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Eur Respir J (edición española) 2004; 5(4): 246-252
ORIGINALES
Indicadores pronósticos clínicos de las lesiones bronquiales
preinvasivas de alto grado
D. Moro-Sibilota,b; F. Fievetb; M. Jeanmarta,b; S. Lantuejoula,c; F. Arbibb; M.H. Laverrièrec;
E. Brambillaa,c y C. Brambillaa,b
Indicadores pronósticos clínicos de las lesiones bronquiales preinvasivas de alto grado. D. MoroSibilot, F. Fievet, M. Jeanmart, S. Lantuejoul, F. Arbib, M.H. Laverrière, E. Brambilla, C. Brambilla.
©ERS Journals Ltd., 2004.
RESUMEN: El cáncer de pulmón se origina a partir de una lesión genética de múltiples
pasos del epitelio bronquial, que dirige las lesiones displásicas progresivas multifocales. Sin
embargo, apenas se ha evaluado el riesgo de progresión de las lesiones bronquiales
preinvasivas de alto grado hasta el cáncer. El objetivo del presente estudio fue definir
mejor los parámetros que predicen el resultado de estas lesiones.
Los autores del presente estudio investigaron a 27 pacientes con 31 displasias graves (DG)
y carcinoma in situ (CIS), demostrados histológicamente, con una broncoscopia repetida y
tratamiento endobronquial. Se estudió la influencia de la historia de cáncer respiratorio,
clasificación histopatológica, consumo de tabaco, y número de biopsias en la tasa de
progresión hasta un cáncer.
La tasa de progresión actuarial hasta un cáncer fue del 17% al año y del 63% a los 3 años.
Un total de 11 casos de CIS progresaron hasta un cáncer invasivo, 17 permanecieron
estables o experimentaron regresión durante el estudio, 2 con DG experimentaron regresión
y uno progresó hasta un cáncer invasivo. La progresión de un CIS pareció más frecuente
en lesiones diagnosticadas como “CIS cuestionable”. La persistencia del hábito tabáquico
no influyó en el resultado de una lesión de alto grado. La existencia de un cáncer de pulmón
sincrónico no pareció producir un impacto en la progresión. El número de biopsias no
influyó en el resultado.
En conclusión, el presente estudio sugiere que el resultado de las lesiones preinvasivas de
alto grado no se modifica por el número de biopsias llevadas a cabo en dichas lesiones.
Parecen necesarios un examen patológico cuidadoso de estas lesiones y una revisión
patológica, puesto que en los casos cuestionables se identifica una mayor tasa de progresión.
Eur Respir J 2004; 24: 24-29.
El carcinoma pulmonar se origina a partir de un proceso
gradual de alteraciones morfológicas y/o genéticas que
dan lugar a la progresión desde un epitelio bronquial
normal hasta un carcinoma de células escamosas invasivo15. Se considera que los cambios morfológicos progresan
desde una hiperplasia hasta una metaplasia, que son
lesiones reactivas comunes, hasta una displasia de gravedad
progresiva (leve, moderada y grave) y un carcinoma in situ
(CIS), considerados como verdaderas lesiones premalignas
con un riesgo elevado de desarrollo de cáncer6-9. Sin
embargo, incluyendo el CIS, todas estas lesiones pueden
regresar, como mínimo en los estudios en animales sobre
carcinogénesis experimental10,11.
La carcinogénesis bronquial se caracteriza por la
acumulación de anomalías genéticas moleculares y
epigenéticas sucesivas, que dan lugar a la selección de
células clonales con capacidades no controladas de
crecimiento en todas las vías respiratorias. Las lesiones
genéticas preceden de lejos la transformación morfológica
de estas lesiones preinvasivas2,4, y las anomalías genéticas
©aLung
Cancer Research Group, Institut
National de la Santé et de la Recherche
Médicale, Institut A. Bonniot, La Tronche.
b Dept de Médecine Aigue Specialisée
Pneumologie. cLaboratoire de Pathologie
Cellulaire, Hôpital Albert Michallon, Grenoble, Francia.
Correspondencia: D. Moro-Sibilot, DMAS
Pneumologie, Hôpital Albert Michallon,
BP217 38043 Grenoble Cedex 9, Francia.
Correo electrónico:
DMoro@pneumo@chu-grenoble.fr
Palabras clave: neoplasia bronquial,
carcinoma in situ, estudios de
seguimiento, procesos precancerosos.
Recibido: 10 de junio de 2003.
Aceptado después de revisión: 23 de febrero de 2004.
La presente investigación recibió
financiación de la Association pour la
recherche contre le cancer, Ligue
Nationale contre le Cancer, Fondation de
France, Région Rhône Alpes, Conseil
Général de l’Isère, Programme hospitalier
de recherche clinique.
y moleculares aumentan con su grado histológico4,5,12-14.
Con frecuencia, estas lesiones preinvasivas son múltiples,
lo que refleja el hecho de que el proceso carcinogénico
puede afectar aleatoriamente a cualquier punto del árbol
bronquial, donde las lesiones concomitantes no tienen la
misma edad y pueden progresar a ritmos diferentes hacia la
invasión9. Típica-mente esto representa el proceso de
“cancerización de campo”. No se dispone de una
predicción definitiva del intervalo desde la progresión hasta
la invasión identificable a partir del grado morfológico,
puesto que incluso el CIS puede progresar o regresar. La
hipótesis actual es que las características moleculares de
cualquier lesión individual, relativas a la disregulación del
ciclo celular o de la apoptosis, pueden reflejar su potencial
de progresión15. No obstante, en la actualidad, la mayor
parte de lesiones de alto grado se tratan localmente, lo que
impide el seguimiento de su historia natural, al igual que
una clara comprensión de dichas lesiones.
Recientemente, los progresos en la tecnología
endoscópica, como la broncoscopia autofluorescente, han
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Indicadores pronósticos clínicos de las lesiones bronquiales preinvasivas de alto grado
mejorado la detección de las lesiones bronquiales
preinvasivas9. No obstante, el resultado, tratamiento y
métodos de seguimiento de estas lesiones siguen siendo
cuestiones abiertas. En cuanto al tratamiento del carcinoma
broncogénico superficial precoz, las recomendaciones
varían y sólo unos pocos informes se basan en un
seguimiento prospectivo16-18. Tradicionalmente, el único
tratamiento disponible para estos cánceres era la resección
quirúrgica, que es posible, pero a expensas de una amplia
escisión y una pérdida de parénquima pulmonar sano
significativo. No obstante, numerosos pacientes presentan
una disminución de la reserva cardiopulmonar debido a una
enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o una
resección quirúrgica previa, y no son candidatos para la
cirugía.
Se han desarrollado tratamientos endobronquiales, como
el tratamiento fotodinámico, electrocauterización o
crioterapia, que preservan la función pulmonar y revelan
resultados alentadores después de su aplicación al CIS.
En este contexto, el objetivo del presente estudio
prospectivo fue determinar el resultado y los factores
predictivos de progresión de las lesiones preinvasivas
bronquiales de alto grado (displasia grave (DG) y CIS) en
una población de alto riesgo de cáncer de pulmón.
Pacientes y métodos
Desde septiembre de 1998 hasta noviembre de 2002, en
27 pacientes se diagnosticaron 31 lesiones preinvasivas
bronquiales de alto grado y se les siguió en un estudio
endoscópico prospectivo (fig. 1).
Examen broncoscópico, tratamiento endobronquial
y procedimientos de seguimiento
La broncoscopia de luz blanca (WLB) se llevó a cabo
utilizando un broncoscopio Olympus BF20D (Rungis,
Fran-cia), seguido de broncoscopia autofluorescente
utilizando el Lung System de imágenes endoscópicas
fluorescentes Xillix Lung (Xillix Technologies Corp.
Richmond, BC, Canadá), con anestesia tópica. Las áreas sin
anomalías visuales se clasificaron como normales. Durante
el examen WLB, las áreas con eritema, inflamación o
engrosamiento inespecífico, o irregularidades de la mucosa
bronquial, se clasificaron como anormales. Aquéllas que en
el examen de fluorescencia aparecieron como de color
pardo o pardo rojizo definitivo se clasificaron como
anormales9. Durante el procedimiento, las áreas
bronquiales anormales durante la WLB o el examen de
fluorescencia se sometieron a biopsia y se obtuvieron
muestras separadas para un examen patológico.
Se siguió a los pacientes de acuerdo con el diagnóstico
histológico inicial tanto con WLB como con broncoscopia
autofluorescente (fig. 1), es decir, un seguimiento a los
3 meses para la DG, y un tratamiento inmediato para el
CIS, seguido de un seguimiento a los 3 meses. Cada
broncoscopia estuvo precedida de una tomografía
computarizada de alta resolución para evaluar los ganglios
linfáticos mediastínicos, afectación de la pared bronquial o
crecimiento extraluminal del tumor.
El CIS y una DG persistente (fig. 1) se trataron con
terapia
fotodinámica
(TFD),
crioterapia
o
electrocauterización. Los pacientes recibieron diferentes
CIS
DG
BF + WLB
a los 3 meses
247
DG o CIS
Bajo grado
o normal
Tratamiento
BF + WLB
a los 3 meses
DG o CIS
BF + WLB cada 6 meses
si se identifica una lesión
de bajo grado
o histología normal
Tratamiento
Figura 1. Detalles de la broncoscopia de seguimiento. Se trató una displasia
grave (DG) que persistía en la segunda endoscopia. Tan pronto como se
estableció el diagnóstico se trató un carcinoma in situ (CIS). BF:
broncoscopia fluorescente; WLB: broncoscopia de luz blanca.
tratamientos endobronquiales porque durante el período
de estudio no estuvieron disponibles todos los tratamientos
endobronquiales posibles. En el Hôpital Albert Michallon
(Grenoble, Francia), la crioterapia con sondas flexibles ha
estado disponible desde 1989 y se ha utilizado
ampliamente en el presente estudio.
La TFD con inyección IV de PhotofrinTM (AXCAN
Pharma Inc., Houdan, Francia) en dosis de 2 mg/kg y la
iluminación con luz láser 40-50 h después de la inyección
ha estado disponible desde 1998. En 1999, en el Hôpital
Albert Michallon se introdujo la elecrocauterización (Erbotom ICC 350 con electrodos endobronquiales; ERBE
Electromedizin GmbH, Tübingen, Alemania).
El tratamiento endobronquial se seleccionó de acuerdo
con el tamaño y el número de las lesiones; para asistir el
tratamiento delimitando con más precisión los márgenes
tumorales se utilizaron WLB y broncoscopia
autofluorescente.
La TFD se seleccionó como primera opción de
tratamiento en pacientes con lesiones bronquiales
preinvasivas múltiples o con una lesión superficial extensa
(> 1 cm de tamaño). Los pacientes con una sola lesión
< 1 cm de tamaño recibieron crioterapia o
termocoagulación de acuerdo con la disponibilidad o la
experiencia clínica del broncoscopista.
Definición de progresión/regresión
El estado de la progresión se evaluó mediante una
comparación de la biopsia basal inicial con la última
biopsia de seguimiento efectuada en el mismo punto19,20.
La regresión se definió como el cambio en una lesión dada
desde un alto grado hasta una lesión de menor grado o una
histología normal. La progresión se definió como el cambio
de una DG a un CIS o un carcinoma invasivo, o de un CIS
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248
D. MORO-SIBILOT Y COLS.
Tabla 1. Características principales de los pacientes
estudiados
Características
Pacientes del estudio
Pacientes (n):
Varones/mujeres
Edad (años)
Historia previa o actual de cáncer
de pulmón o de cabeza y cuello:
Cáncer de pulmón sincrónico
Cáncer de pulmón previo
Cáncer de cabeza y cuello previo
Lesión preinvasiva de alto grado previa
Historia de tabaquismo:
No fumadores
Fumadores activos
Ex fumadores
Paquete (años)
Edad en momento inicio hábito
tabáquico (años)
Duración hábito tabáquico (años)
Edad en el momento de abandonar
el hábito tabáquico (años)
Tiempo transcurrido desde el abandono
del hábito tabáquico (años)
27
24/3
63,3 (49-84)
20
4
14
2
6
2
4
21
50 (15-100)
19 (11-27)
38 (26-56)
57 (46-74)
7,5 (1-23)
Los datos se presentan como n o medias (límites).
Tabla 2. Resultado de las lesiones de alto grado de
acuerdo con el tratamiento endobronquial inicial durante el
seguimiento
Regresión
o estabilización
Progresión
a cáncer
invasivo
Tratamiento endobronquial
CIS
DG
CIS
DG
Crioterapia
TFD
Electrocauteriocauterización
Ninguno
7
3
2
5
1
4
3
2
2
1
1
lesiones se interpretaron para un diagnóstico inicial
utilizando ≥ 10 cortes seriados. Se practicaron y
examinaron cortes seriados debido a la elevada
probabilidad de que una lesión de alto grado se localizara
adyacente a un área microinvasiva a una distancia de 300
µm. Después se trató o siguió a los pacientes de acuerdo
con el diagnóstico inicial. Al terminar el presente estudio,
se revisaron todas las muestras patológicas. Patólogos
expertos en el campo (E. Brambilla y S. Lantuejoul) revisaron
de modo enmascarado los cortes seriados. Esta revisión
patológica está justificada por el cambio de la clasificación
de 1999 de la OMS21 relativo a las lesiones preinvasivas
desde el inicio del presente estudio. En esta clasificación
las lesiones preneoplásicas y los cánceres precoces se han
subclasificado en función de criterios objetivos
establecidos por un panel de patólogos expertos, incluido
uno de los autores del presente estudio (E. Brambilla).
En caso de discrepancia de diagnóstico entre dos
patólogos, un tercer patólogo revisó las muestras
patológicas (M.H. Laverrière).
Los casos considerados inicialmente como DG o CIS se
clasificaron en dos grupos después de la revisión
patológica. Un grupo formado por los casos en los que los
tres patólogos coincidieron en la clasificación morfológica
(grupo preinvasivo consensuado), mientras que el otro
estaba formado por los casos en los que se produjo cierto
grado de desacuerdo entre patólogos, relativo a las lesiones
preinvasivas o microinvasivas (grupo preinvasivo
cuestionable).
Variables del estudio
La principal variable fue la progresión local de un CIS
hasta un cáncer invasivo, o la progresión local de una
DG hasta un CIS o un cáncer invasivo. Otras variables
incluyeron las características de supervivencia y la
identificación de los factores pronósticos asociados a la
progresión.
Análisis estadístico
Los datos se presentan como n. Se utilizó crioterapia para tratar 13
lesiones (carcinoma in situ (CIS) (n = 11), displasia grave (DG) (n =2);
se utilizó terapia fotodinámica (TFD) para tratar 6 lesiones (todas CIS); se;
utilizó electrocauterización para tratar 4 lesiones (todas CIS) y no se
utilizó tratamiento para 8 lesiones (CIS, n = 7; DG, n = 1).
a una lesión invasiva. La persistencia de la misma lesión
preinvasiva de alto grado se consideró como “enfermedad
estable”.
El seguimiento medio se calculó mediante el método de
Schemper y Smith24.
La supervivencia global se calculó desde la fecha del
diagnóstico hasta el último día del seguimiento o la
muerte. El intervalo libre de progresión se calculó desde
la fecha del diagnóstico hasta la fecha de la progresión,
último día de seguimiento o la muerte. Se utilizó el
método de Kaplan-Meier25.
La comparación se llevó a cabo utilizando pruebas de la
Chi2 y la prueba exacta de Fisher. Se consideró
estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
Examen patológico
La lesiones preinvasivas se clasificaron de acuerdo con
los criterios clásicos, destacados recientemente en la
clasificación revisada de la OMS21. El subagrupamiento
de las lesiones se llevó a cabo del modo siguiente: una
metaplasia escamosa y una displasia leve se consideraron
lesiones de bajo grado. En la actualidad, la displasia
moderada se considera una lesión de alto grado22,23, pero
en el presente estudio no se incluyeron porque no suelen
tratarse. Una DG y un CIS se consideraron lesiones de alto
grado y se incluyeron en el presente estudio. Todas las
Resultados
Características clínicas y patológicas
En el presente estudio se incluyeron un total de 27 pacientes con 31 lesiones preinvasivas de alto grado. En la
tabla 1 se muestran las características clínicas. En conjunto,
20 pacientes presentaban un cáncer de pulmón sincrónico o
de pulmón, o cabeza y cuello curado previamente.
Se identificaron 19 carcinomas escamosos y un
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Indicadores pronósticos clínicos de las lesiones bronquiales preinvasivas de alto grado
249
Tabla 3. Diagnóstico histológico de 31 lesiones y
supervivencia mediana libre de progresión
Histología
CIS:
CIS confirmado tras revisión
CIS cuestionable
DG
Casos
(n)
Supervivencia
libre de progresión,
mediana, semanas
28
22
6
3
144
No alcanzado
92
86
CIS: carcinoma in situ; DG: displasia grave.
Seguimiento y resultado de los pacientes
En el momento del análisis estadístico (noviembre de
2002), el seguimiento mediano (LIC) de los 27 pacientes
incluidos en el estudio era de 102 semanas (60-176).
La supervivencia actuarial a los 4 años fue del 84,7%
(mediana no alcanzada). Fallecieron 3 pacientes; uno de
un ictus masivo, uno de complicaciones postoperatorias
después de una neumonectomía para un cáncer de pulmón
y uno de la progresión metastásica del cáncer de pulmón.
Figura 2. Carcinoma in situ con respecto a la membrana basal.
Figura 3. Carcinoma in situ con continuidad cuestionable de la membrana
basal.
1
Pacientes sin progresión (%)
carcinoma adenoescamoso. En 4 pacientes se identificaron
dos lesiones preinvasivas sincrónicas, y en los 4 se
identificó una historia actual previa de cáncer de pulmón.
En la tabla 2 se resumen las modalidades terapéuticas.
En conjunto, se practicaron 128 broncoscopias
autofluorescentes; cada paciente se sometió a una media de
4 y una mediana de 5 (límites intercuartil (LIC): 3-5). El
intervalo medio de tiempo transcurrido entre la primera y
segunda broncoscopia autofluorescente fue de 132 días
(mediana (LIC) 110 días (91-156). El intervalo medio de
tiempo transcurrido entre broncoscopias autofluorescentes
fue de 162 días (mediana (LIC) 141 días (98-183)). El
número medio de biopsias (límites) de cada lesión fue de
3,3 (1-5).
Después de la revisión patológica se diagnosticaron un
total de 28 casos de CIS y 3 de DG (tabla 3). Considerados
inicialmente como CIS, en 14 casos el diagnóstico se
confirmó tras la revisión (fig. 2). En otros 6 casos de CIS,
los patólogos no coincidieron, proporcionando un patólogo
un diagnóstico de lesión microinvasiva (fig. 3). Estos 6
casos se consideraron como CIS. No obstante, en el análisis
estadístico, estos casos se estudiaron por separado en un
grupo preinvasivo cuestionable. Se confirmaron 2 DG, un
CIS se reclasificó como DG y 8 DG se reclasificaron como
CIS.
Las lesiones preinvasivas y el cáncer de pulmón sincrónico
o previo se localizaron en áreas diferentes en todos los casos.
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0
200
400
600
800
1.000 1.200 1.400
Tiempo (días)
Figura 4. Intervalo libre de progresión de 31 lesiones.
Resultado de las lesiones preinvasivas
En la figura 4 se muestra la curva de supervivencia
actuarial libre de progresión. El intervalo medio libre de
progresión fue de 144 semanas para las 31 lesiones y la tasa
de progresión actuarial fue del 17% al año y del 63% a
los 3 años. Sólo en 8 lesiones no se estableció tratamiento;
inicialmente 6 se consideraron como DG, y el examen
patológico secundario identificó una pequeña área de CIS.
De acuerdo con el protocolo de los autores del presente
estudio, inicialmente no se trataron (fig. 1). Un paciente
con CIS rechazó el tratamiento, y en un paciente se
identificó una DG confirmada y se clasificó como regresión
confirmada después del seguimiento. Entre las 8 lesiones
no tratadas, 2 progresaron (carcinoma invasivo), 2 CIS
permanecieron estables, y 4 lesiones regresaron hasta una
lesión de menor grado o una histología normal (3 CIS y una
DG). De las 23 lesiones tratadas, 9 CIS y una DG
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D. MORO-SIBILOT Y COLS.
esputo. El intervalo entre la demostración citológica,
radiológica, broncoscópica y/o histológica del tumor
varió entre 2 meses y 9 años. En un estudio reciente17 de
9 pacientes con CIS se puso de relieve que alrededor
de la mitad de estas lesiones se transformaron en un
cáncer de pulmón invasivo durante los 6 meses de
seguimiento. Sin embargo, no todos los pacientes se
sometieron a un tratamiento endobronquial, ni se
proporcionaron detalles referentes al número de biopsias
obtenidas en cada lugar patológico, y la descripción de
esta progresión no incluyó ningún método de
supervivencia actuarial. Al contrario, más recientemente,
Bota y cols.16 indicaron que ninguna de las 32 lesiones
CIS tratadas progresó hasta un cáncer invasivo después de
3 meses. Después del tratamiento endoscópico, no se
observó progresión durante como mínimo 24 meses.
En otro estudio 18 se documentaron 35 lesiones CIS
tratadas con crioterapia. La tasa de respuesta completa
al año fue del 91%. Al cabo de 4 años, se observó una
recidiva local en el 28% de pacientes. En este estudio, el
intervalo libre de progresión a los 5 años estuvo próximo
al 50%. Es preciso hacer hincapié en que este estudio
multicéntrico incluyó a pacientes con pequeñas lesiones
elegibles para crioterapia y, además, sólo un 42% tenían
una historia actual o previa de cáncer de pulmón o
aerodigestivo. En comparación con el presente estudio, la
mayor parte de estas lesiones también se trataron con
criosondas rígidas, y esto explicaría los mejores
resultados terapéuticos.
Los datos del presente estudio se obtuvieron en una
cohorte de 27 pacientes (31 lesiones). El tiempo medio de
supervivencia
libre de progresión fue de 144 semanas y la tasa de
progresión actuarial fue del 17% al año y del 63% a los 3
años. Comparado con el estudio de Deygas y cols.18, los
datos del presente estudio indican un peor resultado. Esto
podría explicarse en parte por las diferencias en las técnicas
de crioterapia, en un CIS más extenso (tratado con TFD o
electrocauterización) y por el hecho de que no se trataron
8 lesiones. Además, en el presente estudio se incluyeron a
pacientes de mayor riesgo con una historia actual o previa
de cáncer de pulmón o cabeza y cuello (71%).
El diagnóstico patológico y broncoscópico de las
lesiones preinvasivas sigue siendo difícil. Con frecuencia,
es difícil llevar a cabo biopsias extensas; además, suele ser
difícil repetir la broncoscopia para mejorar la calidad y el
tamaño de las muestras biópsicas. Hasta cierto punto, estos
problemas técnicos explican la existencia de casos
cuestionables en los que la ausencia de penetración de la
membrana basal subepitelial no es por completo evaluable.
Tabla 4. Evolución de 31 lesiones
Regresión Estabilización Progresión hasta
DG no tratada
DG tratada
CIS no tratado
CIS tratado
1
1
3
11
0
0
2
1
CIS
Cáncer
invasivo
0
0
0
1
2
9
Los datos se presentan como n. DG: displasia grave; CIS: carcinoma in situ.
progresaron hasta un carcinoma invasivo, un CIS
permaneció estable, y 11 CIS y una DG regresaron hasta
una histología normal (tablas 2 y 4).
Parámetros que influyeron en el resultado
Los 6 casos cuestionables de CIS progresaron hasta un
cáncer invasivo. En comparación, sólo 5 de 22 casos
confirmados de CIS progresaron hasta un cáncer invasivo
(p = 0,0012). El número de biopsias practicadas de cada
lesión no pareció influir en la regresión de estas lesiones (p
= 0,20).
La tabla 5 muestra la proporción de lesiones DG y CIS
que progresaron de acuerdo con la presencia o ausencia
de un cáncer de pulmón sincrónico, o la historia de cáncer de
pulmón o cabeza y cuello. No se identificaron diferencias
significativas en el número que progresó en un grupo
comparado con los otros (p = 0,39).
Entre fumadores actuales o ex fumadores no pudieron
observarse diferencias en la tasa de progresión de lesiones
DG o CIS (p = 0,9; tabla 6).
Discusión
El concepto actual de carcinogénesis bronquial es que,
en último término, las lesiones preneoplásicas o
preinvasivas progresarán hasta un carcinoma de células
escamosas, a pesar de que no están claros la historia
natural de estas lesiones y el tiempo hasta la progresión.
El seguimiento longitudinal y los estudios sobre citología
del esputo han dado lugar a una estimación de varios años
del tiempo hasta la progresión de una lesión premaligna
de bajo grado26. Nasiell y cols.27 analizaron la evolución
espontánea de 5 lesiones ocultas precoces, caracterizadas
por la presencia de células escamosas malignas en el
Tabla 5. Resultado de 31 lesiones de alto grado en 27 pacientes de acuerdo con la historia previa de cáncer
Lesiones de alto grado
Pacientes
Cáncer de pulmón sincrónico
Cáncer de pulmón previo
Cáncer de cabeza y cuello previo
Sin historia de cáncer previo
Evolución de las lesiones
DG
CIS
Progresión
Estable o regresión
1
0
0
2
4
17
2
5
3 CIS/0 DG
6 CIS
1 CIS
1 CIS/1 DG
1 CIS/1 DG
11 CIS
1 CIS
4 CIS/1 DG
Los datos se presentan como n. Cáncer de pulmón sincrónico: n = 4; cáncer de pulmón previo: n = 14; cáncer de cabeza y cuello previo: n = 2; sin
antecedentes de cáncer: n = 7; DG: displasia grave; CIS, carcinoma in situ.
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Indicadores pronósticos clínicos de las lesiones bronquiales preinvasivas de alto grado
251
Tabla 6. Resultado de 31 lesiones de alto grado en 27 pacientes de acuerdo con el estado del hábito tabáquico
Lesiones de alto grado
Pacientes
Fumadores activos
Ex fumadores
Nunca fumadores
Evolución de las lesiones
DG
CIS
Progresión
Estable o regresión
2
1
4
23
1
1 (1 CIS)
11 (1 DG, 10 CIS)
3 (3 CIS)
4 (1 DG, 3 CIS)
2 (1 DG, 1 CIS)
Los datos se presentan como n. Fumadores activos: n = 4; ex fumadores: n = 21; nunca fumadores: n = 2; DG: displasia grave; CIS: carcinoma in situ.
Es difícil excluir formalmente que algunas lesiones
invasivas precoces pudieran haberse considerado lesiones
preinvasivas, lo que explicaría la mayor tasa de progresión
y el intervalo más breve libre de progresión en este grupo.
Los patólogos expertos en cáncer de pulmón han sido
testigos de la frecuencia con la que se observa un
carcinoma microinvasivo con invasión franca de la
submucosa en la vecindad (200-500 µm) de lesiones de alto
grado. Resulta sorprendente observar que las lesiones de
alto grado comparten la mayor parte de alteraciones
moleculares del cáncer invasivo23. De acuerdo con los
estudios previos, el tamaño de las placas clonales aumenta
con una agravación del grado, lo que implica que una lesión
de alto grado podría localizarse en concreto dentro de la
placa de una invasiva28. Este hecho crucial también ha
obstaculizado todos los estudios previos también.
Se ha sugerido16, pero nunca se ha demostrado, que las
múltiples biopsias de una lesión preinvasiva podrían alterar
su historia y evolución naturales. Este posible efecto sobre
la evolución natural podría explicarse por la eliminación
mecánica de la lesión o por la inflamación secundaria
inducida de la mucosa. En el presente estudio, los autores
no observaron ningún impacto del número de biopsias en la
tasa de progresión o de regresión de las lesiones
preinvasivas de alto grado.
Se ha demostrado que en pacientes con carcinomas
escamosos previos se desarrollan con más frecuencia
lesiones preinvasivas29. En todos los pacientes con cáncer
actual o previo incluidos en el presente estudio, se
identificó un tumor con un componente escamoso 29. La
proporción de DG o CIS que progresó no estuvo influida
por la presencia de un cáncer sincrónico. Es preciso
destacar que Bota y cols. describieron hallazgos similares
con lesiones de alto grado16.
Puesto que las lesiones preinvasivas de alto grado pueden
desarrollarse en múltiples puntos del árbol bronquial, el
tratamiento endobronquial conservador debe ser el de
primera línea, preservando el parénquima pulmonar y
permitiendo todavía un tratamiento quirúrgico de salvación
cuando sea necesario. Sin embargo, estos tratamientos
requieren un seguimiento cuidadoso con una broncoscopia
repetida para detectar una recidiva u otras lesiones en nuevas
localizaciones. Aunque el presente estudio no trató de evaluar
la eficacia terapéutica de las modalidades individuales de
tratamiento, los resultados demuestran que, a pesar del
tratamiento endobronquial, 9 de 21 CIS y una DG
persistente progresaron hasta un cáncer invasivo.
Siguen siendo poco claras las opciones terapéuticas
para el carcinoma in situ y la displasia grave. Sólo unos
pocos centros médicos tratan y siguen con regularidad
las lesiones preinvasivas de alto grado, y la selección final
del tratamiento sigue siendo una cuestión de experiencia,
habilidades, equipamiento y coste. En este contexto, los
autores del presente estudio consideran que es importante
definir los factores pronósticos asociados a la progresión.
Los resultados del presente estudio permiten una mejor
discriminación de esta población de alto riesgo a la que es
preciso seguir y tratar cuidadosamente. El presente
estudio hace hincapié en la clara necesidad de una
revisión histológica inmediata por parte de patólogos
expertos antes de tomar decisiones terapéuticas, al igual
que la necesidad de llevar a cabo un estudio multicéntrico
para resolver las limitaciones de los pequeños subgrupos
de pacientes.
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