la retirada de
la terapia. En casos aislados hay incrementos en los niveles de enzimas hepáticos o
empeoramiento de la función hepática con colestasis, ícterus o hepatitis tras tratamiento
con sulfonilurea, síntomas que desaparecen con la eliminación de la terapia, aunque las
hepatitis severas pueden originar insuficiencia hepática.
Alergia:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritemas, urticaria o
inflamaciones. En casos aislados las reacciones ligeras pueden agravarse y originar
disneas, caídas de la presión sanguínea, a veces, shocks. En casos aislados puede darse
hipersensibilidad a la luz o vasculitis alérgica. Es posible la aparición de
alergenicidades cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados.
Sangre:
Las alteraciones sanguíneas son raras durante el tratamiento con Amaryl®. Se pueden
dar trombocitopenias moderadas, leucopenias, eritrocitopenias, granulocitopenias,
agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia, en general efectos reversibles tras la
eliminación de la terapia.
Varios:
Pueden ocurrir descensos en las concentraciones de sodio sérico.
En estudios controlados frente a placebo se observó una mayor frecuencia de
infecciones de las vías respiratorias altas con glimepirida (14,2 %) que con placebo
(7,8 %). Este efecto no fue considerado en ningún caso, por el investigador, como
asociado al tratamiento. La incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas
fue similar con glimepirida (4,6 %) y glibenclamida (4,2 %).
4.9
Sobredosificación
Puede ocurrir una hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras
una sobredosis de Amaryl®. Los síntomas pueden durar hasta 24 horas tras la ingestión.
En general se recomienda la observación en un hospital. Pueden ocurrir nauseas,
vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede estar acompañada de síntomas
neurológicos tales com cansancio, temblores, alteraciones visuales, problemas de
coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones. El tratamiento consiste
primariamente en prevenir la absorción de la glimepirida induciendo vómitos y
administrando agua o limonada con carbón activado (absorbente) y sulfato sódico
(laxante).
35
Si se ha ingeridouna gran cantidad de fármaco entonces hay que proceder al lavado
gástrico, dejando el carbón activado y el sulfato sódico para más adelante. En caso de
sobredosis severa está indicada la hospitalización en cuidados intensivos. Hay que
empezar lo antes posible con la administración de la glucosa. Si se requiere hay que
administrar primero 50 ml de una solución al 50%, vía intravenosa, en bolo, seguido por
la administración de una solución al 10% como infusión y controlar estrictamente la
glucosa sanguínea, para posteriormente seguir el tratamiento sintomático.
En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de
Amaryl® en bebés y niños la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para
impedir la posibilidad de producir una peligrosa hiperglucemia y deben de controlarse
los niveles de glucosa en sangre.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
La glimepirida es una sustancia hipoglucémica activa oralmente que pertenece al grupo
de las sulfonilureas. Puede utilizarse en enfermos de diabetes mellitus no-insulino
dependientes. La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina
por las células beta pancreáticas, efecto basado en el incremento de la respuesta de las
células beta pancreáticas a los estímulos fisiológicos de la glucosa. Además, la
glimepirida parece tener también los importantes efectos extrapancreáticos postulados
para otras sulfonilureas.
Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio ATPsensibles en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la
despolarización de la célula beta y origina un incremento en el influjo de calcio en la
célula, por apertura de los canales de calcio, que resulta en la liberación de insulina por
exocitosis. La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la
membrana de la célula beta asociada con el canal de potasio ATP-sensible y distinta del
lugar de unión usual de la sulfonilurea.
Actividad extrapancreática
La glimepirida mejora la sensibilidad a la insulina del tejido periférico y el descenso de
la captación hepática de insulina. La toma de glucosa sanguínea por el músculo
periférico y tejidos adiposos sucede a través de proteínas de transporte de la membrana
celular, que constituyen el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa
muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las
membranas de las células musculares y adiposas, resultando en un estímulo de la
captación de glucosa. La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C
glucosil-fosfatidilinositol específica, correlacionada con la lipogénesis y la glucogénesis
inducidas en adipocitos y células musculares aisladas. La glimepirida inhibe la
producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de
fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
Generalidades
En personas sanas la dosis oral mínima efectiva es de aprox. 0.6 mg. El efecto de la
glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica a un ejercicio
físico agudo, la reducción de la secreción de insulina es activa durante el tratamiento
con glimepirida.
36
Hay, sin embargo diferencias significativas en los efectos, respecto a que la glimepirida
se administrara 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes
diabéticos se logra un buen control de 24 horas con una dosis única. Aunque el
metabolito hidroxi- de la glimepirida causa un pequeño pero significante descenso en la
glucosa sérica en personas sanas, aquel sólo contribuye ligeramente al efecto total del
principio activo.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es total. La ingesta alimenticia no tiene
efecto sobre su absorción, aunque reduce ligeramente su velocidad. Las concentraciones
máximas en suero (Cmax) se alcanzan a las 2.5 horas de la toma oral (media 0.3 mg/ml
durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la
Cmax y la AUC (integral del área de la curva concentración/tiempo). La glimepirida
tiene un volumen de distribución reducido (aprox. 8.8 litros), parecido al espacio de
distribución de la albúmina, una alta capacidad de unirse a proteína (>99%) y una baja
tasa de aclaramiento (aprox 48 ml/min). La vida media sérica dominante, relevante para
las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5-8 horas, aunque
para dosis más altas se han determinado valores ligeramente superiores.
Tras una dosis única de glimepirida marcada radioactivamente, el 58% de la
radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. Se detectaron en orina y
heces dos derivados, el hidroxi y el carboxi, con unas vidas medias de 3 a 6 y de 5 a 6
horas respectivamente probablemente producto de metabolismo hepático. No se detectó
sustancia sin metabolizar en la orina.
La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día no reveló diferencias
significativas en la farmacocinética, mientras que la variación intraindividual era muy
baja. No se detectó acumulación relevante del principio activo.
La farmacocinética era similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes
y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con un reducido aclarado de creatinina
se detectó una tendencia al incremento del aclarado de glimepirida y al descenso de sus
concentraciones medias séricas, probablemente resultado de una eliminación más rápida
causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos
estaba también disminuida. En general no se asume ningún riesgo adicional de
acumulación en dichos pacientes.
La farmacocinética en cinco pacientes, no diabéticos, tras cirugía biliar era similar a la
de personas sanas.
En animales la glimepirida se excreta por la leche. La glimepirida pasa la barrera
placentaria. Su capacidad de atravesar la barrera sanguínea es muy reducida.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y
perros, se observaron un descenso en los niveles séricos de glucosa así como una
desgranulación de las células beta del páncreas; se comprobó que tales efectos eran
reversibles y se consideran signos reflejo del efecto farmacodinámico.
En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales
tratados con la dosis más elevada (320 mg/kg peso corporal) desarrollaron
cataratas. Los estudios in vitro con cristalino de origen bovino así como las
37
investigaciones llevadas a cabo en ratas evidenciaron la ausencia de potencial
cataratogénico o co-cataratogénico.
La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico.
La glimepirida ocasionó un ligero aumento en la incidencia de adenocarcinomas
uterinos en ratas tratadas con la dosis más elevada (345 mg/kg peso corporal). Los
factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica
(valores AUC) de ratas hembra y el hombre, son suficientemente elevados
(aproximadamente 20x) para excluir un riesgo para los pacientes, a las dosis
clínicas recomendadas.
En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas de
las células de los islotes de Langerhans que se consideran resultado de la
estimulación crónica de las células beta.
En ratas, la administración no dio lugar a efectos sobre la fertilidad, evolución de
la gestación ni el parto. Se produjeron malformaciones (p.ej. malformaciones
oculares, fisuras y anomalías óseas) en ratas y conejos. Únicamente en conejos se
observó un incremento del número de abortos y muertes intrauterinas.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Relación de excipientes
Lactosa, glicolato-almidón-sódico, estearato magnésico, celulosa y polividón 25000.
Los colorantes presentes son: en el Amaryl® 4.0 la laca de aluminio índigo-carmín
(E132).
6.2
Incompatibilidades
No aplicable
6.3
Período de validez
La fecha de estabilidad se indica en el envoltorio con la leyenda "No usar después
de...." o "Caduca....". El tiempo de validez del Amaryl® es de 3 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco a temperatura ambiente (15-25°C) y mantener fuera del
alcance de los niños.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
30 ó 120 comprimidos de Amaryl® (en paquetes "blister" con 10 comprimidos cada
uno.
Los comprimidos son oblongos y están marcados en ambos lados. Los comprimidos de
Amaryl® 4.0 tienen 10x5 mm. El Amaryl® 4.0 es azul cielo.
6.6
Instrucciones de uso / manipulación
No hay información especial
7.
TITULAR
....................
38
8.
NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
39
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Amaryl®
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
El comprimido de Amaryl® 6.0 contiene 6 mg de glimepirida.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Amaryl® está indicado en la diabetes mellitus tipo II, cuando ni la dieta, ni el ejercicio
físico ni la reducción de peso por si sólo son adecuados.
4.2
Posología y forma de administración
La base del tratamiento satisfactorio de la diabetes está en una buena dieta, en la
actividad física regular y en los controles regulares de sangre y orina. Los efectos
negativos derivados del no seguimiento de la dieta no se pueden compensar con
comprimidos o insulina.
La dosificación se basa en los resultados del examen metabólico (determinaciones de
glucosa en sangre y orina).
La dosis inicial es de 1 mg de glimepirida por día. En caso de buena regulación esta
misma dosis puede emplearse como terapia de mantenimiento.
En caso de regulación no satisfactoria, la dosis tiene que ser incrementada,
teniendo en cuenta la situación metabólica, gradualmente con intervalos de 1-2
semanas para cada aumento de 2, 3 ó 4 mg de glimepirida por día.
Dosis mayores de 4 mg de glimepirida diarios sólo dan mejores resultados en casos
extraordinarios.
La dosis máxima recomendada es de 6 mg de glimepirida por día.
Normalmente una dosis diaria de glimepirida es suficiente. Se recomienda que esta
dosis se tome inmediatamente antes o durante un desayuno sustancioso, o, en el caso
que no se tome éste, inmediatamente antes o durante la primera comida.
El olvido de una dosis no debe ser nunca corregido con la toma subsiguiente de una
dosis mayor.
Los comprimidos deben ser ingeridos enteros, acompañados con un poco de líquido.
El que un paciente muestre una reacción hipoglicémica a la administración de una dosis
única de Amaryl® 1 mg demuestra que dicho paciente puede ser regulado únicamente
con dieta.
En el curso del tratamiento los requerimientos de glimepirida pueden descender dado
que la mejora en el control de la diabetes se asocia con una mayor sensibilidad a la
insulina. Para evitar la hipoglicemia debe considerarse la reducción de la dosis diaria, la
interrupción de la terapia, o la corrección de la dosis en caso que se den cambios en el
40
peso del paciente, en su estilo de vida o en otros factores que incrementen el riesgo de
hipo- o de hiperglucemia.
Cambio de otros preparados antidiabéticos orales a Amaryl®:
Generalmente es posible el cambio de otro preparado antidiabético oral a
Amaryl®. Para al cambio a Amaryl®, debe tenerse en cuenta la potencia y la vida
media de la medicación anterior. En algunos casos, especialmente con
antidiabéticos de vida media prolongada (p.ej. clorpropamida), es aconsejable un
período de lavado de unos pocos días a fin de minimizar el riesgo de reacciones
hipoglicémicas debidas al efecto aditivo. La dosis recomendada para comenzar es
de un comprimido de Amaryl® de 1 mg al día.
En base a la reacción metabólica, la dosificación de glimepirida puede ser aumentada
gradualmente tal como se indicó para iniciar un tratamiento.
Cambio de insulina a Amaryl®.
En algunos casos de pacientes diabéticos (tipo II) regulados con insulina puede estar
indicado el cambio a Amaryl®, que generalmente debe realizarse en un hospital.
4.3
Contraindicaciones
Amaryl® no debe tomarse en los siguientes casos: diabetes dependiente de insulina,
coma diabético, cetoacidosis, hipersensibilidad a la glimepirida, otras sulfonamidas u
otros componentes del comprimido.
En caso de desórdenes severos de las funciones renal o hepática se requiere el cambio a
insulina.
Embarazo y lactancia
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Amaryl® debe ser tomado inmediatamente antes o durante una comida.
En caso de comidas a intervalos irregulares el tratamiento con Amaryl® puede originar
hipoglicemia. Los posibles síntomas de hipoglicemia son p.e.: dolor de cabeza, nauseas,
vómitos, hambre intenso, lasitud, somnolencia, desórdenes del sueño, cansancio,
agresividad, falta de concentración de alerta y de reacción, depresión, confusión,
desórdenes del habla y visuales, afasia, temblores, paresis, alteraciones sensoriales,
pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales,y hasta pérdida de conciencia
con coma, bradicardia y respiración alterada.
Además pueden presentarse signos de contraregulación adrenérgica tales como
sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de
pecho, y arritmias cardíacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo
puede parecerse al de un ataque cardíaco. Los síntomas casi siempre son corregidos con
el uso de carbohidratos (azúcar). Los endulzantes artificiales no tienen efecto.
Se sabe, de datos obtenidos con otras sulfonilureas, que a pesar de las contramedidas
iniciales la hipoglucemia puede ser recurrente.
En caso de hipoglucemia severa o durante un período de tiempo largo, temporalmente
controlada con el uso de las cantidades usuales de azúcar, se requiere tratamiento
médico inmediato y, ocasionalmente, hospitalización.
Los factores que favorecen la hipoglucemia incluyen:
-
carencia del deseo o (más común en pacientes ancianos) de la capacidad de
cooperar
41
-
desnutrición, comidas y horarios de comida irregulares, períodos de ayuno
-
alteraciones de la dieta
-
desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos
-
consumo de alcohol, especialmente en el caso de irregularidad en las comidas
-
función renal alterada
-
disfunción hepática severa
-
sobredosis de Amaryl®
-
ciertas descompensaciones del sistema endocrino que afecten al metabolismo de
carbohidratos o a la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo
ciertos desórdenes de la función tiroides, así como insuficiencias
adrenocorticales o de la pituritaria anterior)
-
administración simultánea de otras medicaciones (ver Interacciones)
El tratamiento con Amaryl® requiere la medida regular de los niveles de glucosa en
sangre y orina. Se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina A1 y
posiblemente la de fructosamina, así como el control regular de la sangre
(especialmente leucocitos y trombocitos) y de la función hepática.
En situaciones de estrés (p.e. accidentes, operaciones, infecciones con fiebre) puede
estar indicado el cambio temporal a insulina.
No se tiene experiencia sobre el uso de Amaryl® en pacientes con problemas hepáticos
graves o en pacientes en diálisis, en los que el cambio a insulina está indicado.
4.5
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La toma simultánea de Amaryl® junto con otras medicaciones puede originar
incrementos y descensos no deseados en la función hipoglucémica de la glimepirida.
Por esta razón las otras medicaciones deben únicamente tomarse con el conocimiento (o
por prescripción) médico. Las siguientes interacciones han sido descritas para el
Amaryl® y otras sulfonilureas.
Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas, como manifestación del incremento de la
acción hipoglucémica, tras la administración de Amaryl® con los siguientes
compuestos:
fenilbutazona, azapropazon y oxifenbutazona
productos antidiabéticos orales e insulina
metformina
salicilatos y ácido p-amino-salicílico
esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas
cloramfenicol
sulfinpirazona
anticoagulantes anticumarínicos
ciertas sulfonamidas de acción prolongada
fenfluramina
tetraciclinas
fibratos
inhibidores de MAO
inhibidores de ACE
antibióticos quinolónicos
fluoxetina
probenecida
42
alopurinol
miconazol
simpatolíticos
pentoxifilina (dosis alta parent.)
ciclo, tro y ifosfamidas
tritocualina
Se ha descrito la reducción del efecto hipoglucémico de la glimepirida, y por lo tanto el
deterioro del estado metabólico, tras administración simultánea de Amaryl® con
medicamentos que contengan los siguientes principios activos:
estrógenos y gestágenos
saluréticos, diuréticos de tiazidas
tiromiméticos, glucocorticoides
derivados de la fenotiazina
adrenalina y simpaticomiméticos
ácido nicotínico (dosis altas) y sus derivados
laxantes (uso a largo plazo)
fenitoína, diazóxido
glucagon, barbituratos y rifampicina
acetozolamida
Los antagonistas H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina pueden potenciar o
disminuir el efecto reductor de la glucosa en sangre.
Bajo la influencia de fármacos simpaticolíticos, como p.e. betabloqueantes, clonidina,
guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica de la hipoglucemia
pueden reducirse o desaparecer.
El alcoholismo crónico o agudo puede potenciar o reducir la acción hipoglucémica de la
glimepirida de manera impredecible.
La glimepirida puede potenciar o reducir los efectos de los derivados de la cumarina.
4.6
Embarazo y lactancia
El Amaryl® está contraindicado durante el embarazo. Se requiere el uso de insulina en
tales circunstancias. Las pacientes que planeen embarazos deben informar a su médico.
En estudios de toxicidad reproductiva se detectó embriotoxicidad, teratogenicidad y
alteraciones del desarrollo. Todos los efectos tóxicos sobre la función reproductora se
deben probablemente a los efectos farmacodinámicos de dosis extremadamente altas y
no son específicos de la sustancia.
Los derivados de la sulfonilurea como la glimepirida pasan a la leche materna en tal
concentración que no se debe amamantar.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Hasta que se consigue el control óptimo, p.e. cuando se cambia de un antidiabético a
otro, o si los comprimidos no se han tomado regularmente, la capacidad de alerta y el
tiempo de reacción pueden verse alterados hasta tal punto que el paciente no puede
enfrentarse con seguridad al tráfico rodado u operar maquinaria pesada.
43
4.8
Reacciones adversas
Basados en la experiencia con el Amaryl® y otras sulfonilureas, se han descrito los
siguientes efectos secundarios:
Hipoglucemia:
Raramente se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de
Amaryl®. Estas reacciones ocurren directamente, en su mayor parte, pueden ser severas
y no son siempre fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al
igual que con cualquier terapia médica de la diabetes, de factores individuales tales
como los hábitos dietarios y la dosificación (ver "Advertencias y precauciones
especiales de uso").
Ojos:
Pueden ocurrir alteraciones visuales transitorias,especialmente al inicio del tratamiento,
debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.
Gastro-intestinal:
Raramente se observan quejas sobre alteraciones gastro-intestinales como nauseas,
vómitos y diarreas, sensación de pesadez o dolor abdominal y remiten con la retirada de
la terapia. En casos aislados hay incrementos en los niveles de enzimas hepáticos o
empeoramiento de la función hepática con colestasis, ícterus o hepatitis tras tratamiento
con sulfonilurea, síntomas que desaparecen con la eliminación de la terapia, aunque las
hepatitis severas pueden originar insuficiencia hepática.
Alergia:
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritemas, urticaria o
inflamaciones. En casos aislados las reacciones ligeras pueden agravarse y originar
disneas, caídas de la presión sanguínea, a veces, shocks. En casos aislados puede darse
hipersensibilidad a la luz o vasculitis alérgica. Es posible la aparición de
alergenicidades cruzadas con sulfonilureas, sulfonamidas y sus derivados.
Sangre:
Las alteraciones sanguíneas son raras durante el tratamiento con Amaryl®. Se pueden
dar trombocitopenias moderadas, leucopenias, eritrocitopenias, granulocitopenias,
agranulocitosis, anemia hemolítica y pancitopenia, en general efectos reversibles tras la
eliminación de la terapia.
Varios:
Pueden ocurrir descensos en las concentraciones de sodio sérico.
En estudios controlados frente a placebo se observó una mayor frecuencia de
infecciones de las vías respiratorias altas con glimepirida (14,2 %) que con placebo
(7,8 %). Este efecto no fue considerado en ningún caso, por el investigador, como
asociado al tratamiento. La incidencia de infecciones de las vías respiratorias altas
fue similar con glimepirida (4,6 %) y glibenclamida (4,2 %).
4.9
Sobredosificación
Puede ocurrir una hipoglucemia, que puede durar de 12 a 72 horas y ser recurrente, tras
una sobredosis de Amaryl®. Los síntomas pueden durar hasta 24 horas tras la ingestión.
En general se recomienda la observación en un hospital. Pueden ocurrir nauseas,
vómitos y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede estar acompañada de síntomas
neurológicos tales com cansancio, temblores, alteraciones visuales, problemas de
44
coordinación, adormecimiento, coma y convulsiones. El tratamiento consiste
primariamente en prevenir la absorción de la glimepirida induciendo vómitos y
administrando agua o limonada con carbón activado (absorbente) y sulfato sódico
(laxante).
Si se ha ingeridouna gran cantidad de fármaco entonces hay que proceder al lavado
gástrico, dejando el carbón activado y el sulfato sódico para más adelante. En caso de
sobredosis severa está indicada la hospitalización en cuidados intensivos. Hay que
empezar lo antes posible con la administración de la glucosa. Si se requiere hay que
administrar primero 50 ml de una solución al 50%, vía intravenosa, en bolo, seguido por
la administración de una solución al 10% como infusión y controlar estrictamente la
glucosa sanguínea, para posteriormente seguir el tratamiento sintomático.
En particular, cuando se tratan las hipoglucemias debidas a la ingestión accidental de
Amaryl® en bebés y niños la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada para
impedir la posibilidad de producir una peligrosa hiperglucemia y deben de controlarse
los niveles de glucosa en sangre.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
La glimepirida es una sustancia hipoglucémica activa oralmente que pertenece al grupo
de las sulfonilureas. Puede utilizarse en enfermos de diabetes mellitus no-insulino
dependientes. La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina
por las células beta pancreáticas, efecto basado en el incremento de la respuesta de las
células beta pancreáticas a los estímulos fisiológicos de la glucosa. Además, la
glimepirida parece tener también los importantes efectos extrapancreáticos postulados
para otras sulfonilureas.
Liberación de insulina:
Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio ATPsensibles en la membrana de la célula beta. El cierre de los canales de potasio induce la
despolarización de la célula beta y origina un incremento en el influjo de calcio en la
célula, por apertura de los canales de calcio, que resulta en la liberación de insulina por
exocitosis. La glimepirida se une, con una alta tasa de intercambio, a una proteína de la
membrana de la célula beta asociada con el canal de potasio ATP-sensible y distinta del
lugar de unión usual de la sulfonilurea.
Actividad extrapancreática
La glimepirida mejora la sensibilidad a la insulina del tejido periférico y el descenso de
la captación hepática de insulina. La toma de glucosa sanguínea por el músculo
periférico y tejidos adiposos sucede a través de proteínas de transporte de la membrana
celular, que constituyen el paso limitante de su utilización. La glimepirida incrementa
muy rápidamente el número de moléculas transportadoras activas de glucosa en las
membranas de las células musculares y adiposas, resultando en un estímulo de la
captación de glucosa. La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C
glucosil-fosfatidilinositol específica, correlacionada con la lipogénesis y la glucogénesis
inducidas en adipocitos y células musculares aisladas. La glimepirida inhibe la
producción de glucosa en el hígado incrementando la concentración intracelular de
fructosa-2,6 bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.
Generalidades
45
En personas sanas la dosis oral mínima efectiva es de aprox. 0.6 mg. El efecto de la
glimepirida es dosis-dependiente y reproducible. La respuesta fisiológica a un ejercicio
físico agudo, la reducción de la secreción de insulina es activa durante el tratamiento
con glimepirida.
Hay, sin embargo diferencias significativas en los efectos, respecto a que la glimepirida
se administrara 30 minutos o inmediatamente antes de una comida. En pacientes
diabéticos se logra un buen control de 24 horas con una dosis única. Aunque el
metabolito hidroxi- de la glimepirida causa un pequeño pero significante descenso en la
glucosa sérica en personas sanas, aquel sólo contribuye ligeramente al efecto total del
principio activo.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de la glimepirida es total. La ingesta alimenticia no tiene
efecto sobre su absorción, aunque reduce ligeramente su velocidad. Las concentraciones
máximas en suero (Cmax) se alcanzan a las 2.5 horas de la toma oral (media 0.3 mg/ml
durante dosis múltiples de 4 mg diarios), y hay una relación lineal entre la dosis y la
Cmax y la AUC (integral del área de la curva concentración/tiempo). La glimepirida
tiene un volumen de distribución reducido (aprox. 8.8 litros), parecido al espacio de
distribución de la albúmina, una alta capacidad de unirse a proteína (>99%) y una baja
tasa de aclaramiento (aprox 48 ml/min). La vida media sérica dominante, relevante para
las concentraciones séricas en condiciones de dosis múltiples, es de 5-8 horas, aunque
para dosis más altas se han determinado valores ligeramente superiores.
Tras una dosis única de glimepirida marcada radioactivamente, el 58% de la
radioactividad se recuperó en la orina y el 35% en las heces. Se detectaron en orina y
heces dos derivados, el hidroxi y el carboxi, con unas vidas medias de 3 a 6 y de 5 a 6
horas respectivamente probablemente producto de metabolismo hepático. No se detectó
sustancia sin metabolizar en la orina.
La comparación de dosis únicas y múltiples una vez al día no reveló diferencias
significativas en la farmacocinética, mientras que la variación intraindividual era muy
baja. No se detectó acumulación relevante del principio activo.
La farmacocinética era similar en hombres y en mujeres, así como en pacientes jóvenes
y ancianos (mayores de 65 años). En pacientes con un reducido aclarado de creatinina
se detectó una tendencia al incremento del aclarado de glimepirida y al descenso de sus
concentraciones medias séricas, probablemente resultado de una eliminación más rápida
causada por una menor unión a proteínas. La eliminación renal de ambos metabolitos
estaba también disminuida. En general no se asume ningún riesgo adicional de
acumulación en dichos pacientes.
La farmacocinética en cinco pacientes, no diabéticos, tras cirugía biliar era similar a la
de personas sanas.
En animales la glimepirida se excreta por la leche. La glimepirida pasa la barrera
placentaria. Su capacidad de atravesar la barrera sanguínea es muy reducida.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad crónica y subcrónica realizados en ratas, ratones y
perros, se observaron un descenso en los niveles séricos de glucosa así como una
desgranulación de las células beta del páncreas; se comprobó que tales efectos eran
reversibles y se consideran signos reflejo del efecto farmacodinámico.
46
En un estudio de toxicidad crónica realizado en perros, dos de los animales
tratados con la dosis más elevada (320 mg/kg peso corporal) desarrollaron
cataratas. Los estudios in vitro con cristalino de origen bovino así como las
investigaciones llevadas a cabo en ratas evidenciaron la ausencia de potencial
cataratogénico o co-cataratogénico.
La glimepirida no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico.
La glimepirida ocasionó un ligero aumento en la incidencia de adenocarcinomas
uterinos en ratas tratadas con la dosis más elevada (345 mg/kg peso corporal). Los
factores de seguridad basados en la comparación de la exposición sistémica
(valores AUC) de ratas hembra y el hombre, son suficientemente elevados
(aproximadamente 20x) para excluir un riesgo para los pacientes, a las dosis
clínicas recomendadas.
En ratones, se produjo un aumento en la incidencia de hiperplasia y adenomas de
las células de los islotes de Langerhans que se consideran resultado de la
estimulación crónica de las células beta.
En ratas, la administración no dio lugar a efectos sobre la fertilidad, evolución de
la gestación ni el parto. Se produjeron malformaciones (p.ej. malformaciones
oculares, fisuras y anomalías óseas) en ratas y conejos. Únicamente en conejos se
observó un incremento del número de abortos y muertes intrauterinas.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Relación de excipientes
Lactosa, glicolato-almidón-sódico, estearato magnésico, celulosa y polividón 25000.
Los colorantes presentes son: en el Amaryl® 6.0 la laca de aluminio FCF amarillo
amanecer (E110).
6.2
Incompatibilidades
No aplicable
6.3
Período de validez
La fecha de estabilidad se indica en el envoltorio con la leyenda "No usar después
de...." o "Caduca....". El tiempo de validez del Amaryl® es de 3 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Guardar en un lugar seco a temperatura ambiente (15-25°C) y mantener fuera del
alcance de los niños.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
30 ó 120 comprimidos de Amaryl® (en paquetes "blister" con 10 comprimidos cada
uno.
Los comprimidos son oblongos y están marcados en ambos lados. Los comprimidos de
Amaryl® 6.0 tienen 10x5 mm. El Amaryl® 6.0 es naranja.
6.6
Instrucciones de uso / manipulación
No hay información especial
7.
TITULAR
47
..................
8.
NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
48