Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Rev Clin Esp. 2010;210 Supl 1:2-11 I SSN: 0014- 2565 R i t Cl í i E ñ l Rev ist a Clínica Española I n cl u i d a en Med l i n e/ I n d ex Med i cu s, Sci en ce Ci t at i on I n d ex Ex p an d ed , Jo u r n al Ci t at i on Rep o r t s y Em b ase/ Ex cer p t a Med i ca Revist a Clínica Española Volum en 210 Pu b l i ca ci ó n Of i ci a l d e l a So ci ed a d Esp a ñ o l a d e Med i ci n a I n t er n a Ex t raor dinar io 1 Sept iem br e 2010 AVANCES EN MEDICINA VASCULAR INTEGRAL (REUNIÓN VAM 2010) Coordinador: P. Conthe 1 Introducción 2 Novedades en el último año en el planteamiento terapéutico de la cardiopatía hipertensiva, de la cardiopatía isquémica y de la ibrilación auricular 18 ¿Qué ha cambiado en la estrategia terapéutica de la diabetes mellitus tipo 2? 26 Conclusiones de los grupos de trabajo VAM 2010 sobre controversias actuales en patología cardiovascular P. Cont he P.P. Casado, J. Szy m aniec y P. Cont he P. Aguiar- Sout o, S. Raposeir as- Roubín y J.R. González-Juanat ey 12 ¿Qué ha cambiado en el manejo actual de la hipertensión arterial desde el punto de vista renal? J. Díez Com it é cient ífi co VAM 2010 en n om br e de los par t icipant es V l 210 Nú 1 www.elsevier.es/ rce J i 2010 1 31 www.elsevier.es/ rce AVANCES EN MEDICINA VASCULAR INTEGRAL (REUNIÓN VAM 2010) Novedades en el último año en el planteamiento terapéutico de la cardiopatía hipertensiva, de la cardiopatía isquémica y de la fibrilación auricular P. Aguiar-Souto, S. Raposeiras-Roubín y J.R. González-Juanatey * Servicio de Cardiología e Inst it ut o de Invest igación Sanit aria de Sant iago (IDIS). Complej o Hospit alario Universit ario Clínico de Sant iago de Compost ela. A Coruña. España. PALABRAS CLAVE Hipert ensión art erial; Cardiopat ía isquémica; Fibrilación auricular; Act ualización Resumen La velocidad con que avanzan los conocimient os en el área de las enfermedades cardiovasculares es vert iginosa. La cardiología siempre se ha caract erizado por ser una de las especialidades de la medicina con mayor dinamismo cient ífi co. De hecho, no exist e ninguna ot ra especialidad médica de la que, cada año, se present en un número t an import ant e de est udios aleat orizados que int ent en det erminar la efi cacia de diferent es act uaciones t erapéut icas. Asimismo, est á int egrada por diversas subespecialidades que engloban el manej o clínico de cardiopat ías frecuent es en la práct ica diaria a las complej as t écnicas t erapéut icas de int ervencionismo endovascular, pasando por las dist int as t écnicas diagnóst icas (imagen cardiovascular). Muchas de las principales revist as médicas t rat an específi cament e aspect os de la enfermedad cardiovascular y algunas de ellas han desarrollado incluso format os de superespecialización que permit an ampliar conocimient os sobre arrit mología, cardiología int ervencionist a o imagen cardíaca. Asimismo, congresos de cardiología general y superespecializada de gran relevancia int ernacional sirven de escaparat e para la present ación de los principales est udios mult icént ricos. La fi nalidad de t odo ello es poder present ar a la comunidad cient ífi ca la variada y enorme cant idad de información nueva o act ualizada para el diagnóst ico y t rat amient o de la enfermedad cardiovascular. El ambicioso obj et ivo de nuest ra revisión es present arles las que consideramos principales novedades en el manej o t erapéut ico de t res campos dist int os de la cardiología: la cardiopat ía hipert ensiva, la cardiopat ía isquémica y la fi brilación auricular. © 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. * Aut or para correspondencia Correo elect rónico: j ose.ramon.gonzalez.j uanat ey@sergas.es (J.R. González Juanat ey). 0014-2565/ $ - see front mat t er © 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Novedades en el últ imo año (2009) en el plant eamient o t erapéut ico de la cardiopat ía hipert ensiva, de la cardiopat ía isquémica y de la fi brilación auricular KEYWORDS: Hypert ension; Ischemic heart disease; At rial fi brillat ion; Updat e 3 Advances made in the past year (2009) in the therapeutic approach to hypertensive heart disease, myocardial ischemia, and atrial fibrillation Abstract Knowledge of cardiovascular disease is advancing at a vert iginous pace. Cardiology has always been one of t he most scient ifi cally dynamic specialt ies. Indeed, no ot her medical specialt y present s such a large number of randomized st udies aiming t o det ermine t he effi cacy of dist inct t herapeut ic int ervent ions each year. Equally, cardiology is composed of various subspecialt ies ranging from t he clinical management of t ypes of heart disease t hat are frequent ly encount ered in daily clinical pract ice, t hrough t he various diagnost ic procedures (cardiovascular imaging), t o t he complex t herapeut ic t echniques of int ervent ional endovascular t herapy. Many of t he principal medical j ournals specialize in specifi c aspect s of cardiovascular disease and some have even developed format s of superspecializat ion t hat allow knowledge on arrhyt hmology, int ervent ional cardiology or cardiac imaging t o be broadened. In addit ion, highly import ant int ernat ional congresses on general and superspecialized cardiology serve as a window t o display t he main mult icent er st udies. The obj ect ive of all of t he above is t o allow t he varied and enormous quant it y of new or updat ed informat ion on t he diagnosis and t reat ment of cardiovascular disease t o be present ed t o t he scient ifi c communit y. The ambit ious aim of t he present review is t o discuss what we consider t o be t he main advances in t he t herapeut ic management of t hree dist inct branches of cardiology: hypert ensive heart disease, myocardial ischemia and at rial fi brillat ion. © 2010 Elsevier España, S.L. All right s reserved. Novedades en cardiopatía hipertensiva Desde la publicación de las guías europeas de práct ica clínica sobre hipert ensión art erial (HTA) en 20071, numerosos y novedosos est udios clínicos han cont ribuido a un mej or conocimient o de la enfermedad y de las implicaciones t erapéut icas de su t rat amient o. La valoración sist emát ica del riesgo cardiovascular global del pacient e con la inclusión de signos subclínicos de daño cardiovascular o renal parece ser fundament al en la t oma de decisiones sobre cuándo, cómo y hast a dónde t rat ar la hipert ensión. En referencia al cont rol de la HTA en los pacient es con enfermedad cardiovascular, hay que dest acar la publicación en 2009 del regist ro EUROASPIRE III2 (European Act ion on Secondary Prevent ion by Int ervent ion t o Reduce Event s), que muest ra que la HTA sigue siendo uno de los fact ores de riesgo cardiovascular peor cont rolados (38,7%); dichos result ados son similares a los encont rados en el regist ro TRECE3 (TRat amient o de la Enfermedad Coronaria en España), llevado a cabo por las secciones de HTA, cardiopat ía isquémica y cardiología clínica y ext rahospit alaria de la Sociedad Española de Cardiología, y que most raron que el ópt imo cont rol de la HTA sólo se lograba en un 61,5% de los casos. Aunque hay evidencia cient ífi ca sufi cient e para j ust ifi car reducciones de presión art erial por debaj o de 140/ 90 mmHg en la mayoría de los hipert ensos, los benefi cios de iniciar fármacos en pacient es con presión art erial en límit es alt os o marcar como obj et ivo cifras menores en diabét icos o un subgrupo de riesgo cardiovascular muy alt o no est á clarament e est ablecido. El recient ement e descrit o fenómeno de “ curva en J” podría ocurrir, con mayor frecuencia, en el grupo de mayor riesgo y alcanzar cifras de presión demasiado baj as podría ser in- cluso perj udicial. Los result ados de los est udios ONTARGETTRANSCEND5 y ACCOMPLISH6 han foment ado el debat e sobre la máxima reducción de la presión art erial y la t erapia de t rat amient o combinado ópt ima. Por ot ra part e, la publicación de los est udios AVOID7 y ALLAY8 ha present ado una aut ént ica novedad en el t rat amient o de la HTA, aport ando nueva evidencia acerca de los inhibidores direct os de la renina. Por últ imo, est udios recient es realizados en población anciana (HYVET) 9 han demost rado efect os benefi ciosos del t rat amient o ant ihipert ensivo, incluso en est e subgrupo de pacient es. ¿Cuándo iniciar el tratamiento farmacológico? Uno de los aspect os recient ement e revisados es el referido al inicio del t rat amient o farmacológico en HTA10. No disponemos de evidencia clara para iniciar fármacos en suj et os con presión art erial en límit es alt os de la normalidad (presión art erial sist ólica [PAS] de 130-139 mmHg o presión art erial diast ólica [PAD] de 85-98 mmHg) no asociada a diabet es o event o cardiovascular previo, salvo que la hipert ensión sea de inicio t ardío y las cifras se aproximen al punt o de cort e de 140/ 90 mmHg. Aunque no hay sufi cient e evidencia para iniciar t rat amient o en diabét icos con presión art erial en límit es alt os de normalidad, parece una opción razonable en presencia de signos subclínicos de daño de órgano diana, especialment e en presencia de microalbuminuria o prot einuria. Del mismo modo, y a falt a de ensayos clínicos específi cos, parece razonable iniciar fármacos en suj et os con hipert ensión de grado 1 (PAS de 140-159 mmHg o PAD de 90-94 mmHg) y riesgo global baj o-medio en los que las medidas higiénico-diet ét icas hayan fracasado1. El inicio t em- Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 4 P. Aguiar-Sout o et al. Sistema renina-angiotensina-aldosterona: diana terapéutica Aunque publicado en 2008, la t rascendencia de sus result ados ha dado lugar a numerosos coment arios durant e el año 2009 y consideramos que merece al menos mencionarse en la present e revisión del t ema. El programa ONTARGETTRANSCEND12 ha const it uido uno de los últ imos est udios sobre ant agonist as de los recept ores de la angiot ensina II en el campo de la prevención secundaria cardiovascular. Se incluyó a 25.620 pacient es mayores de 55 años, con enfermedad vascular (enfermedad coronaria, art eriopat ía periférica o accident e cerebrovascular [ACV]) o diabet es con lesión de órgano diana. El diseño del ensayo fue prospect ivo, aleat orizado, mult icént rico y a doble ciego, con t res brazos paralelos de t rat amient o. La idea del est udio era, por una part e, valorar si el t elmisart án era al menos t an efi caz como el ramipril en la prevención de event os cardiovasculares y, por Control Tratamiento 20 10 10 10 10 Presión arterial sistólica 35 47 57 18 10 6 > -9 86 63 96 - 5 76 10 5 98 85 5 66 129 139 96 0 n = 117 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 n = 57 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 n = 60 65 148 < 113 227 215 76 - 65 22 < 29 0 n = 27 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 n = 34 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 n = 42 66 -7 42 51 >1 80 102 0 n = 42 74 96 115 108 73 40 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 n = 25 30 54 65 46 44 24 24 22 20 18 16 14 12 19 8 6 4 2 n = 37 44 44 50 54 29 16 <1 12 20 1-1 30 13 1-1 14 30 1-1 15 50 1-1 16 60 1-1 17 70 1-1 80 144 >1 80 <1 12 20 1-1 30 13 1-1 14 30 1-1 15 50 1-1 16 60 1-1 70 17 1-1 80 0 n = 23 41 56 109 111 108 80 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 n = 15 18 32 60 54 60 53 24 22 20 18 16 14 12 19 8 6 4 2 n = 8 23 24 49 57 43 27 176 219 182 67 24 83 115 106 36 16 92 12 104 75 31 10 6 20 > 20 5 20 -9 30 -1 05 30 86 30 96 30 5 Tratamiento Control 85 La información disponible al respect o parece sufi cient e para recomendar reducciones de PAS por debaj o de 140 mmHg y PAD por debaj o de 90 mmHg en el grupo general de hipert ensos. Los benefi cios de reducir la PAS < 140 mmHg en ancianos hipert ensos o PAS < 130 mmHg en diabét icos o hipert ensos de riesgo cardiovascular muy alt o o enfermedad est ablecida, recomendado por las últ imas guías disponibles, si bien son razonables, no se sust ent an en ningún ensayo clínico específi co. En ninguno de los ensayos aleat orizados con diabét icos alcanzar cifras de PAS < 130 mmHg demost ró claros benefi cios clínicos y los t rabaj os realizados en pacient es con enfermedad cardiovascular previa alcanzaron result ados cont rovert idos. Los análisis post hoc de ensayos clínicos sugieren una progresiva reducción de event os cardiovasculares conforme se reduce la PAS hast a 120-125 mmHg o la PAD hast a 70-75 mmHg, aunque los benefi cios de alcanzar cifras menores parecen marginales. El fenómeno de curva en J es improbable en est e rango de cifras, except o quizás en pacient es de riesgo cardiovascular elevado, en 76 - ¿Cuáles son los objetivos terapéuticos que nos debemos proponer? los que la reducción de presión art erial podría t raducirse paradój icament e en aument o de event os11 (fi g. 1). A la vist a de la información disponible hast a el moment o, parece razonable marcarse como obj et ivo t erapéut ico las cifras de 130-140/ 80-85 mmHg en la mayoría de los hipert ensos, int ent ando alcanzar el límit e baj o en el subgrupo de alt o riesgo cardiovascular. 66 -7 prano de fármacos est á recomendado en caso de hipert ensión de grado 1 con elevado riesgo cardiovascular e hipert ensión de grados 2 y 3. Presión arterial diastólica Figura 1 Fenómeno de “ curva en J” en el cont rol de la hipert ensión art erial. Incidencia de event os aj ust ados a edad y sexo para los dist int os obj et ivos t erapéut icos de presión art erial. Se muest ra la t asa aj ust ada de mort alidad global, cardiovascular y no cardiovascular referida a 1.000 pacient es/ año (fi la superior, media e inferior, respect ivament e). Modifi cado de Bout it ie et al 4. Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Novedades en el últ imo año (2009) en el plant eamient o t erapéut ico de la cardiopat ía hipert ensiva, de la cardiopat ía isquémica y de la fi brilación auricular ot ra part e, si la combinación de t elmisart án y ramipril era más efi caz que el ramipril aislado. El obj et ivo del ONTARGET fue un combinado de muert e cardiovascular, infart o de miocardio, ict us u hospit alización por insufi ciencia cardíaca. La mediana de seguimient o fue de 56 meses. Como part icularidades del ensayo, debemos dest acar que casi las t res cuart as part es de los pacient es present aban ant ecedent es de cardiopat ía isquémica, con cifras basales de presión art erial próxima a la normot ensión (PAS 141 mmHg) y con un t rat amient o basal adecuado (bloqueadores bet a, est at inas e inhibidores de la enzima de conversión de angiot ensina [IECA]). Resumiendo brevement e los result ados, se observó que el obj et ivo principal ocurría en 1.412 (16,5%) pacient es del grupo ramipril, en 1.423 (16,7%) pacient es del grupo t elmisart án y en 1.386 (16,3%) pacient es del grupo ramipril-t elmisart án, hecho que fue signifi cat ivo en el est udio de no inferioridad (riesgo relat ivo [RR] = 1,01; int ervalo de confi anza [IC] del 95%, 0,94-1,09; p = 0,003). En cuant o a los obj et ivos secundarios del est udio, no se observaron diferencias signifi cat ivas, salvo en el campo del det erioro de la función renal, que era similar ent re ramipril y t elmisart án, aunque signifi cat ivament e peor en el grupo de t erapia combinada. La pot encial t rascendencia de los result ados del est udio ONTARGET podrían resumirse en los dos punt os siguient es: a) aunque las pasadas guías europeas de hipert ensión no hacen referencia a fármacos específi cos, sino a grupos farmacológicos, el t elmisart án podría ser una alt ernat iva al ramipril en pacient es con enfermedad cardiovascular previa o diabet es con lesión del órgano diana que no t oleren IECA; b) a la vist a de los result ados en cuant o a seguridad de la asociación de ramipril y t elmisart án, su uso generalizado no puede recomendarse en est e perfi l de pacient es. Por ot ra part e, est án los inhibidores direct os de la renina. Los est udios con aliskirén han puest o de manifi est o que los inhibidores direct os de la renina son una est rat egia válida y efi caz en el t rat amient o de la HTA y el cont rol de det erminadas lesiones de órgano diana. El est udio AVOID7, publicado en 2008, comparó los efect os de aliskirén frent e a losart án en pacient es con HTA, diabet es mellit us y nefropat ía, y concluyó que aliskirén present aba una menor t endencia al det erioro del fi lt rado glomerular, sin diferencias en la aparición de efect os secundarios en ninguna de las ramas de t rat amient o. El est udio ALLAY8, publicado en 2009, analizó el efect o del t rat amient o con losart án, aliskirén o la combinación de ambos en el cont rol de la HTA y la regresión de la hipert rofi a vent ricular izquierda, valorada mediant e resonancia magnét ica cardíaca. Con un seguimient o de 34 semanas, se observó una reducción signifi cat iva de la presión art erial y la masa vent ricular izquierda en las 3 ramas de t rat amient o, pero sin diferencias ent re los grupos, y no se demost ró que el t rat amient o con aliskirén fuese inferior que con losart án en el cont rol de la presión art erial o la reducción de la masa vent ricular izquierda. Manejo de la hipertensión en el anciano Desde las últ imas guías europeas de hipert ensión, varios met análisis13 publicados han confi rmado que el t rat amient o farmacológico es muy benefi cioso en la población anciana, que la vent aj as relat ivas del t rat amient o son similares en suj et os 5 mayores de 65 años que en población j oven y que con la información disponible no se debería priorizar el empleo de un grupo farmacológico específi co sobre el rest o. Ningún est udio aislado en ancianos incluyó a pacient es con cifras de presión art erial en grado 1 de hipert ensión y ninguno demost ró benefi cios de la reducción de la PASpor debaj o de 140 mmHg. Tal y como se indica en las guías previas de hipert ensión, la evidencia de los benefi cios de la reducción de la presión en un pacient e mayor de 80 años es muy escasa. Para est e subgrupo de pacient es, la única información disponible deriva de un met análisis de un escaso nú-mero de pacient es y de los result ados preliminares del est udio HYVET9 (Hypert ension in t he Very Elderly Trial), que sugieren benefi cios en morbilidad pero no en cuant o a reducción de mort alidad. En el año 2009, y con la int ención de aclarar cuest iones pendient es en el manej o de la hipert ensión en el anciano, se han publicado los result ados del est udio HYVET. Se t rat a de un est udio aleat orizado, doble ciego, que incluyó a 3.845 pacient es de 195 cent ros de Europa, China, Aust ralia y nort e de África. Los pacient es se asignaron a recibir indapamida o placebo y en caso de no alcanzar unas cifras obj et ivo de 150/ 80 mmHg, eran asignados a perindopril o placebo. El obj et ivo principal del est udio era el ict us de cualquier causa. Los obj et ivos secundarios fueron mort alidad global, muert e cardíaca o cardiovascular, y muert e por ict us. La mediana de seguimient o fue de 1,8 años. Los result ados most raron una reducción del 30%en la t asa de ict us y de un 39%en la t asa de ict us fat al. Con respect o a los obj et ivos secundarios, se encont ró una reducción del 21% en la mort alidad global y del 23% en la mort alidad cardiovascular, aunque la t asa de mort alidad cardíaca no se reduj o signifi cat ivament e. Asimismo, se evidenció una reducción signifi cat iva en la t asa de insufi ciencia cardíaca fat al y no fat al (64%) y de event os cardiovasculares de un 34%. No se encont raron diferencias signifi cat ivas respect o a los valores de pot asio sérico, glucemia, creat inina o ácido úrico ent re los dist int os grupos de t rat amient o. Según est os result ados, el inicio y la cont inuación del t rat amient o ant ihipert ensivo debería inst aurarse incluso en pacient es oct ogenarios t ras una valoración individualizada, comenzando con monot erapia y, si es insufi cient e, asociar un segundo fármaco, y con una est rict a monit orización, t ant o de la efi cacia como de efect os secundarios del t rat amient o. Novedades en cardiopatía isquémica Dent ro de las enfermedades cardiovasculares, la cardiopat ía isquémica es la que present a mayor repercusión, t ant o por su incidencia como por su t rascendencia. El t rat amient o del infart o agudo de miocardio (IAM) se ha dirigido clásicament e a la prevención o reducción de las complicaciones isquémicas asociadas al event o at erot rombót ico con el desarrollo de pot ent es y variados fármacos ant iagregant es, a menudo asociado a t erapia ant icoagulant e y habit ualment e seguido de una est rat egia invasiva con int ervencionismo coronario. Sin embargo, y conforme se han desarrollado y evaluado dist int os ant it rombót icos y ant icoagulant es progresivament e más pot ent es y el número de complicaciones t rombót icas se han reducido, los efect os perj udiciales (hemorragias) asociados al t rat amient o han ido aument ando de manera exponencial. Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 6 La amplia variedad de ant it rombót icos y ant icoagulant es y de est rat egias de revascularización en el manej o del SCA, por una part e, genera confusión a la hora de seleccionar la opción más adecuada, a la vez que proporciona al clínico una inmensa gama de posibilidades t erapéut icas t ras la j uiciosa valoración de los benefi cios (reducción increment al de event os) frent e a riesgos (complicaciones hemorrágicas serias). En 2009 se publicaron los result ados de diferent es est udios que aport an novedades en el manej o farmacológico de dicha pat ología. Aquí dest acamos aquellos que, a nuest ro ent ender, fueron de mayor t rascendencia y repercusión. Eficacia de dos nuevos antiagregantes plaquetarios: prasugrel y cangrelor El est udio PLATO14 (Plat elet Inhibit ion and Pat ient s Out comes) es un ensayo aleat orizado, a doble ciego, que comparó el t icagrelor, un ant agonist a P2Y12 reversible no t ienopiridínico, con el clopidogrel (en dosis de 300 mg de carga más 75 mg diarios de mant enimient o), en un t ot al de 18.624 pacient es con SCA (con y sin elevación del segment o ST) manej ados de forma invasiva mediant e int ervencionismo coronario percut áneo (ICP), con una mediana de seguimient o de 9 meses. Hubo diferencias est adíst icament e signifi cat ivas en el obj et ivo principal de est udio (mort alidad cardiovascular, IAM, ict us) a favor del grupo de pacient es t rat ado con t icagrelor (el 9,8 frent e al 11,7%; una razón de riesgo = 0;84; el IC del 95%, 0,77-0,92). Por ot ra part e, no hubo diferencias signifi cat ivas en la t asa de sangrado mayor ent re ambos grupos (el 11,6%t icagrelor frent e al 11,2%clopidogrel), aunque t icagrelor se asoció a un mayor porcent aj e de sangrados mayores sin relación con la cirugía de revascularización coronaria (el 4,5 frent e al 3,8%; p = 0,03) y a más casos de sangrado int racraneal, a pesar de que ést os son una minoría (11 casos frent e 1 caso con clopidogrel; p = 0,02). A fi nales del año 2009, se han present ado los result ados del programa CHAMPION15, const it uido por dos grandes ensayos clínicos aleat orizados de fase 3, comparando el cangrelor con clopidogrel administ rados ant es del int ervencionismo coronario (CHAMPION PCI) o después de ést e (CHAMPION PLATFORM). El primero de ellos comparaba cangrelor (30 min ant es hast a 2 h después) con dosis de 600 mg de clopidogrel por vía oral (30 min ant es) previo int ervencionismo coronario en pacient es con SCA. El obj et ivo principal del ensayo era el combinado de muert e por cualquier causa, infart o de miocardio o necesidad de revascularización guiada por isquemia a las 48 h. Se incluyó a 8.877 pacient es con 8.716 sobre los que se realizó ICP. Tras 48 h y a los 30 días, el cangrelor no fue superior al clopidogrel con respect o al obj et ivo principal del est udio, que ocurrió en el 7,5% de los pacient es de grupo cangrelor y en 7,1% de los pacient es del grupo de clopidogrel (RR = 1,05; IC del 95%, 0,88-1,24; p = 0,59). Al cont rario, en el grupo de cangrelor se observó una t endencia a una mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas. En el est udio CHAMPION PLATFORM, se aleat orizó a los pacient es a recibir cangrelor o placebo en el moment o del int ervencionismo coronario, seguido de 600 mg de clopidogrel. Los obj et ivos principales del est udio fueron similares a los descrit os en el CHAMPION PCI. Tras P. Aguiar-Sout o et al. incluir a 5.362 pacient es, el est udio fue det enido de manera premat ura t ras haber alcanzado la sufi cient e signifi cación est adíst ica para most rar que el cangrelor periprocedimient o no aport aba benefi cios sobre placebo en cuant o a la reducción de complicaciones primarias. De manera marginal, se observó una reducción signifi cat iva de la t asa de t rombosis del st ent y de la t asa de mort alidad por cualquier causa, con un aument o en la incidencia de hemat omas inguinales aunque sin mayor necesidad de t ransfusiones. Los result ados del est udio CHAMPION son, en ciert o modo, desalent adores y hacen improbable el desarrollo de fut uros ensayos con est a molécula. El empleo del cangrelor periprocedimient o no aport a benefi cios sobre el placebo y su empleo ant es del int ervencionismo no parece ser superior al clopidogrel a dosis alt as. Manejo de la enfermedad multivaso: intervencionismo percutáneo frente revascularización miocárdica quirúrgica El est udio ARTS II16, de diseño abiert o no aleat orizado, comparó la cirugía de revascularización coronaria frent e al int ervencionismo coronario percut áneo con st ent recubiert o liberador de sirolimus en pacient es con enfermedad coronaria mult ivaso. A los 5 años, la t asa combinada de muert e, ict us e infart o fue similar en los pacient es con enfermedad coronaria mult ivaso t rat ados con st ent liberador de fármaco (17,8%; n = 600) o con cirugía coronaria (13,8%; n = 602). Los pacient es t rat ados con ICP most raron una t asa signifi cat ivament e mayor de necesidad de nuevos procedimient os de revascularización (el 23,3%frent e al 14,5%; p < 0,05). Revascularización miocárdica y restauración ventricular: resultados del estudio STICH El t rat amient o de elección del pacient e con disfunción vent ricular grave, asociada o no a sínt omas de insufi ciencia cardíaca, es el t rat amient o et iológico. La cardiopat ía isquémica es una de las causas de la miocardiopat ía dilat ada y la revascularización quirúrgica del miocardio viable represent a una excelent e opción t erapéut ica en casos seleccionados. Como consecuencia de infart os de miocardio repet idos o de presencia de áreas ext ensas no viables, el corazón sufre un complej o proceso de remodelado que conviert e al vent rículo izquierdo de una bomba elípt ica efi caz a una insufi cient e bomba esférica, con la frecuent e y perj udicial insufi ciencia mit ral asociada, que cont ribuye al progresivo det erioro de la función vent ricular. La posibilidad de reducir mediant e cirugía los diámet ros vent riculares (rest auración vent ricular) con la esperanza de mej orar la mecánica vent ricular se ha evaluado en múlt iples est udios. Con la fi nalidad de evaluar el efect o de la rest auración vent ricular añadido a la cirugía de revascularización miocárdica, se ha desarrollado el est udio STICH17. Realizado ent re sept iembre de 2002 y enero de 2006 en 96 hospit ales de 23 países, incluyó a un t ot al de 1.000 pacient es con disfunción vent ricular severa (fracción de eyección del vent rículo izquierdo ≤ 35%), con enfermedad coronaria subsidiaria de cirugía de revascularización miocárdica (CRM) y presencia de escara vent ricular (principalment e de t errit orio ant eroapical) suscept ible de cirugía de rest auración vent ricular (CRV). Los Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Novedades en el últ imo año (2009) en el plant eamient o t erapéut ico de la cardiopat ía hipert ensiva, de la cardiopat ía isquémica y de la fi brilación auricular pacient es fueron aleat orizados a recibir CRM aislada (499 pacient es) o CRM + CRV (501 pacient es). Aproximadament e la mit ad de los pacient es present aba angina de grado moderado-grave o insufi ciencia cardíaca, y más del 60%present aba enfermedad coronaria t rivascular. La mediana de edad fue de 62 años y el 85% de los pacient es eran varones. El obj et ivo del est udio fue el combinado de muert e de cualquier causa y hospit alización por causa cardiovascular. La mediana de seguimient o fue de 48 meses. La conclusión del est udio fue que la rest auración vent ricular añadida a la cirugía de revascularización reduce el volumen vent ricular en mayor medida que la revascularización aislada. Sin embargo, est a mej oría anat ómica no se t raduj o en mej oría clínica ni en la reducción de muert e u hospit alización por causas cardíacas. Controversia acerca de la interacción tienopiridinas e inhibidores de la bomba de protones El est udio TRITON-TIMI 3818 (Trial t o Asses Improvement in Therapeut ic Out comes by Opt imizing Plat elet Inhibit ion Wit h Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarct ion 38) analizó los result ados de 2 ensayos aleat orizados para cont rast ar la int eracción ent re inhibidores de la bomba de prot ones (IBP) y las t ienopiridinas. A diferencia de los result ados procedent es de est udios previos observacionales, no se encont raron diferencias signifi cat ivas ent re el número de event os coronarios agudos en los pacient es t rat ados con clopidogrel o prasugrel con o sin inhibidor de la bomba de prot ones asociado (fi g. 2). Ot ro est udio similar, el CURRENTOASIS 719 (Clopidogrel Opt imal Dose t o Reduce Recurrent Event s-Organizat ion t o Assess St rat egies for Ischemic Syndromes 7), present ado en el Congreso Europeo de Cardiología de 2009, no encont ró diferencias en los event os coronarios agudos ent re pacient es con y sin IBP asociados a clopidogrel. Est os result ados ponen de manifi est o la revalo- TRITON TIMI 38 Muerte cardiovacular, IAM, ictus agudo (%) 14 Empleo PPI en randomización (n = 4.529) 12 No PPI Clopidogrel PPI PPI 10 Prasugrel No PPI 8 6 4 Clopidogrel PPI frente a no PPI: Adj HR 0,94, 95% CI 0,80-1,11 Prasugrel PPI frente a no PPI: Adj HR 1,00, 95% CI 0,84-1,20 2 0 0 100 200 300 400 Días Figura 2 Incidencia de event os cardiovasculares aj ust ada al uso de inhibidores de la bomba de prot ones en pacient es en t rat amient o con clopidogrel y prasugrel. Modifi cado de O’ Donoghue et al 18. IAM: infart o agudo de miocardio; HR: hazard rat io. 7 ración del exceso de riesgo vist o en algunos est udios observacionales acerca de la int eracción IBP-t ienopiridinas. Valoración del riesgo hemorrágico Durant e el año 2009, y con la fi nalidad de esclarecer los fact ores de riesgo de hemorragias y desarrollar un modelo predict ivo de dichas complicaciones, se han present ado los result ados del regist ro CRUSADE20. Se t rat a de un modelo desarrollado (n = 71.277) y validado (n = 17.857), que incluye 8 parámet ros independient es predict ores de complicaciones hemorrágicas mayores en pacient es hospit alizados por IAM sin elevación del segment o ST. El sexo, la presencia de diabet es mellit us, enfermedad vascular o insufi ciencia cardíaca y los parámet ros analít icos (hemat ocrit o y aclaramient o de creat inina) y hemodinámicos (frecuencia cardíaca y PAS) se incluyeron en una calculadora específi cament e desarrollada y disponible para acceso on-line, que proporciona una est imación de riesgo de desarrollo de hemorragias mayores con una precisión (medida con est adíst ico C) acept able (0,70), aunque no ópt ima. A la espera de nuevos y más complej os sist emas de est rat ifi cación global de riesgo de los pacient es (probablement e que int egren riesgo t rombót ico-hemorrágico), consideramos de gran ut ilidad práct ica est e t ipo de modelos como ayuda al clínico en la t oma de decisiones sobre el manej o ant iagregant e y ant icoagulant e del pacient e, especialment e ant e la inminent e expansión de opciones t erapéut icas (nuevos ant iagregant es y ant icoagulant es). Novedades en el tratamiento de la fibrilación auricular Las principales novedades t erapéut icas present adas en 2009 en fi brilación auricular llevarán, desde nuest ro punt o de vist a, a una pot encial modifi cación, o al menos a la inclusión, de nuevas alt ernat ivas en las recomendaciones de las sociedades cient ífi cas para el manej o de est a afección. La fi brilación auricular es la t aquiarrit mia más frecuent e en la práct ica clínica; su incidencia est á relacionada con el envej ecimient o poblacional y se asocia a un aument o de la morbilidad, en forma de ict us cardiembólicos, y a mort alidad. Las alt ernat ivas t erapéut icas para reducir est e riesgo cardioembólico pasan por la adecuada ident ifi cación y est rat ifi cación de los fact ores de riesgo y por el empleo j uicioso, bien aislado o combinado de ant iagregant es (aspirina, clopidogrel) o ant icoagulant es (warfarina, acenocumarol). En fi brilación auricular, los ant agonist as de la vit amina K, como la warfarina, previenen el 64%de los ict us y muert e a expensas de aument ar el riesgo de complicaciones hemorrágicas, comparado con el placebo. Las múlt iples y relevant es int eracciones con diversos fármacos y aliment os, la necesidad de la est recha monit orización de sus efect os y la variabilidad de respuest a ent re pacient es hacen que el empleo de la warfarina sea, a menudo, complej o. El papel de los fármacos ant iagregant es en la profi laxis de complicaciones cardioembólicas de la fi brilación auricular t ambién se ha evaluado. El empleo aislado de aspirina represent a una opción prevent iva parcialment e efi caz, reduciendo el riesgo de Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 8 ict us en t orno a un 22%. Por est e mot ivo, las guías de práct ica clínica recomiendan warfarina en pacient es de riesgo cardioembólico alt o y, a pesar de ello, sólo dos t erceras part es de los posibles candidat os a recibir est e t rat amient o lo hacen21. Además de las novedades t erapéut icas respect o a la prevención de event os cardioembólicos de la fi brilación auricular, en 2009 se han producido avances relevant es en el desarrollo de nuevos fármacos ant iarrít micos. Una de las posibles explicaciones a la ausencia de mej oría clínica de la est rat egia de reversión a sinusal frent e a cont rol de respuest a vent ricular en fi brilación auricular podría ser el de los efect os perj udiciales asociados al t rat amient o crónico con fármacos ant iarrít micos. Por ello, una premisa fundament al para el desarrollo de nuevos ant iarrít micos es que sean t ant o o más efi caces que el fármaco “ a bat ir” , y t ambién más seguros. Doble antiagregación en la fibrilación auricular El est udio ACTIVE-A22 t enía como obj et ivo det erminar si la adición de clopidogrel a la aspirina podría reducir los ict us y los event os cardiovasculares mayores en pacient es con fi brilación auricular, a expensas de un aument o de riesgo de sangrado “ acept able” . Se asignó de forma aleat oria a un t ot al de 7.554 pacient es con fi brilación auricular de riesgo cardioembólico, y en los que la ant icoagulación se consideraba “ inapropiada” , a recibir clopidogrel (75 mg/ día) o placebo añadido al t rat amient o basal con aspirina. El obj et ivo principal del est udio fue el combinado de ict us, infart o de miocardio, embolismo periférico y muert e de causa vascular. Tras una mediana de seguimient o de 3,6 años, los event os cardiovasculares mayores ocurrieron en 832 pacient es del grupo clopidogrel (6,8% anual) y en 924 pacient es del grupo placebo (7,6% anual) (RR con clopidogrel = 0,89; IC del 95%, 0,81-0,98; p = 0,01). La principal diferencia est aba condicionada por la reducción del ict us propiciada por clopidogrel. Los ict us ocurrieron en 296 pacient es del grupo clopidogrel (2,4% anual) frent e a 408 pacient es del grupo placebo (3,3% anual) (RR = 0,72; IC del 95%, 0,62-0,83; p < 0,001). El infart o de miocardio ocurrió en 90 pacient es del grupo clopidogrel (0,7% anual) frent e a 115 pacient es en grupo placebo (0,9% anual) (RR = 0,78; IC del 95%, 0,59-1,03; p = 0,08). Las complicaciones hemorrágicas mayores ocurrieron en 251 pacient es del grupo clopidogrel (2% anual) frent e a 162 pacient es del grupo placebo (1,3%anual) (RR = 1,57; IC del 95%, 1,29-1,92; p < 0,001). El conclusión, en pacient es con fi brilación auricular en los que el t rat amient o ant icoagulant e se considera inapropiado, la doble t erapia (clopidogrel añadido a aspirina) reduce los event os cardiovasculares mayores, especialment e el riesgo de ict us, aunque a expensas del aument o de riesgo de sangrado. En cuant o a la t rascendencia clínica de los result ados del est udio ACTIVE-A, se podría prevenir un ict us fat al o invalidant e por cada aproximadament e 200 pacient es t rat ados durant e 1 año con la t erapia combinada. Por ot ra part e, se est ima que en esas condiciones ocurriría una hemorragia mayor ext ra por cada 143 pacient es t rat ados y una hemorragia int racraneal ext ra ocurriría por cada 500 pacient es t rat ados. A más largo plazo, las est imaciones serían las siguient es: por cada 1.000 pacient es t rat ados con doble t erapia durant e 3 años, se prevendrían 28 ict us (17 de ellos invalidant es P. Aguiar-Sout o et al. o mort ales) y 6 infart os de miocardio a cost a de ent orno a 20 hemorragias mayores. Nuevas opciones en anticoagulación: el dabigatrán El dabigat rán, un inhibidor oral direct o de la t rombina, es una de las principales innovaciones en la prevención de ict us en la fi brilación auricular, se present ó en el ensayo aleat orizado RE-LY23 durant e las sesiones cient ífi cas del congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (Barcelona, 29 de agost o-2 de sept iembre de 2009). El et exilat o de dabigat rán es un profármaco oral que se conviert e por est erasas sérica en el dabigat rán, que es un pot ent e inhibidor direct o de la t rombina. El est udio RE-LY es un ensayo aleat orizado de no inferioridad, que compara 2 dosis de dabigat rán (110 mg o 150 mg 2 veces al día) con warfarina en 18.113 pacient es con fi brilación auricular y con riesgo cerebrovascular alt o. La mediana de seguimient o fue de 2 años y el obj et ivo principal del est udio fue el ict us o la embolia sist émica. Los result ados del obj et ivo principal fueron del 1,69%por año con warfarina frent e al 1,53% por año con dabigat rán 110 mg (RR = 0,91; IC del 95%, 0,74-1,11; p [no-inferioridad] < 0,001) y el 1,11%por año con dabigat rán 150 mg (RR = 0,66; IC del 95%, 0,53-0,82; p [superioridad] < 0,001). En cuant o a complicaciones hemorrágicas, la t asa de hemorragia mayor fue del 3,36% por año con warfarina, comparado con el 2,71% por año con dabigat rán 110 mg (p = 0,003) y el 3,36% por año con dabigat rán 150 mg (p = 0,31). Las t asas de ict us hemorrágico fueron del 0,38% por año con warfarina, el 0,12% por año con dabigat rán 110 mg (p < 0,001) y el 0,1% por año con dabigat rán 150 mg (p < 0,001). Las t asas de mort alidad fueron del 4,13%por año con warfarina; el 3,74% por año con dabigat rán 110 mg (p = 0,13) y el 3,64%por año con dabigat rán 150 mg (p = 0,05). Con respect o al perfi l de seguridad del dabigat rán, la incidencia de infart o de miocardio o efect os gast roint est inales fueron más frecuent es que en el grupo de warfarina. Las t asas de dispepsia y de dolor abdominal fueron del 11,8%y del 11,3%para las dosis de 110 mg y 150 mg de dabigat rán, respect ivament e, y del 5,8% para la warfarina, cifras signifi cat ivament e mayores que propiciaron una mayor t asa de abandono de t rat amient o a los 2 años de seguimient o (el 21%para dabigat rán frent e al 16,6% para warfarina). Ot ro aspect o de seguridad a analizar, y que limit ó el empleo de ot ros inhibidores de la t rombina (ximegalat rán), fue el cont rol de parámet ros de función hepát ica. Aunque la conversión del profármaco a dabigat rán est á mediada por una est erasa sérica independient e al complej o del cit ocromo P450, los valores del fármaco pueden verse aument ados en pacient es en t rat amient o con inhibidores de la glucoprot eína-P, habit ualment e empleados en fi brilación auricular para el cont rol de la respuest a vent ricular (verapamilo) o como ant iarrít mico (amiodarona o quinidina). Las conclusiones del est udio RE-LY (fi g. 3) fueron que en pacient es con fi brilación auricular de riesgo cardioembólico alt o, el empleo de dosis baj as de dabigat rán (110 mg) se asoció con t asas de ict us y embolia sist émica similares a las de warfarina, pero con una t asa menor de complicaciones hemorrágicas mayores. El empleo de dosis mayores de dabigat rán (150 mg) se asoció a t asas menores de complicaciones cardioembólicas que la warfarina, aunque con similar Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Novedades en el últ imo año (2009) en el plant eamient o t erapéut ico de la cardiopat ía hipert ensiva, de la cardiopat ía isquémica y de la fi brilación auricular Ictus o embolia sistémica Mortalidad vascular RR 0,91 (IC del 95% o 0,71-1,11) p < 0,001 (N1) RR 0,66 (IC del 95% o 0,53-0,82) 1,8 3 p < 0,001 (sup) RR 0,90 (IC del 95% o 0,77-1,06) p < 0,021 (sup) RR 0,85 (IC del 95% o 0,72-0,99) p < 0,04 (sup) 1,69 1,53 RRR 34% 1,2 1,11 0,9 0,6 2,43 2 % por año % por año 1,5 9 2,28 RRR 15% 2,69 1 0,3 0 D 110 mg 2 × día D 150 mg 2 × día 0 Warfarina D 110 mg 2 × día D 150 mg 2 × día Warfarina Hemorragias 25 RR 0,78 (IC del 95% o 0,74-0,83) p < 0,021 (sup) RRR 22% % por año 29 RR 0,85 (IC del 95% o 0,86-0,97) 15 p < 0,04 (sup) 16,42 RRR 9% 18,15 14,62 10 5 0 D 110 mg 2 × día D 150 mg 2 × día Warfarina Figura 3 Result ados del est udio RE-LY. Incidencia de event os anuales con dos dosis dist int as de dabigat rán (D) y warfarina. Modifi cado de Connolly et al 23. incidencia de hemorragias mayores. Dicho de ot ro modo, el dabigat rán en dosis de 150 mg es más efi caz (previene más embolias) y en dosis de 110 mg es más seguro (causa menos hemorragias) que la warfarina. Nuevos agentes antiarrítmicos: dronedarona La dronedarona es una molécula est ruct uralment e similar a la amiodarona con propiedades ant iadrenérgicas y capacidad inhibit oria en una amplia gama de canales iónicos. La modifi cación de radicales específi cos (ausencia de yodo y presencia de met ilsulfonamida) le confi ere un excelent e perfi l de seguridad t iroideo, pulmonar y neuronal, con una vida media mucho menor que la amiodarona (en t orno a 30 h). El est udio ATHENA24 es un ensayo mult icént rico que incluyó a 4.628 pacient es con fi brilación auricular aleat orizados a dronedarona (400 mg 2 veces al día) o a placebo. El obj et ivo del est udio era la primera hospit alización por causa cardiovascular o muert e y el obj et ivo secundario fue muert e por t odas las causas, muert e cardiovascular y hospit alización por causa cardiovascular. La mediana ± desviación est ándar de seguimient o fue de 21 ± 5 meses, con discont inuación premat ura en 696 de 2.301 (30,8%) pacient es que recibieron dronedarona y en 716 de 2.327 (30,8%) de los que recibían placebo, principalment e por event os adversos. El obj et ivo principal ocurrió en 734 pacient es (31,9%) del grupo dronedarona y en 917 pacient es (39,4%) del grupo placebo (razón de riesgo = 0,76; IC del 95%, 0,690,84; p < 0,001). Ocurrieron 116 (5%) muert es en el grupo de dronedarona y 139 (6%) en el grupo placebo (razón de riesgo = 0,84; IC del 95%, 0,66-1,08; p = 0,18). La mort alidad cardiovascular fue signifi cat ivament e menor en el grupo de dronedarona (el 2,7% frent e al 3,9%; p = 0,03), principalment e favorecido por la menor mort alidad arrít mica de la dronedarona. El grupo de dronedarona t enía mayor t asa de bradicardia, prolongación del int ervalo QT, náuseas, diarrea, erupción cut ánea y elevación de creat inina sérica que el grupo placebo. Sin embargo, las t asas de complicaciones t iroideas o pulmonares eran similares en ambos grupos. Las conclusiones del est udio ATHENA (fi g. 4) fueron que la dronedarona reduce la incidencia de hospit alización o muert e por causas cardiovasculares en pacient es con fi brilación auricular. Control de ritmo frente a control de frecuencia El regist ro int ernacional RECORD-AF25 es un est udio observacional y prospect ivo a 1 año, de cohort e longit udinal, Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 10 P. Aguiar-Sout o et al. Bibliografía Incidencia acumulada (%) 50 Placebo añadido al tratamiento estándar* DR 400 mg 2 veces al día añadido al tratamiento estándar* 40 Reducción de 24% del riesgo relativo 30 20 HR = 0,76 p < 0,001 10 Paciente en riesgo: 0 0 6 12 18 24 30 Meses 2.327 Placebo 2.301 DR 400 mg 2 veces al día 1.858 1.963 1.625 1.776 1.072 1.177 385 403 3 2 Figura 4 Result ados del est udio ATHENA. Incidencia acumulada de event os en el grupo cont rol frent e al grupo dronedarona. Modifi cado de la referencia Hohnloser et al 24. que evaluó a 5.604 pacient es con fi brilación auricular paroxíst ica y persist ent e. En un 55% se opt ó por cont rol de rit mo. En los pacient es en que se eligió la opción de cont rol de f recuencia, la edad era signifi cat ivament e mayor (67 f rent e a 64 años). El éxit o t erapéut ico (rit mo sinusal, f recuencia cont rolada) se consiguió en el 60% de los pacient es con est rat egia de cont rol del rit mo y en el 47% de los pacient es con est rat egia de cont rol de f recuencia. Asimismo, la presencia de edad > 75 años, la enf ermedad art erial coronaria y el ict us previos predecían el f racaso t erapéut ico. Los f act ores clínicos, y no la est rat egia de t rat amient o, predecían los event os cardiovasculares mayores. Conclusiones Las novedades t erapéut icas present adas en el año 2009 para el manej o de la cardiopat ía hipert ensiva, isquémica y fi brilación auricular han sido numerosas. El replant eamient o de las cif ras obj et ivo para el cont rol de la hipert ensión, la evaluación de nuevas combinaciones en grupos f armacológicos, el empleo de nuevas dianas t erapéut icas y la demost ración de benefi cios en subgrupos de pacient es poco est udiados son algunas de ellas. La aparición de nuevos ant iagregant es, la dest acada import ancia de las hemorragias y su predicción, y los result ados a medio y largo plazo de t écnicas quirúrgicas t ambién se han present ado. Por últ imo, se han revisado las novedades en ant iarrít micos para la fi brilación auricular y el uso de combinaciones de ant iagregant es o nuevos ant icoagulant es como prevención de complicaciones cardioembólicas asociadas. Conflicto de intereses Los aut ores declaran no t ener ningún t ipo de confl ict o de int ereses en relación con la elaboración del present e manuscrit o. 1. Mancia G, De BG, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for t he Management of Art erial Hypert ension: The Task Force for t he Management of Art erial Hypert ension of t he European Societ y of Hypert ension (ESH) and of t he European Societ y of Cardiology (ESC). J Hypert ens. 2007;25:1105-87. 2. Kot seva K, Wood D, De BG, De BD, Pyorala K, Keil U. 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