FARMACOVIGILANCIA Farm Hosp 1996; 20 (6): 393-396 REACCION SISTEMICA POR EPIRUBICINA INTRAVESICAL Michelena Hernández, I., FIR I; Iruín Sanz, A., Farmacéutico Adjunto; Martínez López de Castro, N., FIR II; Sarobe Carricas, M., FIR I; Oderiz Mendioroz, N., FIR III; Vivanco Arana, M., FIR III; Alfaro Basarte, J., Farmacéutico Adjunto. Servicio de Farmacia. Hospital de Navarra. Pamplona. REACCION SISTEMICA POR EPIRUBICINA INTRAVESICAL La quimioterapia intravesical, como adyuvante a la cirugía, representa una forma importante en la prevención y tratamiento de las recurrencias del carcinoma de vejiga. Aunque ningún agente ha sido aprobado para este fin, los quimioterápicos habitualmente usados son: bacillus Calmette-Guerin (BCG), tiotepa, ethoglucid, mitomicina, doxorubicina y epirubicina (1). A pesar de que la selección del agente antineoplásico más apropiado para este tipo de terapia está en continua investigación, el uso de la BCG ha sido apoyado y ampliamente aceptado como tratamiento de elección (2-10). Como ventaja podemos resaltar su buena relación coste/efectividad con respecto al resto de antineoplásicos, y como gran inconveniente una mayor presencia de efectos adversos. La epirubicina (4’-epi-doxorubicina) es un nuevo derivado de doxorubicina que presenta un mayor espectro antitumoral y menor toxicidad. Cuando el tratamiento con BCG fracasa o no es posible por intolerancia puede ser uno de los tratamientos de elección, pero en ningún caso es considerado como sustituto de éste, especialmente en pacientes con cáncer de vejiga superficialmente invasivo y de alto grado de malignidad (2-4). La eficacia de los distintos agentes antineoplásicos a corto y largo plazo no ha sido establecida. Los estudios publicados en la literatura aportan resultados muy variables y en ocasiones contradictorios debido fundamentalmente a la falta de homogeneidad existente en los criterios de selección, períodos de seguimiento evaluados y valoración de resultados (11). Por ello, y en espera de obtener datos más concluyentes, se sugiere realizar un seguimiento a largo plazo del paciente sometido a este tipo de terapias realizando semestralmente citoscopias y exámenes citológicos durante un período de dos a cinco años y anualmente durante toda la vida (9). Correspondencia: I. Michelena Hernández. Servicio de Farmacia. Hospital de Navarra. Irunlarrea, s/n. 31008 Pamplona. Fecha de recepción: 18-1-1996. CASO CLINICO Paciente de cincuenta y seis años diagnosticado de neoplasia vesical en estadio PT 1 N0 M0 en febrero de 1990. Tras resección quirúrgica comienza con lavados vesicales de mitomicina a dosis de 40 mg. En febrero de 1992 presenta una recidiva tumoral, por lo que tras la cirugía se modifica el tratamiento intravesical a BCG 75 mg respondiendo bien al tratamiento, aunque en el ciclo 17 presenta una reacción de pseudotuberculosis que obliga a reducir inicialmente la dosis (40 mg) y posteriormente a la suspensión del fármaco. Como alternativa se inicia tratamiento con epirubicina a dosis de 50 mg. En la Tabla 1 se detalla la totalidad de los ciclos administrados al paciente. En el ciclo 10, a los diez minutos de la administración intravesical del fármaco, el enfermo comienza a desarrollar estornudos frecuentes, presenta sabor metálico, hinchazón de cara, dificultad respiratoria, insensibilidad de miembros superiores, diarrea y dificultad para retener el medicamento. A las dos horas del comienzo de la reacción ingresa en el servicio de urgencias del hospital, donde se observa que la sintomatología ha revertido espontáneamente. Se le administran 40 mg de metilprednisolona por vía i.v. y durante dos horas se mantiene al paciente en observación. Es dado de alta al no presentar más síntomas que una leve ronquera. Tabla 1. Descripción de los ciclos aplicados al paciente Fármaco Mitomicina .. BCG ............ BCG ............ BCG ............ BCG ............ BCG ............ BCG ............ Epirubicina .. Epirubicina .. Epirubicina .. Dosis (mg) Cadencia 40 75 75 75 75 75 40 50 50 50 Quincenal Semanal Quincenal Mensual Mensual Mensual Mensual Mensual Bimensual Trimestral Número Comienzo de dosis 24 6 4 4 6 3 3 3 5 2 20-6-90 17-2-92 6-5-92 21-7-92 25-11-92 2-6-93 15-9-93 8-2-94 14-6-94 5-5-95 Final 20-6-92 8-4-92 23-6-92 21-10-92 20-4-93 28-7-93 21-12-93 15-4-94 17-2-95 3-8-95 394 Farm Hosp 1996; 20 (6) Tras la reacción adversa y al encontrarse el paciente en remisión completa de su enfermedad se suspende el tratamiento, estando sometido a controles periódicos con el fin de detectar posibles recurrencias. COMENTARIO La epirubicina, al igual que la doxorubicina, son antibióticos del grupo de las antraciclinas, aislados de cultivos de Streptomyces peucetius (12). Por esta razón consideramos que aunque las reacciones adversas por vía intravesical encontradas en la bibliografía se refieren a doxorubicina pueden ser aplicables a epirubicina. De la misma forma el uso de antraciclinas está contraindicado en pacientes con alergia descrita a lincomicinas con el fin de evitar una posible reacción cruzada entre estos fármacos (13). Los efectos adversos de doxorubicina tras su administración sistémica son: depresión de médula ósea, cardiotoxicidad, estomatitis, alteraciones gastrointestinales, alopecia y necrosis, desarrollándose con menor frecuencia para la epirubicina (12, 14). Por vía intravesical son habituales las reacciones locales, siendo poco frecuentes las reacciones sistémicas graves (1). Urticaria, edema facial, congestión nasal, hormigueo en manos, respiración entrecortada, náuseas e hipotensión son los síntomas descritos con mayor frecuencia (1, 12). El mecanismo por el que se desarrollan este tipo de reacciones sistémicas tras la administración del fármaco por vía intravesical no ha sido completamente descrito. Algunos autores suponen que la reacción no sería alérgica en su naturaleza, sino una respuesta celular a las altas concentraciones locales del fármaco, puesto que estas reacciones pueden ocurrir con la primera exposición de la misma, desaparecer e incluso no repetirse con dosis posteriores (14). Otros, sin embargo, apoyan que las reacciones adversas sistémicas producidas tras la administración intravesical de doxorubicina se deben al aumento de permeabilidad de la pared de la vejiga. Esto puede deberse a la presencia de tumores secundarios que llevan a alterar la superficie de la mucosa, a un incremento en las concentraciones de solutos o a una inflamación química (1). En los distintos casos documentados en la bibliografía se observa que el desarrollo de este tipo de reacciones es independiente del número de ciclos de doxorubicina intravesical aplicados al paciente (1, 12, 14). Aunque se han utilizado corticoides y antihistamínicos H 1 y H 2 como profilaxis y tratamiento de este tipo de reacciones, su eficacia no está totalmente demostrada, por lo que se recomienda la suspensión del fármaco. Por el contrario, si la toxicidad presentada es local, la reacción revierte con frecuencia de manera espontánea, por lo que no existe razón alguna para el cese del tratamiento (1, 12, 14). tineoplásicos es poco frecuente. Concretamente, en la literatura revisada no hemos encontrado ningún caso descrito con epirubicina. — La relación de casualidad tras la aplicación del algoritmo de Karl-Lasagna ha resultado probable, lo que confirma la imputabilidad del medicamento en este tipo de reacción. BIBLIOGRAFIA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. CONCLUSIONES 11. — La aparición de una reacción sistémica de estas características tras la administración intravesical de an- Crawford E D, McKenzie D, Mansson W, et al. Ad verse reactions to the intravesical administration of doxorubicin hydrochloride: Report of 6 cases. J Urol 1986; 136: 668-9. Anónimo. Intravesical BCG is an effective treatment for superficial bladder cancer. Drug & Ther Perspect for Rational Drugs Selection and Use 1995; 5: 1-4. Melekos, M D, Chionis H S, Paranychianakis G S, Dava Her H H. Intravesical 4’-epi-doxorubicin (epi rubicin) v e r s u s bacillus Calmette-Guerin. A controlled prospective study on the prophylaxis of superficial bladder cancer. Cancer 1993; 72: 174955. Kurth K, Vijgh J F, Kate F K, Bogda Nowicz J F, Carpentier P J, Reyswoud I V. Phase 1/2 study of intravesical epirubicin in patients with carcinoma «in situ» of the bladder. J Urol 1991; 146: 150813. Martínez-Piñeiro J A, León J J, Martínez-Piñeiro L, et al. Bacillus Calmette-Guerin versus doxorubicin versus thiotepa: A randomized prospective study in 202 patients with superficial bladder cancer. J Urol 1990; 143: 502-6. Batts C N. Adjuvant intravesical therapy for superfi cial bladder cancer. Ann Pharmacoth 1992; 26: 1270-6. Sekine H, Fukui I, Yamada T, Ohwasa F, Yokokawa M, Ohshima H. Intravesical mitomycin C and doxo rubicin sequential therapy for carcinoma «in situ» of the bladder: A longer followup result. J Urol 1994; 151: 27-30. Bouffioux C H, Denis L, Oosterlinck W, et al. Adju vant chemotherapy of recurrent superficial transitio nal cell carcinoma: Results of a european organiza tion for research on treatment of cancer randomized trial comparing intravesical instillation of thiotepa, doxorubicin and cisplatin. J Urol 1992; 148: 297301. Nadler R B, Catalona W J, Hudson M A, Ratliff T L. Durability of the tumor-free response for intravesi cal bacillus Calmette-Guerin. Therapy 1994; 152: 367-73. Herr H W, Schwalb D M, Zhang Z F, et al. Intrave sical bacillus Calmette-Guerin therapy prevents tu mor progression and death from superficial bladder cancer: Ten-year follow up of prospective randomi zed trial. J Clin Oncol 1995; 13: 1404-8. Lamm D L, Riggs D R, Traynelis C L, Neyso V O. Apparent failure of current intravesical chemothe rapy prophylaxis to influence the long-term course 000 Farm Hosp 1996; 20 (6) 12. of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 1995; 153: 1444-50. Collins J A. Hypersensitivity reaction to doxorubi cin. DICP 1984; 18: 402-3. 13. 14. 395 Arena F P, Sherlock S. Doxorubicin hypersensitivity and clindamycin. Ann Int Med 1990; 112: 150. Solimando D, Wilson J P. Doxorubicin-induced hy persensitivity reactions. DICP 1984; 18: 808-11. REACCION ADVERSA FATAL TRAS ADMINISTRACION INTRAVESICAL DE EPIRUBICINA Hermenegildo Caudevilla, M., Especialista en Farmacia Hospitalaria, Adjunto; Climente Martí, M., Especialista en Farmacia Hospitalaria; Polo i Peris, A.*, Especialista en Urología, Jefe de Servicio; Poveda Andrés, J. L.**, Especialista en Farmacia Hospitalaria, Adjunto; Gassó Matoses, M.*, Especialista en Urología, Adjunto. Servicio de Farmacia. *Servicio de Urología. Hospital Lluís Alcanyís. Xàtiva. **Servicio de Farmacia. Hospital General. Ontinyent. INTRODUCCION La epirubicina es un fármaco derivado de las antraciclinas con actividad antitumoral similar a la doxorubicina. Se ha utilizado solo o en combinación con otros antineoplásicos en diferentes esquemas posológicos para el tratamiento de la leucemia aguda, linfoma, mieloma múltiple y diversos tumores sólidos como cáncer de mama, ovario y tracto gastrointestinal en perfusión intravenosa (1). Por instilación intravesical se utiliza en el tratamiento local del cáncer de vejiga, tras resección trasuretral, administrando 50 mg diluidos en 50 ml de ClNa 0,9% en dosis semanales seguido de dosis mensuales de acuerdo a diversos protocolos. La epirubicina experimenta metabolismo hepático con formación de epirubicinol y derivados glucurónidos. Se elimina principalmente por bilis, con una vida media plasmática de cuarenta horas, recuperándose un 10% de la dosis administrada en orina tras cuarenta y ocho horas. Los efectos adversos derivados del tratamiento incluyen depresión de médula ósea con leucopenia, alteraciones gastrointestinales y cutáneas y alopecia, pero el efecto adverso más importante y limitante de la dosis en las antraciclinas es su cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad es esencialmente de dos tipos: aguda, normalmente transitoria, con alteraciones de la función cardíaca percibidas en el ECG que incluyen arritmias y cardiomiopatías y que pueden desencadenar en fallo cardíaco congestivo, y de tipo retardada, cuyo desenlace es fatal en un 60% de los casos, más frecuente en las subpoblaciones de niños y ancianos y en aquellos que han sido previamente tratados con radioterapia de tórax, o bien cuando los niveles plasmáticos son excesivamente altos a consecuencia de dosis relativamente altas e infrecuentes. El principal factor determinante de la cardiotoxicidad parece ser la dosis Correspondencia: Marta Hermenegildo Caudevilla. Servicio de Farmacia. Hospital Lluís Alcanyís. Ctra. Xàtiva-Silla, km 2. 46800 Xàtiva (Valencia). Fecha de recepción: 26-8-1996. acumulada, en especial a partir de dosis acumuladas de 900-1.000 mg/m2. CASO CLINICO Hombre de setenta años con antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento con nifedipino y enalaprilo, fumador, enfermedad pulmonar obstructiva crónica con disnea a esfuerzos moderados y crisis de hiperreactividad bronquial, arterioesclerosis importante con claudicación intermitente en miembros inferiores, adenoma de próstata grado III/IV y alergia a penicilinas. Acude a consultas externas de urología por presentar hematuria franca. Tras estudio urológico se diagnostica de tumoración vesical. En septiembre de 1994 se practica resección transuretral de la tumoración, resultando en la anatomía patológica un carcinoma papilar de células transicionales de vejiga grado II de ASH. Tres semanas después se inicia el protocolo de tratamiento con citostáticos intravesicales a dosis de 50 mg de epirubicina diluida en 50 ml de ClNa al 0,9%, administrando la primera dosis el 18 de octubre. La segunda dosis se pospuso dieciocho días por cuadro febril con cultivo positivo para cocos grampositivos. A partir de este momento se completan las seis dosis semanales del esquema de tratamiento y se inician las dosis mensuales. A su llegada al hospital para recibir la tercera dosis mensual de epirubicina, el paciente refiere haber experimentado enrojecimiento de piel en las horas posteriores a la administración de la última dosis. Una vez finalizada la administración de esta dosis (novena dosis administrada), el 26 de abril de 1995, el paciente comienza a encontrarse mal experimentando enrojecimiento de brazos, disnea y cianosis. En urgencias se observa disnea y empeoramiento hemodinámico, sin palpación de pulso, constatándose situación de disociación electromecánica. Se llevan a cabo maniobras de reanimación del paciente con intubación, ventilación, masaje cardíaco externo y administración de adrenalina a dosis elevadas. En la gasometría se aprecia severa hipoxia, con retención de carbónico y acidosis de componente fundamentalmente respirato- 000 396 Farm Hosp 1996; 20 (6) rio. Tras la perfusión de adrenalina se recupera el ritmo cardíaco efectivo, desarrollando incluso hipertensión e iniciando ventilación espontánea, pero persistiendo el estado de coma. Por TAC se descarta un accidente cerebrovascular hemorrágico, atribuyéndose el estado de coma a una encefalopatía postanóxica tras parada cardiorrespiratoria de veinte minutos de duración por shock anafiláctico secundario a la administración de epirubicina. Tras recuperar la función cardiorrespiratoria, el paciente es trasladado a la unidad de cuidados intensivos, donde ingresa en estado de coma, intubado, con respiración espontánea y taquicardia sinusal. No responde a estímulos, mantiene el reflejo tusígeno con flexión de los brazos al toser e hipertonía generalizada y acusada en piernas con clonus y signo de Babinski bilateral. En el ECG se aprecia taquicardia sinusal con 100 pulsaciones por minuto, «parasitado» (P pulmonale), conducción AV e IV normal, posición eléctrica vertical y ligera onda de lesión subendocárdica V3-V4-V5-V6. Durante su estancia en UCI el paciente se encuentra radiológicamente estacionario, con tendencia a la flexión al mover los miembros inferiores (posible decorticación), menos hipertónico. La ventilación mecánica se mantiene hasta el día 1 de mayo. Dada la irreversibilidad del cuadro neurológico y siendo nulas las expectativas de mejorar la situación del paciente con terapia intensiva, el paciente es trasladado al servicio de medicina interna el 5 de mayo, persistiendo el estado de coma. El día 9 de mayo desarrolla fiebre e insuficiencia respiratoria, apreciándose en la radiografía de tórax un colapso pulmonar izquierdo, falleciendo dos días después. En el diagnóstico definitivo se establece encefalopatía hipóxica tras parada cardiorrespiratoria, anafilaxia por epirubicina, OCFA, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tumoración vesical, colapso pulmonar izquierdo con aspiración de cuerpo extraño e insuficiencia respiratoria con resultado de «exitus». ria y piuria, aunque también se han descrito reacciones locales más severas como atrofia de la vejiga y cistitis hemorrágica (3). Asimismo se ha descrito un caso de efectos adversos sistémicos caracterizado por vértigo, náuseas e hipotensión una hora después de la administración del fármaco, que llevó a la suspensión de su administración por sospecha de reacción alérgica (4). En un estudio fase I/II de epirubicina intravesical en pacientes con carcinoma «in situ» de vejiga se analizó el grado de penetración del fármaco en la circulación sanguínea durante y después de la administración intravesical. Así, tras la administración de dosis de 30, 50 y 80 mg diluidas en 50 ml de ClNa al 0,9% se observó que las concentraciones plasmáticas se encontraban próximas al límite de detección de la técnica (0,5 ng/ml), excepto para un paciente en el cual se detectaron concentraciones muy superiores (262 ng/ml noventa minutos después de la instilación intravesical). Los autores concluyen (4) que la epirubicina puede utilizarse por vía intravesical siempre que no exista un área importante de la pared mucosa de la vejiga dañada tras la intervención quirúrgica, recomendando en este caso un intervalo mínimo de siete días entre la intervención y la primera administración intravesical. La reacción adversa experimentada por este paciente, según la clasificación de Rawlins, puede encuadrarse como una reacción adversa tipo B (bizarre) o imprevisible, caracterizadas por ser de mecanismo desconocido o no relacionado con el mecanismo de acción del fármaco, impredecibles, de baja incidencia, generalmente muy graves e independientes de la dosis administrada (5). Las manifestaciones clínicas experimentadas por el paciente se asemejan al perfil de la reacción anafiláctica grave: comienzo brusco con hipotensión, pérdida de la conciencia y shock, graves arritmias cardíacas junto con alteraciones electrocardiográficas y disnea (6), posiblemente debido a una absorción del fármaco a través de la pared de la vejiga con cierto grado de deterioro en su estructura. COMENTARIO Se presenta un caso de reacción adversa a la epirubicina con resultado de muerte. Tras la consulta de la base de datos FEDRA sobre reacciones adversas notificadas al Centro Español de Farmacovigilancia durante los últimos diez años sólo existen 14 casos notificados, correspondiendo 10 de ellos a reacciones adversas clasificadas como moderadas (astenia, fatiga, dermatitis, erupción purpúrica, amnesia, anorexia, ataxia, confusión, hiperestesia y parálisis) y cuatro como graves (cianosis, fiebre, erupción eritematosa e hipotensión). No existe ningún caso notificado de muerte. Aplicando el algoritmo de Naranjo (2) para estimar la probabilidad de la causalidad de una reacción adversa producida por un fármaco la reacción adversa queda descrita como probablemente causada por epirubicina. Las reacciones adversas a epirubicina referenciadas en la bibliografía están referidas en su mayoría a administración en perfusión intravenosa, haciendo especial énfasis en la toxicidad cardíaca tras dosis acumuladas que superen 900-1.000 mg/m 2. En administración intravesical los efectos adversos descritos son en su mayoría exclusivamente locales, con disuria, irritación, hematu- BIBLIOGRAFIA Martindale. The extra pharmacopeia. 30.a edición. London: The Pharmaceutical Press, 1993. 2. Michel D J, Knodel L C. Comparison of three algo rithms used to evaluate adverse drug reactions. Am J Hosp Pharm 1986; 43: 1709-13. 3. Shichiri Y, Kanba T, Yoshida S, Arai Y. Intravesical instillation of epirubicin hydrochloride in superficial bladder tumor: Prophylactic and therapeutic instilla tion for carcinoma «in situ». Hinyokika-Kiyo 1995; 41: 359-64. Abastract. 4. Kurth K, Vijgh W, Kate F, Bogdanowicz J F, Carpentier P J, Reyswound Y. Phase I/II study of intravesical epirubicin in patients with carcinoma «in situ» of the bladder. J Urol 1991; 146: 1508-13. 5. Pelta R. Fisiopatología y manifestaciones clínicas de las reacciones adversas a medicamentos. En: Pelta R, Vivas E, editores. Reacciones adversas medicamentosas, valoración clínica. Madrid: Díaz de Santos, 1992: 3-22. 6. Pelta R. Definición, etiología, clínica y diagnóstico diferencial de la anafilaxia. En: Pelta R, Vivas E, editores. Reacciones adversas medicamentosas, valoración clínica. Madrid: Díaz de Santos, 1992: 23-36. 1. 000