n carcinoma de células renales avanzado

AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD
DG de Farmacia y Productos Sanitarios
PAZOPANIB
en carcinoma de células renales avanzado
IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME
− Medicamento o grupo: Pazopanib.
− Indicación clínica evaluada: Tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células
renales avanzado y en pacientes que han recibido tratamiento previo con citoquinas para la
enfermedad renal avanzada.
− Autores / Revisores: Francisco Ferriols Lisart (Hospital Clínico de Valencia), Carmela Borrell García
(Hospital La Fe), Ana Cris Cercós LLeti (Hospital Dr. Peset), Dolores Rosique Robles (Hospital de
Sagunto), Mercedes Franco Donat (Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios), Carlos
Andrés Blasco (Fivo)
- Declaración de conflicto de interés: Los autores declaran la no existencia de conflicto de interés.
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1. INTRODUCCIÓN
El carcinoma de células renales (CCR) corresponde al 2% de todas las neoplasias en adultos,
con una incidencia creciente y una mortalidad elevada. Actualmente se diagnostican
aproximadamente 210.000 nuevos casos cada año en el mundo, de ellos más de 65.000 en Europa,
con una mortalidad de 26.000 personas al año. En nuestro país representa la novena causa de
muerte por cáncer en el varón y la decimotercera en la mujer, con una relación de 1,5:1, siendo la
mediana de edad en el momento del diagnóstico de 60-70 años. En el año 2010 la tasa de mortalidad
de CCR en España fue, según el Centro Nacional de Epidemiología, de 7,25 en hombres y de 3,28
en mujeres. Además, las proyecciones realizadas en nuestro país indican que el CCR sigue una
tendencia de aumento en la incidencia, mortalidad y prevalencia, lo cual redunda en la necesidad de
planificar medidas de prevención y tratamiento más efectivos.
La historia natural del CCR es muy variable. Los tumores de células claras son el tipo histológico
más común (75-85% de todos los CCR). En el momento del diagnóstico el 40-50% de pacientes se
presentan asintomáticos, mientras que aproximadamente el 20-30% de los pacientes manifiestan en
el momento del diagnóstico enfermedad metastásica. Por otra parte, cerca de un 25-40% de los
pacientes que se diagnosticaron con enfermedad localizada van a desarrollar metástasis durante el
seguimiento. En los pacientes con enfermedad metastásica la supervivencia a 5 años es inferior al
10%.
El tratamiento de la enfermedad avanzada se basa en la resección quirúrgica del tumor primario
y de algunas metástasis para la citorreducción. Así, se ha observado que la mediana de la
supervivencia aumenta un 60% tras la nefrectomía. La quimioterapia clásica y la terapia hormonal
presentan poca actividad citotóxica en el carcinoma de células renales avanzado/metastático
(CCRm), y actualmente no se recomiendan. Hasta la aparición de los inhibidores de la tirosin quinasa,
la única opción de tratamiento farmacológico era la inmunoterapia sistémica basada en citoquinas
(interleukina-2) e interferon alfa.
Sin embargo, el mayor conocimiento de las bases biológicas del CCR ha podido precisar vías de
señalización, mutaciones genéticas y susceptibilidad tumoral a las respuestas inmunes, dando lugar
al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. La angiogénesis es clave para el desarrollo y la
progresión del CCR, dado el alto grado de vascularización de estos tumores. Cerca del 70% de los
pacientes presentan una inactivación del gen supresor de Von Hippel-Lindau (VHL), lo que produce
una sobreexpresión de los genes inducibles por la hipoxia, especialmente el gen del factor alfa
inducible por hipoxia (hipoxia inducible factor α-HIFα) y el gen del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF).
Los avances en el conocimiento de la biología molecular del cáncer renal ha permitido el
desarrollo de fármacos que actúan sobre la diana molecular responsable del desarrollo de la
enfermedad, como son los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y sus receptores.
Con este mecanismo de acción, tanto bevacizumab, anticuerpo monoclonal inhibidor del receptor
VEGF, como los inhibidores de la tirosin quinasa, sunitinib, sorafenib y pazopanib, han demostrado
beneficios clínicos en pacientes con CCRm. El estándar de tratamiento en primera línea de CCRm ha
pasado de los fármacos inmunomoduladores, como interferon α-2ª (IFNα), a los inhibidores de tirosin
quinasas.
Sunitinib y pazopanib han demostrado un aumento estadísticamente significativo de la
supervivencia libre de progresión (SLP) en el tratamiento de 1ª línea en CCRm. Estos fármacos
compiten en 1ª línea como terapia de elección en pacientes con pronóstico bueno/moderado con esta
indicación.
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2. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
•
Nombre genérico: Pazopanib
5-((4-((2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino)-2-pirimidinil)amino)-2-metil-benzeno sulfonamida
Figura 1. Estructura química de pazopanib
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nombre comercial: VOTRIENT®
Laboratorio: GLAXO SMITHKLINE
Clasificación ATC:
Nivel 3: L01X - OTROS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
Nivel 4: L01XE - Inhibidores directos de la protein-quinasa
Nivel 5: L01XE11 - Pazopanib
Vía de administración: ORAL
Tipo de dispensación: DIAGNÓSTICO HOSPITALARIO,
DISPENSACIÓN HOSPITALARIA
Vía de registro: CENTRALIZADA
CON
RECETA
MÉDICA.
Tabla 1. Presentaciones y precio de la especialidad farmacéutica VOTRIENT®
Forma farmacéutica y dosis
Envase Código
PVL + IVA
(Envase)
PVP + IVA
(Envase)
PVL + IVA
(Unidad)
PVP + IVA
(Unidad)
Comprimidos recubiertos* 200 mg
de pazopanib (como hidrocloruro)
30
665806
754,19 €
873,49 €
25,14 €
29,12 €
Comprimidos recubiertos* 400 mg
de pazopanib (como hidrocloruro)
60
665807
2.673,01 €
2.947,89 €
44,55 €
49,13 €
*Lista de excipientes: Núcleo del comprimido: Estearato de magnesio, Celulosa microcristalina, Povidona (K30), Glicolato
sódico de almidón (tipo A). Cubierta pelicula: Hipromelosa, Óxido de hierro rojo (E172), Macrogol 400, Polisorbato 80, Dióxido
de titanio (E171)
3. ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
3.1 Mecanismo de acción
Pazopanib es un agente antitumoral que forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosinaquinasa, actuando sobre dichos enzimas que están acoplados a multitud de receptores celulares.
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Como tal, pazopanib inhibe la proliferación, angiogénesis y progresión a metástasis tumoral en
diferentes líneas celulares cancerosas.
Inhibe tres subtipos del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR):
VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 y dos subtipos del receptor del factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGFR): PDGFR-α y PDGFR-β de las células endoteliales e inhibe el receptor del factor
de células madre (c-KIT).
Los receptores con actividad de tirosina-quinasa parecen tener un papel prominente en la
malignificación, crecimiento y metástasis de muchos cánceres de células renales, frecuentemente, a
través de la inactivación del gen VHL (Von Hippel-Lindau). El VHL es un gen supresor tumoral que
codifica una proteína reguladora de la transcripción del Receptor Factor de Crecimiento Endotelial
Vascular (VEGFR), del Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGFR), así
como de los receptores de otras proteínas inducibles mediante hipoxia. La inactivación parcial o
completa del gen VHL conduce a la sobreexpresión de los mencionados ligandos, que inducen la
angiogénesis tumoral y la actividad autocrina de las células implicadas.
En el informe EPAR se incluye una tabla con la comparativa de la afinidad de pazopanib,
sunitinib y sorafenib frente a varias quinasas recombinantes humanas evaluadas in vitro:
Tabla 2. Resumen de la acción inhibidora de quinasas de pazopanib, sunitinib y sorafenib
app
Enzima
Ki * (nM)
Pazopanib Sunitinib Sorafenib
VEGFR-1
VEGFR-2
VEGFR-3
PDGFRα
PDGFRβ
Flt-3
c-KIT
B-Raf (Wild Type)
B-Raf V600E
C-Raf
15
8
10
30
14
230
2,4
68
160
109
229
51
30
28
7
0,6
0,5
470
3000
2000
10
4
6
2
5
22
15
1,9
6,1
1,9
*Kiapp Constante de inhibición aparente
3.2 Indicaciones clínicas aprobadas y fecha de aprobación
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, autorización 14/07/2010 . Tratamiento en
primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado y en pacientes que han
recibido tratamiento previo con citoquinas para la enfermedad avanzada.
La autorización de comercialización de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) es
condicionada, ya que se espera tener más datos clínicos de pazopanib en comparación con sunitinib
en el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales. Esta autorización implica
que la EMA revisará la información nueva disponible al año y actualizará en consecuencia la
información de la ficha técnica.
FDA. Tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (19 Octubre 2009).
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Otras indicaciones. Pacientes adultos con determinados subtipos de sarcoma de tejidos blandos
avanzados que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad
metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses
siguientes tras recibir tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante.
3.3 Posología, administración y ajustes posológicos
Posología. La dosis oral recomendada de pazopanib para el tratamiento del CCRm es de 800 mg una
vez al día, separado de los alimentos. La dosis inicial de 800 mg puede disminuir en decrementos de
200 mg según tolerabilidad individual.
Forma de administración. Pazopanib se debe tomar sin alimentos, al menos una hora antes o dos
horas después de las comidas. Votrient® comprimidos recubiertos con película se deben tomar
enteros con agua y no se deben romper o triturar por la posibilidad de aumento en la tasa de
absorción que pueda afectar la exposición sistémica.
Ajustes posológicos:
•
Interacciones. El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo:
ketoconazol, ritonavir, claritromicina) puede aumentar la concentración de pazopanib y debe
evitarse. De la misma forma, el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (por
ejemplo: rifampicina) puede reducirla, por lo que también deben ser evitados.
•
Efecto del uso concomitante de pazopanib y simvastatina. El uso concomitante de pazopanib y
simvastatina incrementa la incidencia de elevaciones de ALT, por lo que se recomienda en estos
casos suspender el tratamiento con simvastatina. Además, el uso concomitante de pazopanib y
otras estatinas se debe realizar con precaución, ya que, actualmente, los datos disponibles son
insuficientes para evaluar su impacto en los niveles de ALT. No se puede descartar que
pazopanib afecte a la farmacocinética de otras estatinas (por ejemplo: atorvastatina, fluvastatina,
pravastatina, rosuvastatina).
•
Insuficiencia hepática. La administración de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática
leve o moderada se debe realizar con precaución y estrecha vigilancia sobre la tolerabilidad.
1. Leve (elevación de ALT o aumento de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior de la
normalidad (LSN)): 800 mg/día.
2. Moderada (aumento de bilirrubina de 1,5-3 veces el LSN): 200 mg/día.
3. Grave (bilirrubina total > 3 el LSN, independientemente de los niveles de ALT):
contraindicado.
•
Insuficiencia renal. Es poco probable que la insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente
relevante sobre la farmacocinética de pazopanib, debido a la baja excreción renal del mismo y
sus metabolitos. En función del valor de aclaramiento de creatinina (CrCl):
1. En pacientes con CrCl ≥ 30 mL/min no se requiere ajuste de dosis.
2. En pacientes con CrCl < 30 mL/min se recomienda precaución por no existir experiencia
en este grupo de población.
•
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). Aunque los datos son limitados, no se han observado
diferencias clínicamente significativas de seguridad entre pacientes ≥ 65 años e individuos
jóvenes.
•
Población pediátrica. No está recomendado su uso en menores de 18 años debido a la falta de
datos de seguridad y eficacia en esta población.
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3.4 Farmacocinética
Absorción. Tras la administración oral de una dosis única de 800 mg de pazopanib a pacientes con
tumores sólidos, se obtuvo la concentración plasmática máxima (Cmax) de aproximadamente 19 ± 13
µg/mL tras una mediana de 3,5 horas (1,0-11,9 h) y se obtuvo un AUC0-∞ de aproximadamente 650 ±
500 µg.h/mL. La administración de pazopanib con alimentos con alto o bajo contenido en grasas
produjo un incremento en el AUC y la Cmax de aproximadamente dos veces. Por lo tanto, se debe
administrar pazopanib como mínimo dos horas después o una hora antes de las comidas. La
administración de un comprimido triturado de 400 mg de pazopanib aumentó el AUC(0-72) en un 46 %
y la Cmax aproximadamente 2 veces y disminuyó la tmax aproximadamente 2 horas, en comparación
con la administración de un comprimido entero.
Distribución. Presenta unión a proteínas plasmáticas en más del 99% y es sustrato de la
glicoproteína-P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Biotransformación. Los resultados de estudios in vivo demostraron que el metabolismo de pazopanib
está mediado principalmente por CYP3A4, con menor contribución de CYP1A2 y CYP2C8. Los cuatro
metabolitos principales de pazopanib representaban sólo el 6 % de la exposición en plasma. Uno de
estos metabolitos inhibe la proliferación de células endoteliales de vena umbilical humana estimulada
por VEGF, con una potencia similar a la de pazopanib. El resto de los metabolitos son de 10 a 20
veces menos activos.
Eliminación. Pazopanib se elimina lentamente, con una semivida media de 30,9 horas tras la
administración de la dosis recomendada de 800 mg. La eliminación se produce principalmente a
través de las heces; la eliminación renal representa menos del 4 % de la dosis administrada.
3.5 Características comparadas de otros medicamentos con la misma indicación.
A continuación se describen en modo resumen los fármacos actualmente aprobados en España
en la indicación de carcinoma de células renales, comparando algunas de sus características.
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Tabla 3. Comparación con otros tratamientos.
Nombre
Presentación
Posología
IFNα
Jeringa 3, 4,5, 6
y 9 MUI
IL2
Vial 18MUI
Temsirolimus
Vial 30mg
Sem 1: 3MUI 3
x sem
Sem 1:18MUI/d x 25mg/semana
5d
Sem 2: 9MUI 3
x sem
Sem 2-4:
18MU/d 1y 2.
9MUI d 3-5
Bevacizumab
Vial 400 y 100 mg
Everolimus
Comp 5 y 10 mg
10mg/kg/14 d
10mg/dia
Sunitinib
Sorafenib
Caps 12,5, 25 y Comp 200 mg
50 mg
50mg/día x 4
sem +2 sem
descanso
400mg/12h
Pazopanib
Comp 200 y
400mg
800mg/día
Sem 3+: 18MU
3 x sem
Administración sc ó im
Características
diferenciales
Administración iv
Estudios clínicos
en pacientes con
Perfil
de
efectos
adversos carcinoma renal
y
importantes que hacen interrumpir o avanzado
retrasar el tratamiento por los pronostico pobre
efectos adversos.
En combinación
con IFNα en
tratamiento de
primera línea en
pacientes
nefrectomizados
con CCRm.
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Administración oral
Estudios clínicos
en pacientes que
han progresado
tras anti-VEGF
Estudios clínicos en pacientes con pronóstico favorable
e intermedio.
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4. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
4.1 Ensayos clínicos disponibles
Se realizó una búsqueda de ensayos clínicos en PUBMED, con los términos ["pazopanib” and
[“renal cancer” or “renal cell carcinoma”], limitado a: “Clinical Trial”]. Se obtuvieron 4 ensayos clínicos,
tan sólo uno fase III para la indicación que se evalúa (ensayo pivotal, VEG105192). El resto
corresponde a un meta-análisis, un ensayo clínico fase II, un subestudio genético y un estudio de
calidad de vida.
Los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de pazopanib en CCRm se resumen en la
tabla siguiente:
Tabla 4. Características de los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de pazopanib
Nombre
ensayo
VEG105192
(ensayo
pivotal)
VEG107769
VEG102616
Diseño
Fase III, aleatorizado , doble
ciego, controlado con placebo
(N=435)
Cruzado, de un solo brazo de
pacientes tratados con
placebo en el estudio
VEG105192 (N=71)
Fase II, doble ciego,
controlado con placebo, de
discontinuación, modificado a
estudio abierto (N=225)
Variable
principal
Supervivencia
libre de
progresión
Grupo activo
Situación actual
Pazopanib 800
mg/día vs placebo
Finalizado.
Evaluación de
la seguridad
Pazopanib 800
mg/día
Análisis primario
completo.
En seguimiento
Tasa de
respuesta
Pazopanib 800
mg/día vs placebo.
Modificado a un
solo brazo con
pazopanib 800
mg/día después de
60 pacientes
Finalizado.
En seguimiento
para la evaluación
de la seguridad.
Se dispone del informe EPAR de la EMA (14 junio 2010) y del informe CEDER de la FDA (enero
2010). Ambos analizan el ensayo pivotal fase III (VEG105192), multicéntrico, doble ciego controlado
con placebo, en pacientes con cáncer renal (CR) avanzado y/o metastático que habían progresado a
una terapia sistémica previa con citoquinas y que se modifica posteriormente para incluir a pacientes
en primera línea. Los pacientes que se encontraban en la rama de placebo y progresaron pudieron
recibir pazopanib en el ensayo abierto VEG107769. Además, está el ensayo fase II (VEG102616) con
un diseño de discontinuación pero que, tras ser revisado por un Comité de Monitorización
Independiente, continuó como un estudio abierto.
4.2 Resultados de los ensayos clínicos
Ensayo clínico VEG105192
Es el ensayo pivotal que valora la eficacia del tratamiento, considerando como variable principal
la supervivencia libre de progresión (SLP).
Tabla 5. Evaluación de la eficacia de pazopanib en ensayos clínicos (I). Resultados ensayo
VEG105192
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Ref : Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szazylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Pazopanib in locally advanced or
metastático renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28 (6):1061-8
• Diseño: fase III aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico. Los pacientes
fueron estratificados según el ECOG PS (0/1), nefrectomía previa (si/no) y tratamiento previo (primera
línea/pretratados con citoquinas).
• Nº de pacientes: 435 (290 en el grupo de tratamiento y 145 en el grupo control).
• Tratamiento grupo activo (n=290): pazopanib 800 mg/día, una hora antes o dos después de las
comidas, hasta progresión, muerte, toxicidad inaceptable o retirada de consentimiento.
• Tratamiento grupo control (n=145): placebo. Los pacientes que progresaron pudieron recibir
pazopanib en el estudio abierto VEG107769.
• Criterios de inclusión: pacientes con cáncer renal, de células claras o de histología predominante de
células claras, avanzado y/o metastático, con enfermedad medible (según RECIST) que han progresado a
una terapia previa basada en citoquinas; posteriormente se modifica el ensayo (tras incluir a siete
pacientes) y se incluyen también a pacientes en primera línea(*); edad ≥ 18 años; ECOG PS ≤ 1; función
hepática y renal normal, hematopoyesis normal.
(*) pacientes que viven en países donde no está establecida la primera línea de manera estándar, o con
barreras de acceso a las terapias establecidas (IFN, IL, sunitinib o sorafenib); que viven en países donde
IFN e IL están aprobados pero no son fármacos generalmente establecidos por la comunidad científica y
no se han considerado una opción terapéutica aceptable; que han recaído a tratamiento adyuvante o
neoadyuvante con citoquinas, sin recibir ninguna línea para la enfermedad metastásica.
• Criterios de exclusión: Metástasis en SNC o lesiones leptomeníngeas; síndrome de malabsorción o
enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal o a la absorción de pazopanib;
úlcera péptica activa, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa u otras afectaciones
gastrointestinales que aumente el riesgo de perforación, historia de fístula abdominal, perforación
gastrointestinal o abceso intraabdominal en las cuatro semanas previas al inicio del estudio; infección por
VIH o infección no controlada; hipertensión mal controlada (PAS ≥ 140 mmHg o PAD ≥ 90 mmHg a pesar
del tratamiento antihipertensivo), intervalo QTc ≥ 470 milisegundos o alteraciones cardíacas y vasculares
durante los 6 meses del screening: ICC clase III/IV, angioplastia cardiaca o stent, infarto de miocardio,
angina inestable o accidente cerebrovascular.
• Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ITT).
Resultados
Variable principal
Variable
Supervivencia libre de
progresión (meses)
Pazopanib
N=290
9,2
(7,4-12,9)
Placebo
N=145
4,2
(2,8-4,2)
HR
(IC 95%)
0,46
(0,34-0,62)
p
RRR
< ,000001
54%
(34-66%)
Variables secundarias
Variable
Supervivencia global (meses)
Tasa de respuesta objetiva
(RC+RP)
Duración de la respuesta
(semanas)
Pazopanib
Placebo
HR
N=290
N=145
21,1 (19,3-NC) 18,7 (14,6-20,1)
0,73 (0,53-1)
22,9(*)
20,5(*)
0,91(0,71-1,16)(*)
30%
3%
(25,1-35,6)
(1-6%)
58,7
(52,1-68,1)
Log-rank p
0,02
0,224(*)
Análisis de subgrupos
Pacientes primera línea
Supervivencia libre de
progresión (meses)
Pazopanib
N=155
11,1
(7,4-14,8)
19,8
(15,8-NC)
Placebo
N=78
2,8
(1,9-5,6)
20,0
(10,5-NC)
HR
(IC 95%)
0,40
(0,27-0,60)
0,74
(0,47-1,15)
22,9 (**)
(17,6-25,4)
Pazopanib
N=135
7,4
(5,6-12,9)
23,5 (**)
(12.0-34,3)
Placebo
N=67
4,2
(2,8-5,6)
1,01 (**)
(0,72-1,42)
0,525 (**)
HR
Log-rank p
0,54
(0,35-0,84)
< 0,001
Log-rank p
< 0,001
0,079
Supervivencia global (meses)
Pacientes pretratados
Supervivencia libre de
progresión (meses)
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Supervivencia global (meses)
NC
(17,6-NC)
18,3
(14,2-20,1)
0,72
(0,46-1,14)
0,067
NC – No calculable
(*) Sternberg et al. Annals Oncol 2010; 21(suppl 8): Abstract LBA22 and oral presentation
(**) Griffiths C, Hay N, Sutcliffe F, Stevens A. NICE guidance on pazopanib for first-line treatment of advanced renal-cell
carcinoma. Lancet Oncol 2011; 12 (3): 221-2
La supervivencia libre de progresión, estimada mediante la curva de Kaplan-Meier y la
supervivencia libre de progresión por subgrupos de pacientes se muestran en las figuras siguientes:
Figura 2. Supervivencia libre de progresión estimada mediante la curva de Kaplan-Meier.
Figura 3. Supervivencia libre de progresión por subgrupos de pacientes.
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Las características demográficas de los pacientes y de la enfermedad estaban balanceadas en
los dos grupos de tratamiento (pazopanib y placebo), y en los dos subgrupos de pacientes (primera
línea y pacientes pretratados), excepto el tiempo transcurrido desde el diagnóstico del estadío IV de
la enfermedad, que fue superior en el subgrupo de pacientes pretratados. El porcentaje de pacientes
en primera línea de pacientes pretratados estaban balanceados en los dos grupos de tratamiento
(pazopanib y placebo).
Respecto a las características basales de la enfermedad, según los factores de riesgo del
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) modificados, el 39% de los pacientes del grupo
pazopanib y placebo eran de riesgo favorable; el 55% y el 53%, respectivamente, de riesgo
intermedio y el 3% de alto riesgo en ambos grupos.
En la población total, la mediana SLP de pazopanib comparada con placebo fue de 9,2 vs 4,2
meses, con un HR 0,46, En el análisis por subgrupos, en los pacientes en primera línea, aumenta la
SLP a 11,1 vs 2,8 meses, HR 0,40 y en los pacientes pretratados con citoquinas, la SLP fue de 7,4 vs
4,2 meses, HR 0,54.
El análisis de la SLP por otros subgrupos: género, edad, ECOG PS, factores de riesgo (MSKCC
modificado) mostró resultados consistentes con los resultados generales.
El 49% de los pacientes incluidos en el ensayo procedían de Europa del Este-Rusia. También se
analizó la SLP según la procedencia de los pacientes, siendo la mejora de SLP menor en estos
pacientes vs de otras regiones.
El análisis intermedio de la SG incluyó 176 eventos (40% del total de sujetos o 61% de los
eventos necesarios para el análisis final): 109 (38%) muertes de la rama pazopanib y 67 (46%) de la
rama placebo. La mediana estimada de SG fue 21,1 meses en la rama pazopanib y 18,7 meses en la
rama placebo, El hazard ratio ajustado fue 0,73 (p 0,02), no estadísticamente significativo, el análisis
final de la SG se realizará cuando ocurran 287 muertes. Sin embargo, dado que el 61% de pacientes
de la rama placebo recibieron otro fármaco (el 48% se cruzaron a pazopanib en el estudio de
extensión VEG107769) y el 28% de la rama pazopanib recibieron otro fármaco posteriormente, un
seguiento más largo es poco probable que demuestre diferencias estadísticamente significativas en la
SG.
La diferencia en la tasa de respuesta global (CR+PR) entre las dos ramas fue del 26,9% (IC 95%:
20,8-33,0). La tasa de respuesta tumoral se limitó, básicamente, a respuesta parcial. La mediana de
duración de la respuesta fue de 58,7 semanas.
Ensayo clínico VEG107769
Es un estudio de extensión al pivotal VEG105192, que incluye 71 pacientes que progresaron en
la rama de placebo del estudio pivotal. Los criterios de inclusión son los mismos, excepto que se
incluyen también paciente con un ECOG PS = 2. La variable principal de seguimiento es la seguridad.
Las variables secundarias fueron SLP, de 8,3 meses (IC 95% 6,1-11,4 meses) (datos del
investigador), la tasa de respuesta del 32% y la supervivencia global de 16,8 meses (16,3-NC). Los
resultados son consistentes con los observados en el ensayo pivotal.
Ensayo clínico VEG102616
Se trata de un ensayo fase II diseñado inicialmente como un estudio de discontinuación, en el
que después de 12 semanas de tratamiento con pazopanib, los pacientes con enfermedad estable se
randomizaban a un doble ciego con pazopanib versus placebo. Sin embargo, se realizó un análisis
intermedio en 60 pacientes y se encontró una tasa de respuesta del 38%, lo que motivó una
modificación del diseño a un ensayo abierto en el que todos los pacientes con enfermedad estable
continuaron con pazopanib.
La variable principal, después de la revisión del diseño del ensayo, fue la tasa de respuesta
global (RC+RP) definida según los criterios de RECIST. Las variables secundarias fueron duración de
la respuesta, supervivencia libre de progresión y seguridad. Se incluyeron 225 pacientes. La tasa de
11
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DG de Farmacia y Productos Sanitarios
respuesta fue del 35% (IC95%: 28,4-40,9%), similar en los pacientes naive (34%) y los que habían
sido tratados con alguna terapia previa (37%). La mediana de duración de la respuesta fue de 68
semanas y de la supervivencia libre de progresión (ajustado por el efecto del placebo) de 11,9 meses
(10,1-13,9).
Tabla 6. Evaluación de la eficacia de pazopanib en ensayos clínicos (II). Resultados ensayo
VEG102616
Referencia: Hutson T, Davis I, Machiels J, De Souza PL, Rotty S, Hong BF, et al. Efficacy and safety of
pazopanib in patients with metastasic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 475-480 e informe NDA.
• Diseño: fase II, multicéntrico, diseñado inicialmente como de discontinuación, controlado con placebo,
que posteriormente se modifica a abierto y no controlado.
• Nº de pacientes: 225 pacientes.
• Tratamiento grupo activo: pazopanib 800 mg/día durante 12 semanas. A las 12 semanas de
tratamiento, los pacientes que presentaban respuesta completa/parcial continuaban con pazopanib, los de
enfermedad estable se aleatorizaban a pazopanib vs placebo y los que progresaban no recibían mas
tratamiento. Después de la enmienda, los pacientes con enfermedad estable que recibían placebo pasaron
a recibir pazopanib.
• Criterios de inclusión: pacientes con cáncer renal avanzado y/o metastático, con enfermedad medible
(según RECIST), con histología de células claras o predominantemente; edad ≥ 21 años; ECOG ≤ 1;
pacientes naive o que habían recibido una terapia previa con citoquinas o un régimen con bevacizumab.
• Criterios de exclusión: metástasis SNC o lesiones leptomeníngeas.
• Variable principal: tasa de respuesta global según criterio RECIST.
• Variables secundarias: duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión.
• Tipo de análisis: análisis por intención de tratar.
Resultados
Variable principal
Tasa de respuesta global (RC+RP)
Tasa de respuesta completa
Tasa de respuesta parcial
Tasa respuesta global (RC+RP) pacientes naive
Tasa de respuesta global (RC+RP) pacientes pretratados
34,7% (28,4%-40,9%)
1,3%
33,3%
33,5% (26%-41%)
37,1% (26%-49%)
Variables secundarias
Duración de la respuesta (semanas)
Supervivencia libre de progresión (semanas) (*)
68 (53,7-NC)
51,7 (43,9-60,3)
Análisis de subgrupos
Subgrupo ECOG PS
SLP (semanas) en pacientes ECOG PS=0
SLP (semanas) en pacientes ECOG PS=1
Subgrupo tiempo desde el diagnóstico al tratamiento
SLP (semanas) en pacientes > 1 año desde el diagnóstico al
tratamiento
SLP (semanas) en pacientes < 1 año desde el diagnóstico al
tratamiento
(*) Ajustada por el efecto placebo
4.3 Evaluación de la validez interna y externa
Validez interna: calidad de los estudios (VEG105192)
12
Pazopanib
N=155
59 (44-64)
28 (21-52)
Pazopanib
N=135
56 (44-68)
28 (20-44)
HR
p
0,55
(0,36-0,85)
0,002
HR
P
0,55
(0,36-0,82)
0,001
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DG de Farmacia y Productos Sanitarios
•
El ensayo pivotal de pazopanib VEG105192 se diseñó con potencia estadística suficiente
para detectar el efecto del tratamiento en los dos subgrupos de pacientes: en primera línea y
en pacientes pretratados.
•
Aunque la variable principal del ensayo era el SLP, el cálculo del tamaño de muestra se basó
en el número de pacientes necesarios para detectar, con una potencia del 90%, un aumento
del 50% en la mediana de SG (de 10 a 15 meses) en la rama de pazopanib.
•
Se planteó un análisis intermedio de la SG cuando se produjeran el 70% del total de muertes,
para lo que se requerían 287 eventos de muerte en el análisis final. Con un diseño 2:1 y un
periodo de reclutamiento de más de 17,5 meses, se estimó un tamaño de muestra de 350
pacientes.
•
Debido a la modificación posterior del ensayo para incluir pacientes en primera línea, se
añadió como factor de estratificación el tratamiento previo y el diseño permitió detectar, con
una potencia del 90%, una mejora del 80% en la mediana de SLP (mediana SLP en el grupo
placebo: 3 meses) en cada subgrupo de tratamiento, así como en la población total,
requiriendo al menos 127 eventos de SLP en cada subgrupo.
•
El tiempo de corte para el análisis final de SLP se modificó a 90 eventos de SLP en cada
subgrupo de pacientes (primera línea y pacientes pretratados) y 160 eventos de muerte para
el análisis intermedio de la SG. Los nuevos requerimientos de 90 eventos en cada subgrupo
de pacientes permiten detectar, con una potencia del 80%, una mejora del 80% en la SLP y,
con una potencia del 90%, una mejora del 100% en la SLP La reducción del número de
eventos para el análisis de la SLP no afectó substancialmente a los requerimientos del
tamaño de muestra total del estudio, porque el número total de muertes requeridas para el
análisis final de la SG no cambió.
•
En el momento del análisis final de la SLP (23 mayo 2008) se habían incluido en el ensayo
435 pacientes: 290 pacientes de la rama pazopanib (155 en primera línea y 135 pretratados)
y 145 en la rama de placebo. El análisis de la SLP incluyó 246 eventos (130 en el subgrupo
de primera línea y 116 en el subgrupo de pretratados).
•
Las características demográficas y de la enfermedad estaban balanceadas en las dos ramas
de tratamiento. En el estudio no se incluyeron pacientes de EEUU. Para estimar si la eficacia
demostrada de pazopanib en pacientes de EEUU era similar a los pacientes incluidos en el
ensayo pivotal (procedentes de Europa del Este-Rusia), se hizo una comparación de la tasa
de respuesta obtenida en el estudio pivotal y en el estudio en fase II VEG102616, con una
tasa de respuesta global en el estudio fase II del 34,7%. La respuesta observada en
pacientes de EEUU (32%) fue similar a obtenida en pacientes que no eran de EEUU (36%) y
comparable con la tasa de respuesta global del estudio pivotal. Las características de la
enfermedad estaban balanceadas en los dos grupos de tratamiento (pazopanib y placebo), y
en los dos subgrupos de pacientes (primera línea y pacientes pretratados), excepto el tiempo
transcurrido desde el diagnóstico del estadío IV de la enfermedad, que fue superior en el
subgrupo de pacientes pretratados.
•
Aunque se planificaron tres factores de estratificación, sólo se incluyeron dos en el análisis
final: ECOG y tratamiento previo. No se estratificó por nefrectomía porque hubo muy pocos
pacientes sin nefrectomía previa.
Validez externa: aplicabilidad de los resultados ((VEG105192)
•
La limitación principal del ensayo pivotal para la extrapolación de los resultados a la práctica
clínica habitual es la comparación con placebo. Actualmente, hay otros comparadores en el
arsenal terapéutico de CCRm: inhibidores tirosin quinasa (sunitinib, sorafenib), inhibidores del
13
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mTOR (temsirolimus, everolimus) o anti-VEGF (bevacizumab), y no hay publicado estudios
que comparen estos fármacos con pazopanib.
4.4 Evaluación de fuentes secundarias
Las recomendaciones incluidas en las fuentes secundarias consultadas son anteriores a la
publicación del estudio COMPARZ, indicando que son condicionales a los resultados de éste.
•
Guía NICE. Febrero 2011
Recomienda pazopanib en primera línea del CCR avanzado en pacientes que no hayan recibido
tratamiento previo con citokinas y tengan un ECOG de 0-1, siempre y cuando el laboratorio presente
un descuento del precio inicial del fármaco del 12,5%. Todo ello a expensas del resultado del ensayo
COMPARZ.
• Haute Autorite du France - COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 2011
Consideró insuficiente la evidencia disponible para justificar el reembolso, y lo dejó pendiente a la
reevaluación del fármaco teniendo en cuenta los resultados del estudio COMPARZ.
Comitè d’Avaluació de Medicaments d’Ús Hospitalari (CAMUH). Marzo 2011
Concluyen que los resultados muestran un aumento en la SLP en los pacientes tratados con
pazopanib, comparado con placebo, tanto en los pacientes que han recibido tratamiento previo con
citocinas, como en los que no. Dicho aumento, sin embargo, fue superior en los análisis a pacientes
que no habían recibido citocinas previamente. Sin embargo, cabe mencionar que el uso de placebo
como comparador no se considera adecuado ya que existen otras alternativas de tratamiento, como
el sunitinib. El pazopanib se tolera bien y no se encontraron diferencias en la calidad de vida de los
pacientes.
Informe del Grupo GÉNESIS de la SEFH: Pazopanib (Votrient) en carcinoma de células
renales avanzado. Noviembre 2011
Mientras no se disponga de comparación directa con sunitinib, si comparamos la supervivencia
libre de progresión con las nuevas alternativas existentes en primera línea (a pesar de las diferencias
de los estudios publicados) podemos observar resultados similares a pazopanib (rango de 3-8
meses). Lo mismo ocurre al comparar en segunda línea los datos de eficacia en SLP. Los datos de
las comparaciones indirectas dan soporte a estas afirmaciones, aún con los problemas metodológicos
conocidos. Esta decisión se toma hasta nuevas evidencias o hasta la publicación del estudio fase III
comparativo pazopanib vs. sunitinib (estudio COMPARZ).
5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
5.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)
Resumen del perfil de seguridad
Los datos agrupados procedentes del estudio pivotal (VEG105192, n = 290), el estudio de
extensión (VEG107769, n = 71) y el estudio complementario de fase II (VEG102616, n = 225), fueron
analizados en la evaluación global de seguridad y tolerabilidad de pazopanib (total n = 586) en
pacientes con CCR.
Las reacciones adversas graves más importantes fueron: accidente isquémico transitorio,
accidente cerebrovascular isquémico, isquemia de miocardio, insuficiencia cardiaca, perforación
gastrointestinal y fístula, prolongación del intervalo QT y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y
cerebral. Todas las reacciones adversas fueron notificadas en < 1 % de los pacientes tratados.
14
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Entre los eventos mortales que posiblemente tuvieron relación con pazopanib se incluyeron la
hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar/hemoptisis, función hepática anormal, perforación
intestinal y accidente cerebrovascular isquémico.
Entre las reacciones adversas más comunes (experimentadas por al menos el 10% de los
pacientes) de cualquier grado se incluyen: diarrea, cambios en el color del pelo, hipertensión, náusea,
fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato
aminotransferasa.
5.2 Seguridad demostrada en los ensayos clínicos comparativos
Los resultados de seguridad para el estudio pivotal de fase III son los siguientes:
Tabla 7. Ensayo pivotal: efectos adversos comunes y resultados analíticos anormales
Sternberg CN, et al. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III
Trial. J Clin Oncol 2010; 28:1061-65
Parámetro
Efecto adverso
Bioquímica
Hematológicos
Diarrea
Hipertensión
Cambio color del pelo
Nauseas
Anorexia
Vómitos
Fatiga
Astenia
Dolor abdominal
Cefalea
Incremento ALT
Incremento AST
Hiperglucemia
Incremento Bilirrubina
Hipofosfatemia
Hipocalcemia
Hiponatremia
Hipomagnesemia
Hipoglucemia
Leucopenia
Neutropenia
Trombocitopenia
Linfocitopenia
Pazopanib (n=290)
Todos los
G3
G4
G*
n
%
n
%
n %
150
52
9
3
2 <1
115
40
13
4
0
109
38
1
<1
0
74
26
2
<1
0
65
22
6
2
0
61
21
6
2
1 <1
55
19
7
2
0
41
14
8
3
0
32
11
6
2
0
30
10
0
0
152
53
30
10
5 2
152
53
21
7
2 <1
115
41
2
<1
0
102
36
7
3
2 <1
95
34
11
4
0
91
33
4
1
4 1
86
31
11
4
4 1
31
11
9
3
0
47
17
0
1 <1
103
37
0
0
94
34
3
1
1 <1
89
32
2
<1
1 <1
86
31
11
4
1 <1
Placebo (n=145)
Todos los
G3
G4
G**
n
%
n %
n %
13
9
1 <1
0
15
10
1 <1
0
4
3
0
0
13
9
0
0
14
10
1 <1
0
11
8
3 2
0
11
8
2 1
2 1
12
8
0
0
2
1
0
0
7
5
0
0
32
22
2 1
0
27
19
1 <1
0
47
33
2 1
0
15
10
2 1
1 <1
16
11
0
0
35
26
2 1
1 <1
35
24
6 4
0
13
9
3 2
0
4
3
0
0
9
6
0
0
9
6
0
0
7
5
0
1 <1
34
24
2 1
0
*Se describen incidencias >10% en el brazo pazopanib
**Incidencia de ≥ 30% en el grupo de pazopanib o con un aumento del 5% en la incidencia en el grupo de pazopanib en
comparación con el brazo del placebo
Respecto a los resultados de calidad de vida descritos en el ensayo pivotal, no se registraron
diferencias clínicamente importantes (relativas a las diferencias mínimas importantes) establecidas en
los cuestionarios (EORTC QLQ-C30) y EuroQol (EQ-5D) que se les realizó a los pacientes a las
semanas 6, 12, 18, 24 y 48.
El estudio COMPARZ, que incluye la valoración de la seguridad y tolerancia entre los objetivos
secundarios, confirma el perfil de seguridad obtenido en el ensayo pivotal, constatando que no
existen diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos graves entre pazopanib (42%) y
sunitinib (41%).
15
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Tabla 8. Ensayo COMPARZ: efectos adversos más comunes documentados
Ref : Motzer R, Hutson TE, Reeves J, Hawkins R, Guo J, Nathan P, et al. Randomized, open label, phase III trial of pazopanib
versus sunitinib in first line treatment of patients with metastatic reanal cell carcinoma (mRCC): Results of the COMPARZ trial.
ESMO 2012
Pazopanib
Efectos
adversos más
comunes
(≥40%)
Otros efectos
adversos de
clase
Diarrea
Fatiga
Hipertensión
Náusea
Síndrome mano- pie
Disgeusia
Dispepsia
Hipotiroidismo
Mucositis
Aumento ALT
Aumento AST
Neutropenia
Trombocitopenia
Anemia
Sunitinib
Cualquier grado
% (n=554)
% (n=548)
63
57
55
63
46
41
45
46
29
50
26
36
14
24
12
24
11
26
31
18
27
18
11
27
10
34
7
19
Riesgo
Relativo
IC 95%
1,09
0,87
1,14
0,98
0,59
0,71
0,58
0,50
0,43
1,74
1,49
0,41
0,30
0,36
0,99-1,20
0,79-0,96
1,00-1,31
0,86-1,11
0,50-0,68
0,60-0,86
0,45-0,75
0,38-0,65
0,33-0,56
1,40-2,17
1,19-1,87
0,31-0,54
0,23-0,40
0,26-0,52
5.3 Contraindicaciones
•
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos
5.4 Precauciones de empleo en casos especiales
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Alteraciones hepáticas. Incrementos de los niveles de transaminasas y bilirrubina. Se han
descrito casos severos y fatales por hepatotoxicidad. Se debe monitorizar la función hepática
al inicio del tratamiento y regularmente durante el tratamiento.
Prolongación del intervalo QT y torsades de pointes. Utilizar con precaución en pacientes con
alto riesgo de desarrollar prolongación del intervalo QT. Se debe monitorizar
electrocardiograma y electrolitos.
Eventos de hemorragia fatal. No se ha estudiado en pacientes con hemoptisis, con
hemorragia cerebral o gastrointestinal en los últimos 6 meses y se debe evitar en estos
pacientes.
Eventos tromboembólicos. Se han descrito y pueden ser fatales. Utilizar con precaución en
pacientes con alto riesgo.
Perforación gastrointestinal o fístulas. Se han descrito perforaciones fatales. Se debe utilizar
en precaución en pacientes con riesgo.
Hipertensión. La presión arterial debe estar bien controlada al iniciar el tratamiento. Se debe
monitorizar durante el tratamiento.
Procedimientos quirúrgicos. Interrumpir el tratamiento temporalmente.
Hipotiroidismo. se debe monitorizar la función tiroidea.
Proteinuria. Se deben monitorizar las proteínas en orina. Discontinuar con grado 4 de
proteinuria.
Embarazo y lactancia. Puede causar daños fetales. Se desconoce si pazopanib se excreta
por la leche materna y el efecto en el lactante a su exposición. Se recomienda discontinuar la
lactancia después de considerar el beneficio potencial materno y el riesgo potencial del
lactante.
16
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5.5 Evaluación de la calidad de vida
•
La calidad de vida relacionada con la salud se determinó en el ensayo fase III de pazopanib
con placebo. No se encontraron diferencias entre los grupos de pazopanib y placebo en
ningún momento, lo que indica que el tratamiento con pazopanib no empeora la calidad de
vida relacionada con la salud.
6. COMPARACIÓN CON OTROS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DEL
CARCINOMA RENAL AVANZADO
Pazopanib es el tercer inhibidor de tirosina-quinasa (junto con sunitinib y sorafenib) y el sexto
agente en recibir aprobación para CCRm. Concretamente, pazopanib tiene indicación de tratamiento
en primera línea y en aquellos pacientes que han recibido anteriormente terapia con citoquinas para
enfermedad avanzada. Sunitinib tiene las mismas indicaciones que pazopanib, y sorafenib sólo está
indicado en segunda línea de tratamiento, tras fracasar el tratamiento con citoquinas.
Actualmente, las principales guías de práctica clínica presentan como alternativas en el
tratamiento en primera línea del CCRm: sunitinib, pazopanib, bevacizumab junto con interferon alfa y
temsirolimus. Las alternativas terapéuticas existentes en el tratamiento de segunda línea en el CCR
avanzado son el pazopanib, sorafenib y everolimus.
Tabla 9. Recomendaciones del Grupo Español de Oncología Genitourinaria en el tratamiento
del cáncer renal avanzado. Calvo y col. Cancer Metastasis Rev 2010; 29 (Suppl 1): S1-S10.
Primera línea
Grupo de Riesgo
Riesgo bajo y Riesgo intermedio
Alto riesgo
Segunda línea
Tras citoquinas
Tras inhibidor TK
Sunitinib
Bevacizumab + IFNα
Pazopanib
Temsirolimus
Sorafenib
Pazopanib
Everolimus
Figura 4. Ljunberg et al. European Association of Urology Guidelines on renal cell
carcinoma: the 2010 Update. European Urology 2010; 58: 398-406.)
NCCN. Guía de Práctica Clínica en Oncología: Cancer
17
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Figura 5. NCCN. Guía de Práctica Clínica en Oncología: Cancer Renal (v.2.2012).
Figura 6. Guía ESMO 2012 para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico
18
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•
•
•
Grado de recomendación A: Extremadamente recomendable.
Nivel de calidad de la evidencia científica I: Evidencia Adecuada basada en Meta-análisis de ensayos controlados
aleatorizados.
Nivel de calidad de la evidencia científica II: Evidencia Adecuada basada en ensayos controlados aleatorizados de
muestra grande.
En la tabla siguiente se indican las diversas alternativas de tratamiento disponibles en primera
línea, o tras tratamiento con citoquinas, con los resultados obtenidos de supervivencia libre de
progresión (SLP), tasas de respuesta y supervivencia global (SG) en los ensayos clínicos pivotales.
Tabla 10. Alternativas en el tratamiento del CCRm en 1ª línea o en 2ª línea
Población
Comparador
Pacientes
SLP mediana
(meses)
HR
(IC95%)
Tasa de
respuesta
Supervivencia
global (meses)
HR
(IC95%)
Bevacizumab
1,2
3,4
5,6
Sorafenib
Sunitinib
+ IFNα
CCRm células
claras, 1ª línea CCRm células CCRm células
o
tras claras, 1ª línea claras, 1ª línea
citoquinas
Placebo
IFNα
IFNα
903
750
649
7
8,9,10
Temsirolimus
Pazopanib
CCRm células
claras
mal CCRm células claras, 1ª línea
pronóstico, 1ª o tras citoquinas
línea
IFNα
Placebo
626
435
9,2 vs 4,2 (global)
5,6 vs 3,1
11,1 vs 2,8 (1ª línea)
0,46 (0,34-0,62) (global)
0,40 (0,27-0,60) (1ª línea)
5,6 vs 2,8
11 vs 5
10,2 vs 5,4
0,44
(0,35-0,55)
0,42
(0,32-0,54)
0,63
(0,52-0,75)
10% vs 2%
31% vs 6%
31% vs 13%
8,6% vs 4,8%
17,8 vs 15,2
26,4 vs 21,8
23,3 vs 21,3
10,9 vs 7,3
0,88
(0,74-1,04)
0,82
(0,67-1,00)
0,91
(0,76-1,10)
0,73
(0,58-0,92)
30% vs 3%
22,9 vs 20,5 (global)
22,9 vs 23,5 (1ª línea)
0,91 (0,71-1,16) (global)
1,01 (0,72-1,42) (1ª línea)
1-Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell
carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:125-134. 2-Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczlyk C, Oudard S, Staehler M,
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approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009; 27: 3312-3318. 3- Motzer RJ, Hutson TE,
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metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:115-124.. 5-Escudier B, Pluzanska A, Koralweski P,
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Szazylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastic renal cell carcinoma: results of a
randomizad phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28 (6): 1061-8. 9- Sternberg et al. Annals Oncol 2010; 21(suppl 8):
Abstract LBA22 and oral presentation. 10- Griffiths C, Hay N, Sutcliffe F, Stevens A. NICE guidance on pazopanib
for first-line treatment of advanced renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2011; 12 (3): 221-2
Respecto a everolimus, sólo está aprobado en segunda línea de tratamiento, tras un inhibidor del
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La tasa de respuesta en el ensayo pivotal fue del
3%, la SLP de 4,9 meses vs 1,9 en la rama placebo, y la SG no se ha alcanzado.
En el informe EPAR también se incluye una comparación indirecta de la SLP obtenida en los
ensayos pivotales, con una estimación de HR indirectos:
19
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Tabla 11. Resultado de la comparación indirecta de las distintas alternativa según informe
EPAR. (McCann et al. ASCO GU 2010; Abstract 413).
HR indirecto
0,50
0,93
0,74
0,98
Pazopanib vs Interferon alfa (primera línea)
Pazopanib vs Sunitinib (primera línea)
Pazopanib vs Bevacizumab + IFNα (primea línea)
Pazopanib vs Sorafenib (segunda línea tras citoquinas)
IC 95%
0,31-0,81
0,55-1,56
0,45-1,21
0,61-1,58
En esta comparación indirecta se muestra que el pazopanib es más eficaz que el IFN, cuando se
evalúa la SLP, pero no hay diferencias estadísticamente significativas con el resto de los
tratamientos.
Por otra parte, Mickisch y col. realizaron una comparación indirecta de los resultados obtenidos
en los estudios pivotales para la aprobación del sunitinib, pazopanib y bevacizumab junto con
Interferon, en el tratamiento CCRm. Para ello utilizó la metodología de comparación indirecta
publicada por Bucher y col, método que ha sido considerado por la Canadian Agency for Drugs and
Technologies como el más adecuado para realizar comparaciones indirectas de ensayos clínicos
randomizados de diferentes tratamientos. Este trabajo pone de manifiesto que no hay diferencias
estadísticamente significativas entre las tres alternativas terapéuticas comparadas en el tratamiento
del CCRm en primera línea.
Sunitinib y pazopanib han demostrado un aumento estadísticamente significativo de la
supervivencia libre de progresión (SLP) en el tratamiento de 1ª línea en CCRm. Ambos compiten en
primera línea como terapia de elección en pacientes con pronóstico bueno/moderado en esta
indicación, por lo que parece apropiado establecer el posicionamiento terapéutico de los mismos.
Respecto a sunitinib, que ha sido denominado comparador directo de pazopanib, los criterios de
inclusión de los dos estudios pivotales fueron similares, así como las características demográficas y
de la enfermedad, tal como se resumen en la tabla siguiente:
Tabla 12. Criterios de inclusión, características demográficas y de enfermedad de los estudios
pivotales de sunitinib y pazopanib.
Variable
Sexo masculino
Sexo femenino
Mediana edad (años) y rango
ECOG PS= 0
ECOG PS= 1
Nefrectomía previa
Radioterapia previa
Metástasis pulmón
Metástasis hígado
Metástasis óseas
Metástasis linfáticas
Órganos afectados:
1
2
≥3
Factor riesgo MSKCCC:
0 (favorable)
1-2 (intermedio)
≥ 3 (alto)
Pazopanib (N=290)
68%
32%
59 (28-85)
42%
58%
89%
No consta
74%
26%
28%
54%
Sunitinib (N=375)
71%
29%
62 (27-87)
62%
38%
91%
14%
78%
26%
30%
58%
18%
27%
55%
15%
28%
57%
39%
55%
3%
38%
56%
6%
Estos resultados han sido confirmados recientemente en el estudio COMPARZ, donde se
compara la administración de sunitinib frente a pazopanib. Este ensayo clínico demuestra la no
20
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inferioridad de pazopanib frente a sunitinib respecto a la supervivencia libre de progresión (SLP) y
una mejor tolerabilidad por parte del pazopanib.
Ensayo clínico VEG 108844 (NCT00720941): Estudio COMPARZ
Tabla 13. Evaluación de la eficacia de pazopanib en ensayos clínicos (III). Resultados ensayo
COMPARZ
Ref : Motzer R, Hutson TE, Reeves J, Hawkins R, Guo J, Nathan P, et al. Randomized, open label, phase III trial of pazopanib
versus sunitinib in first line treatment of patients with metastatic reanal cell carcinoma (mRCC): Results of the COMPARZ trial.
ESMO 2012
Diseño: fase III aleatorizado (1:1), abierto, y multicéntrico, comparando pazopanib vs sunitinib, en pacientes con
CCR avanzado/metastático de células claras, no tratados previamente (pacientes naive). Los pacientes fueron
estratificados según KPS 70/80 vs 90/100, nefrectomía previa (si/no) y niveles basales de LDH > 1,5 vs<= 1,5 x
ULN
Nº de pacientes: 1110 (557 en el grupo pazopanib y 553 en el grupo sunitinib).
Tratamiento grupo pazopanib: pazopanib 800 mg/día, reducciones de dosis a 600 mg o 400 mg.
Tratamiento grupo control: sunitinib 50 mg/día, 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso, reducciones
de dosis a 37,5 mg o 25 mg.
Criterios de inclusión: Pacientes con cáncer renal, de células claras, con enfermedad medible (según RECIST
1.0), no tratados previamente, con KPS mayor o igual a 70 y funciones orgánicas normales.
Criterios de exclusión: no indicados.
Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ITT).
Variable principal
Pazopanib
Sunitinib
HR
Variable
n=557
n=553
(IC 95%)
Supervivencia libre de progresión
8,4
9,5
1,0466
(meses) Evaluada por revisores
(8,3-10,9)
(8,3-11,1)
(0,8982-1,2195)
externos independientes
Supervivencia libre de progresión
10,5
10,2
0,998
(meses) Evaluado por investigadores
(8,3-11,1)
(8,3-11,1)
(0,863-1,154)
Variables secundarias
Pazopanib
Sunitinib
HR
Variable
n=557
n=553
(IC 95%)
28,4
29,3
0,908
Supervivencia global (meses)
(26,2-35,6)
(25,3-32,5)
(0,762-1,082)
Tasa de respuesta objetiva
31%
25%
p=0,032
Validez interna: calidad de los estudios (VEG108844). Estudio COMPARZ
•
El estudio se diseñó con potencia estadística suficiente para detectar la no inferioridad de
pazopanib frente a sunitinib, con IC 95%, si HR<1,25. A petición de la EMA el margen de no
inferioridad fue modificado a 1,22.
•
En el cálculo del tamaño muestral se estiman 631 eventos de SLP necesarios, con una
potencia del 80%, para detectar no inferioridad y diferencias >25% debidas al azar. Se
incluyeron 1110 pacientes en el estudio.
•
Las características demográficas y de la enfermedad estaban balanceadas en los dos grupos
de pacientes. Se utiliza análisis de Cox para ajustar por factores de estratificación.
•
Se trata de un estudio abierto, pero la evaluación de la eficacia (SLP) se realizó por revisores
externos independientes, además de por los investigadores.
Validez externa: calidad de los estudios (VEG108844). Estudio COMPARZ
•
La comparación directa entre las dos alternativas terapéuticas disponibles en la actualidad
para tratar pacientes CCRm en primera línea, permite una extrapolación de los resultados del
estudio en la práctica clínica habitual, siempre que se trate de pacientes con buen estado
funcional (KPS mayor o igual a 70) y sin alteraciones orgánicas.
21
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Figura 7. Curvas de supervivencia libre de progresión para
sunitinib y pazopanib. Estudio COMPARZ.
Figura 8. Curvas de supervivencia libre de progresión para
sunitinib y pazopanib según revisores independientes. Estudio
COMPARZ
22
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Respecto al perfil de toxicidad que presentan los inhibidores de la tirosin quinasa, la FDA realizó
una comparación indirecta de la incidencia de anormalidades en la ALT y bilirrubina en los principales
estudios que apoyan los tres TKIs para el tratamiento del CCR, a causa de los frecuentes y elevados
aumentos de la ALT en el brazo de pazopanib en comparación con el de placebo. La tabla siguiente
muestra que en los estudios previos a la comercialización, pazopanib parece tener la tasan más alta
de incidencia de anormalidades ALT de grado 3/4. Tanto pazopanib, como sunitinib tuvieron mayor
incidencia de elevaciones de bilirrubina en comparación con su control.
Tabla 14. Elevación de ALT y bilirrubina en las revisiones de la FDA de los anti-TK para el
CCRm (accesible en Drugs@fda)
Estudio del sorafenib
Placebo
Sorafenib
N=384
N=384
Estudio del sunintinib
Sunitinib
IFNα
N=375
N=360
Estudio del pazopanib
Placebo
Pazopanib
N=290
N=145
ALT
Cualquier grado
Grado 3/4
Bilirrubina
Cualquier grado
Grado 3/4
24%
0
19%
<1%
46%
3%
39%
2%
59%
13%
26%
<1%
8%
n/f
6%
n/f
19%
1%
2%
0
37%
3%
14%
2%
Nueve TKIs han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de una variedad de tumores
malignos. El tratamiento con TKIs se ha asociado a daño hepático grave. Actualmente se desconoce
si esta lesión hepática es un efecto de clase o específico para determinadas moléculas. La estrategia
para minimización de riesgos incluye: 1) seguimiento atento de las pruebas de la función hepática, 2)
concienciación de los pacientes mediante comunicación de riesgo, tales como la advertencia de la
hepatotoxicidad en la etiqueta y 3)exclusión de pacientes de riesgo.
Hasta la publicación de los resultados del ensayo COMPARZ, el perfil de efectos adversos
comparativo con otros fármacos aprobados en cáncer renal se tuvo que realizar a través de
comparaciones indirectas. En el informe EPAR de EMA, se indica que aunque el perfil de toxicidad es
común (las toxicidades más frecuentes con ambos son fatiga, diarrea e hipertensión, todas ellas
toxicidades de clase), parece que determinados efectos adversos se presentan con mayor incidencia
con pazopanib, como son elevación de AST/ALT, decoloración del cabello e hipertensión de todos los
grados, y por el contrario otros se presentan con menos incidencia (rash, mucositis, síndrome manopie).
Estos resultados se confirmaron en el estudio COMPARZ, donde se calcularon los riesgos
relativos de aparición de las diferentes reacciones adversos para sunitinib y pazopanib estudiados
como variables secundarias.
23
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Figura 9. Riesgo relativo de efectos adversos para sunitinib y pazopanib. Estudio COMPARZ
Se constatan las diferencias en el perfil de seguridad entre pazopanib y sunitinib. En los
pacientes tratados con pazopanib se obtuvo menos incidencia de síndrome mano-pie, fatiga y
mucositis, pero mayor incidencia de alteraciones analíticas de función hepática.
Los efectos adversos graves, se presentaron en el 42% de pacientes del grupo pazopanib frente
y un 41% en el grupo sunitinib. El 24% de los pacientes del grupo pazopanib discontinuaron el
tratamiento por efectos adversos (principalmente por daño hepático, 6%) y el 19% en el grupo tratado
con sunitinib (principalmente por citopenias, 3%).
Por otra parte el estudio PISCES, diseñado para investigar si las diferencias en la preferencia
entre pazopanib y sunitinib son significativas para los pacientes, permite de nuevo comparar
directamente las dos alternativas terapéuticas. Además de las preferencias de los pacientes
(utilizando el test de Prescott), se valora las preferencias del personal facultativo respecto a la
administración de pazopanib o sunitinib, la seguridad y la calidad de vida. El estudio aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo, con diseño cruzado permite demostrar en ambos grupos que los
pacientes manifestaron una mayor preferencia por el pazopanib frente al sunitinib, tanto por su mejor
tolerancia (mejor calidad de vida, menor fatiga), a pesar de no demostrar diferencias estadísticas en
cuanto a efectos adversos. Por parte del personal facultativo las preferencias por pazopanib están
relacionadas con un menor índice de complicaciones a lo largo del tratamiento (menor número de
reducciones de dosis).
Aunque la validación del análisis de calidad de vida no está concluida en el estudio PISCES, el
cuestionario utilizado para valorar la fatiga (FACIT-F) permite demostrar una diferencia de 2,49
puntos (p=0,002) a favor de pazopanib, a pesar que no se obtuvieron diferencias estadísticamente
significativas entre grupos cuando se valora la fatiga: grupo pazopanib 30% (fatiga grado 3/4 5%),
grupo sunitinib 29% (fatiga grado 3/4 4%).
24
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Los resultados de calidad de vida del estudio COMPARZ, presentados en el congreso ESMO
2012, demuestran diferencias estadísticamente significativas a favor de pazopanib en once de los
catorce apartados de los cuatro cuestionarios utilizados que valoran cómo afecta a la calidad de vida
la fatiga, la mucositis, el síndrome mano-pie, entre otros, en los 6 primeros meses. Los resultados
finales todavía no han sido publicados.
7. ÁREA ECONÓMICA: EVALUACIÓN CONJUNTA SUNITINIB / PAZOPANIB
A pesar de haberse publicado una revisión de estudios económicos en CCR identificando
estudios de costes (6 estudios), análisis coste-efectividad y/o coste-utilidad (6 análisis) y estudios de
coste de la enfermedad (8 estudios), ninguno de ellos permiten extrapolar resultados por basarse en
bases de datos para estimar costes no actualizadas, por lo que la validez externa es muy escasa para
evaluar el impacto de los nuevos tratamientos. También se ha publicado un análisis del impacto
económico de los nuevos tratamientos en pacientes con CCR en Estados Unidos, estimando un coste
anual medio por paciente 3-4 veces superior ($US 31.000-65.000) en los pacientes tratados con
terapias dirigidas frente a los que reciben otros tratamientos.
7.1. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales: coste incremental
diferencial.
No existen diferencias estadísticamente significativas entre las diferentes alternativas de
tratamiento del CCRm cuando tomamos como medida de efectividad la SLP. Por ello, la valoración
económica se reduce a un análisis de minimización de costes.
En la siguiente tabla se muestra los costes asociados a las diferentes alternativas de tratamiento
del carcinoma renal metastático
Tabla 15. Coste por ciclo de las diferentes alternativas de tratamiento del carcinoma renal
Sunitinib
Precio
Unitario
Posologia
Coste
tratamiento
6 semanas
-70kg-
Sorafenib
Temsirolimus
Bevacizumab
Everolimus
Pazopanib
3175,73 €
30 comp 10
mg
2672,8 €
60 comp
400 mg
10 mg/día
800 mg/día
4860 €
30 caps 50
mg
3403 €
112 comp 200
mg
841,75€ €
Vial 30 mg
328,7 €
Vial 100 mg
1224,52
Vial de 400 mg
50mg/día
x4 sem + 2
sem
descanso
400 mg/12h
25 mg/sem
10 mg/kg c/2
sem
4.536 €
5.105 €
5.242 €
6.429 €
IFN:252 mui(6
sem)/60 MUI= 5
plumas x 348,33
= 1742€
4.614 €
3.742 €
4.536 €
5.105 €
5.242€
8.171 €
4.614 €
3.742 €
Costes
asociados
Coste
global
Precio unitario: PVL – descuento 7,5% + IVA 4%
En esta comparación económica sólo se tiene en cuenta el coste de los medicamentos y no
están incluidos otros costes como serían los asociados a la administración en Hospital de Día, o los
asociados a su dispensación hospitalaria. Tampoco se tienen en cuenta los costes asociados de la
premedicación (según los casos) o tratamientos de sus efectos adversos.
25
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7.2 Estimación del coste del CCR en primera línea.
Actualmente, las alternativas terapéuticas para el tratamiento del carcinoma renal metastático en
primera línea son: sunitinib, bevacizumab, pazopanib y temsirolimus. De estos, los tres primeros
están indicados en pacientes con un pronóstico bueno o moderado, mientras que, el temsirolimus
está indicado en pacientes con mal pronóstico. La aportación en cuanto eficacia del interferon y de la
interleukina en monoterapia es baja, de tal forma que hoy en día no se consideran alternativas
óptimas en el tratamiento de estos pacientes.
Los costes se han obtenido considerando la SLP obtenida en los ensayos clínicos pivotales para
cada una de las alternativas. A continuación, se muestran los datos obtenidos de dichos estudios. Sin
embargo al no disponer de estudios directos entre las diferentes alternativas, todas estas
aproximaciones son de tipo indirecto, por lo que el rigor metodológico es menor
Tabla 16. Coste de las diferentes alternativas de tratamiento del carcinoma renal metastático
en primera línea.
Sunitinib
Precio/ciclo
(6 semanas)
SLP (meses)
Coste hasta progresión
Coste/mes adicional
libre de progresión vs
placebo
Coste incremental
sunitinib vs pazopanib
Coste incremental
temsirolimus vs
pazopanib
Coste incremental
bevacizumab vs
pazopanib
Temsirolimus
Bevaciz. + IFN
Pazopanib
Placebo
4536€
5242€
6429€ -8171€
3.742 €
0€
11
35.640€
5,6
20.968€
10,2
46.840€-59.532€
11,1
29.669 €
2,8
0€
4.346€
7.488€
6.330€-8.045€
3.575 €
5.971 €
-8.701 €
17.171€- 29.863€
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos a este tratamiento
El 20% de los casos de CCR se diagnostican con enfermedad metastásica y el 40% de los
pacientes diagnosticados con enfermedad localizada, desarrollan posteriormente metástasis. Así,
aproximadamente se producen anualmente 59.000 casos nuevos de CCR en Europa y 27.000
muertes relacionadas. La incidencia se incrementa con la edad y es mayor en hombres que en
mujeres (ratio 1,6:1, siendo su incidencia de 4,4 a 11,7 casos por 100.000 personas-año.
Según los datos del Instituto Valenciano de Estadística (IVE), los habitantes la Comunidad
Valenciana a 1 de enero de 2012 sumaban 5.123.511. La incidencia de cáncer renal, similar a la
media de España, es de 10 casos/100.000 varones y de 4 casos/100.000 mujeres. Esto supone
alrededor de 500 casos de CCR al año. De estos casos, presentan un estadio avanzado en el
momento del diagnóstico un 20% (100 casos) y se produce una recaída en el 25% de los casos, en
total 200 casos. De estos casos, según su performance status, pronóstico, entre otros factores,
únicamente son susceptibles de inhibidores de tirosin quinasa el 70% y de estos tienen una citología
de células claras aproximadamente el 80%. Analizando todos estos factores, se identifica un intervalo
de 1200-3200 casos/año en la población española y de 112-120 casos/año en la Comunidad
Valenciana candidata a recibir sunitinib/pazopanib para la indicación aprobada.
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Tabla 17. Número de pacientes/año candidatos a tratamiento del Carcinoma Renal metastático
con cada alternativa en España y Comunidad Valenciana. Estimación del impacto económico.
Indicación
Nº pacientes
/año
Fármaco
Sunitinib
1200-3200
España
Pazopanib
SLP
(meses)
Coste/
progresión/
paciente
Coste/año
11
35.640 €
42.768.000€ -114.048.000€
11.1
29.669 €
35.602.800€ -94.940.800€
5.971 €
7.165.200€-19.107.200€
11
35.640 €
3.991.680€ -4.276.800 €
11.1
29.669 €
3.322.928€ - 3.560.280 €
5.971 €
668.752€- 716.520 €
Diferencia
Comunidad
Valenciana
112- 120
Sunitinib
Pazopanib
Diferencia
En el estudio pivotal de Motzer et al sobre el sunitinib en el CCR (N Engl J Med. 2007) se indica
que en el 32% de los pacientes se tuvo que modificar la dosis de administración del fármaco por
toxicidad. Este factor podría sobrestimar el coste del tratamiento teórico calculado en aquellos
pacientes en los que se produce dicha reducción. Sin embargo no se indica la dosis administrada tras
la reducción ni a partir de que ciclo se lleva acabo la misma, factores que también influirían el coste
teórico del tratamiento Además, esta reducción de dosis por toxicidad, podría llevar consigo un
incremento en la monitorización del paciente, visitas al hospital, así como en los costes asociados al
tratamiento de dicha toxicidad.
De la misma forma, en el estudio de Stenberg et al de pazopanib en CCR (estudio pivotal), se
indica que n el 18% de los pacientes presentaron un incremento en las transaminasas que motivaron,
la modificación de la dosis administrada, la discontinuación del tratamiento o la interrupción definitiva
del mismo. Por tanto, en este grupo de pacientes se deberían realizar las mismas consideraciones
que en el caso anterior.
8. CONCLUSIONES: EVALUACION CONJUNTA SUNITINIB / PAZOPANIB
•
La población en la que se han realizado los diferentes ensayos clínicos revisados en este informe
se caracterizaban por presentar un CCRm con pronóstico bueno o moderado, y un ECOG < 2.
Por consiguiente, la eficacia y seguridad sólo está demostrada en este tipo de pacientes. Ello
implica que la administración del pazopanib y sunitinib únicamente sea recomendada en
pacientes que presenten estas características.
•
Se consideran paciente con un pronóstico bueno o moderado, aquellos que tienen menos de 3 de
las siguientes características (NCCN Guidelines v 2.2012.Kidney Cancer).
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Karnofsky menor de 70.
LDH superior a 1,5 veces del límite superior de la normalidad.
Calcio corregido mayor de 10 mg/dl.
Hemoglobina menor del límite inferior de la normalidad.
Intervalo inferior a un año desde el diagnóstico al inicio del tratamiento sistémico.
Existencia de dos o más órganos afectados por metástasis.
•
Una vez revisadas todas las evidencias, se concluye que pazopanib no es inferior a sunitinib en
el tratamiento del CCRm en primera línea, ya sea mediante la revisión de comparaciones
directas entre ambos (estudio COMPARZ), como en comparaciones indirectas a partir de los
ensayos pivotales.
•
Pazopanib y sunitinib presentan un perfil de toxicidad diferente. La administración de pazopanib
produce con mayor frecuencia alteraciones hepáticas, cambios en el color del pelo o pérdida de
pelo. La administración de sunitinib produce con mayor frecuencia fatiga, alteraciones hemáticas,
síndrome mano-pie, edema, mucositis, entre otros. Sin embargo, la aparición de estos efectos no
condiciona en un principio la elección de uno u otro fármaco (estudio COMPARZ).
27
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•
Hasta la fecha, no existen estudios que demuestren la eficacia de la utilización secuencial de
estos dos inhibidores de la tirosin quinasa.
•
El coste del tratamiento de los pacientes CCRm con pronóstico bueno o moderado con sunitinib
es superior que el tratamiento con pazopanib.
•
De todo lo indicado anteriormente, se puede concluir que pazopanib se presenta actualmente
como la alternativa más eficiente, respecto a sus comparadores, en el tratamiento en primera
línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado con pronóstico bueno o moderado
y con un ECOG < 2.
9. BIBLIOGRAFIA
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10 ANEXOS
1.
Análisis de validez interna del ensayo de superioridad
Tabla 18. Pazopanib (Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szazylik C, Lee E, Wagstaff J, et al.
Pazopanib in locally advanced or metastático renal cell carcinoma: results of a randomized phase III
trial. J Clin Oncol 2010; 28 (6):1061-8)
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD
(A. JADAD)
¿Se describe el estudio como ? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SI = 1 / NO = 0
(**) SI = 1 / NO = -1
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
2.
PUNTUACIÓN
1
1
1
1
1
5
Cuestionario para la valoración global de la aplicabilidad de los ensayos
clínicos.
Tabla 19. Pazopanib. (Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szazylik C, Lee E, Wagstaff J, et al.
Pazopanib in locally advanced or metastático renal cell carcinoma: results of a randomized phase III
trial. J Clin Oncol 2010; 28 (6):1061-8)
SI/NO
¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el
tratamiento control adecuado en nuestro medio?
NO
¿Son importantes clínicamente los
resultados?
SI
¿Considera adecuada la variable de medida
utilizada?
SI
¿Considera adecuados los criterios de
inclusión y/o exclusión de los pacientes?
SI
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica clínica?
SI
Debería utilizar un comparador activo (Sunitinib)
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