Trastuzumab Herceptin®® (Roche)

Trastuzumab
Herceptin (Roche)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (L) TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES.
- Grupo específico: L01XC. OTROS CITOSTÁTICOS. Anticuerpos.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Tratamiento de pacientes con cáncer de mama mestastático cuyos tumores sobreexpresen HER2:
a) En monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastática. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que
estos tratamiento no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores
hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que no esté indicado.
b) En combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan
recibido quimioterapia para su enfermedad metastática y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.
CÁNCER DE MAMA METASTÁTICO
El de mama es la forma de cáncer más frecuente en la mujer, ya que se produce en 1 de
cada 11 mujeres de Europa occidental y en 1 de cada 14 de Estados Unidos. Su incidencia es elevada, ya que supone el 25 % de todos los cánceres, con un riesgo de un 10%.
El riesgo de muerte por cáncer de mama depende de su extensión en el momento del
diagnóstico y de la agresividad de la enfermedad. En las formas tempranas y localizadas
del cáncer de mama, la curación supera ampliamente el 50%.
Sin embargo, los tumores mamarios tienen una importante capacidad para metastatizar
a cualquier órgano. Más frecuentemente lo suele hacer a los pulmones, el hígado, los
huesos, los ganglios linfáticos y la piel, pero también es una causa común de metástasis
en el sistema nervioso.
Hasta ahora el tratamiento de las metástasis produce un aumento de la supervivencia
que oscila entre 3 y 6 meses, aunque se considera que tal tratamiento merece la pena,
ya que incluso los tratamientos relativamente tóxicos palian sustancialmente los síntomas y mejoran la calidad de vida.
Normalmente, la selección del tratamiento depende del estado de receptores hormonales
presentes en el tumor primario o en la lesión metastática, de la duración del intervalo libre de enfermedad (es decir, desde el diagnóstico hasta la presentación clínica de las
metástasis), del número de zonas y órganos afectados por las metástasis y del estado
menopáusico o no de la paciente.
Básicamente, se utilizan dos tipos de tratamiento farmacológico:
- Hormonoterapia. Basada en el empleo de agentes con actividad agonista o antagonista sobre receptores hormonales sexuales o con capacidad para inhibir su síntesis o
liberación.
- Quimioterapia. Emplea agentes citotóxicos convencionales.
En general, la hormonoterapia es preferible a la quimioterapia en las pacientes con tumores con presencia de receptores estrogénicos (RE+) en los casos de intervalo libre de
enfermedad superiores a dos años o en la enfermedad que no amenaza la vida de la paciente. Es especialmente efectiva en mujeres premenopáusicas con edades comprendidas
entre los 40 y los 50 años, así como en mujeres posmenopáusicas que tuvieron su última
menstruación al menos cinco años antes. No obstante, siempre se utilizan otros factores
adicionales para establecer el tratamiento concreto.
Por su parte, los antineoplásicos más utilizados para el tratamiento del cáncer de mama
metastásico son ciclofosfamida, doxorrubicina, paclitaxel, docetaxel, navelbina, capecit a-
bina y mitomicina. La tasa de respuesta a la quimioterapia combinada es más alta que si
se utiliza un solo fármaco. El regimen más eficaz hasta ahora para las pacientes que requieren tratamiento paliativo con quimioterapia combinada es el denominado CAF, constituido por ciclofosfamida, doxorrubicina y fluoruracilo.
El tratamiento con altas dosis de quimioterapia y trasplante de médula ósea se encuentra
en estudio en pacientes con cáncer de mama metastásico y aunque algunos resultados
parecen prometedores, aún no está claro si puede mejorar sustancialmente la superv ivencia en mujeres que no responden a la quimioterapia estándar.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Un anticuerpo o inmunoglobulina es una molécula específica capaz de unirse de forma
extremadamente selectiva a otra, un antígeno. La unión de los anticuerpos con los antígenos induce una “marca” específica en el agente extraño, permitiendo su destrucción
mediante fagocitosis o por activación del sistema del complemento.
Existen cinco tipos diferentes de anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig), que varían en la
estructura y en el peso molecular: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, de las cuales las IgG desarrollan un papel preponderante en la respuesta inmune.
El tipo más ligero es el de las IgG, con pesos moleculares en torno a 150.000, mientras
que las más pesadas son las IgM, con alrededor de 900.000. Las cadenas de los anticuerpos están ligadas por puentes disulfuro (-S-S-), cuyo número y posición varían según los diferentes subtipos.
Los anticuerpos son proteínas y en el caso de las IgG están formadas por dos parejas de
cadenas peptídicas que conjuntamente adoptan una forma similar a una Y. Las cadenas
peptídicas de cada pareja son idénticas entre sí, pero difieren en el peso molecular con
las cadenas de la otra pareja, reconociéndose de esta manera cadenas pesadas y ligeras.
En la fracción amino terminal (-NH2 ) del anticuerpo se localiza un corto segmento de
aminoácidos conocido como región variable. La secuencia específica de aminoácidos de
esta región variable es diferente para cada anticuerpo y específica para un determinado
antígeno. Dentro de cada región variable hay lo que se conoce como región hipervaria ble, que es la responsable de unirse específicamente al antígeno, como una llave en su
correspondiente c erradura.
Por su parte, las fracciones carboxi terminal (-COOH) de las cadenas pesadas y ligeras
del anticuerpo forman lo que se denomina la región constante, y su secuencia de aminoácidos es común con el resto de los anticuerpos de una misma clase.
Los anticuerpos se unen a los antígenos a través de la región hipervariable del anticuerpo
con un pequeño segmento del antígeno denominado determinante antigénico o epítopo, formando así el complejo antígeno-anticuerpo.
Con el fin de reducir la respuesta humana frente a los anticuerpos de origen animal (generalmente murinos, de los ratones), se han desarrollado diversos métodos. Uno de
ellos se basa en el empleo de fragmentos en lugar del anticuerpo entero, concret amente los de la unión al antígeno (Fab), que incluye las regiones variables y con ello la
especificidad de unión al anticuerpo. Estos fragmentos no incluyen la región constante
(Fc) y esto supone que la inmunogenicidad es menor que si se tratase del anticuerpo
completo. Sin embargo, la falta del fragmento Fc reduce también la capacidad neutralizante del anticuerpo, por lo que suele conjugarse con determinadas proteínas o toxinas,
dependiendo de la finalidad perseguida.
Otra opción consiste en el empleo de anticuerpos quiméricos. Este tipo de anticuerpos
monoclonales mantienen las regiones variables murinas, pero acopladas con regiones
constantes humanas. Aludiendo a su procedencia de dos especies animales diferentes
(hombre y ratón), se generó el término “quimérico”, procedente de Quimera, el monstruo
mitológico nacido de la unión de Tifón y Equidna, que tenía cabeza de león, cuerpo de
cabra y cola de serpiente.
Por su parte, los anticuerpos humanizados contienen sólo las regiones hipervariables
del anticuerpo murino original. Actualmente, están empezando a producirse por técnicas
de ADN recombinante anticuerpos monoclonales completamente humanos, que resuelven en buena parte no sólo el problema de la inmunogenicidad, sino también el de la
pérdida de actividad con la administración repetida, debida a la formación de anticuerpos
anti-anticuerpo.
ACCIÓN Y MECANISMO
El protooncogén HER2/neu o c-erbB2 es conocido desde hace algunos años y se ha venido relacionado con diversas formas de cáncer. Se encuentra localizado en el cromosoma
17 y es responsable de la codificación de una proteína de 180 kD situada en la membrana citoplasmática, que presenta una gran homología con el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (Human Epidermic Receptor, HER).
En el 25-35 % de los carcinomas mamarios y ováricos se detecta una sobreexpresión de
este oncogén, siendo posible detectar en sangre una fracción de 100 kD de la oncoproteína inducida por él. Se consideran normales valores inferiores a
15 U/ ml, aunque no todos los incrementos se relacionan con tumores productores, ya
que algunos incrementos moderados pueden detectarse en pacientes con procesos hepáticos crónicos o metástasis hepáticas de tumores no productores de esta oncoproteína.
El HER2 puede ser un marcador tumoral de interés en neoplasias mamarias, ováricas,
prostáticas y adenocarcinomas pulmonares. Actualmente se están desarrollando técnicas
extremadamente selectivas para la detección de la sobreexpresión del oncogén HER2 en
pacientes con cáncer metastático de mama.
Por otro lado, de los distintos oncogenes involucrados en el desarrollo del cáncer de ovario, la amplificación y expresión aumentada del HER2 es la que ha demostrado una mayor relación pronóstica. Las pacientes con tumores que sólo contienen una copia del gen
presentan una supervivencia mediana superior a 5 años, mientras que en las que tienen
más de 5 copias aquélla no sobrepasa los 8 meses. Cuando la amplificación génica es
intermedia y los tumores expresan de 2 a 5 copias del gen, la mediana de supervivencia
es de 32 meses.
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal (la terminación "mab", monoclonal antibody,
es característica de este tipo de productos) de tipo humanizado, obtenido mediante técnicas de ADN recombinante, que se une de forma selectiva con una alta afinidad al dominio extracelular de la proteína del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano
HER2.
La consecuencia de la unión del trastuzumab al HER2 es la inhibición específica de la proliferación de las células tumorales que presentan este receptor de membrana. Además,
es citotóxico para las células tumorales que sobreexpresan la proteína HER2, aunque se
ignora cuál es el mecanismo íntimo de tal citotoxicidad.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Trastuzumab es una inmunoglobulina de tipo IgG1 κ (kappa) que contiene regiones humanas complementarias con las determinantes de un anticuerpo murino (4D5), que se
une a al receptor HER2. Es producido en cultivos de células de ovario de hámster chino.
ASPECTOS INNOVADORES
El trastuzumab ha sido sometido a estudios clínicos tanto en tratamiento único como
asociado a quimioterapia convencional, en pacientes con cáncer metastático de mama.
Tras la realización de estudios de escalabilidad, la dosis empleada en los ensayos clínicos
fue de 4 mg/kg como dosis de carga, seguido de 2 mg/kg/semana, en infusión IV. En todos los casos, el grado de sobreexpresión de HER2 predijo de forma constante en grado
de eficacia del tratamiento con trastuzumab.
En un estudio multicéntrico y abierto sobre un conjunto de 222 pacientes con tumores
metastáticos de mama que previamente habían recaído tras la administración uno o dos
regímenes quimioterápicos, la administración única de trastuzumab produjo una respuesta clínica global del 14% (2% respuesta completa, 12% respuesta parcial).
En otro estudio abierto, realizado sobre 46 pacientes con enfermedad metastática extendida, la mayoría de los cuales había recibido anteriormente quimioterapia de forma infructuosa, el nivel de respuesta global fue del 12%, aunque un 5% adicional experimentaron respuestas menores y otro 33% experimentó una estabilización de la enfermedad
durante una mediana de 5,1 meses.
En otro estudio clínico controlado, aleatorizado y multicéntrico, se administró paclitaxel o
a ciclofosfamida/doxorubicina (o epirubicina), asociados o no a trastuzumab, en un conjunto de 469 pacientes con cáncer de mama metastático que no habían sido tratadas
previamente con quimioterapia para la enfermedad metastática. Los resultados encontrados fueron los recogidos en el cuadro 1.
Cuadro 1. Eficacia comparada del trastuzumab asociado a quimioterapia.
Criterio de eficacia
Trastuzumab +
Paclitaxel
Paclitaxel
Ciclofosfamida/
Doxorubicina
2,5
Trastuzumab +
Ciclofosfamida/
Doxorubicina
7,6
Tiempo hasta la progresión
de la enfermedad (mediana), en meses1.
Respuesta global (%)2
Duración de la respuesta
(mediana), en meses.
Supervivencia al cabo de un
año (% pacientes)1
6,7
38
8,3
15
4,3
50
8,4
38
6,4
73
61
83
73
5,7
También existen datos clínicos con relación a la asociación de trastuzumab con cisplatino
en pacientes con cáncer de mama quimiorresistente, que ofrecen resultados interesantes, con índices de respuesta global de un 24%, con otro 24% adicional de pacientes con
respuesta mínima o estabilización tumoral. El tiempo medio hasta la progresión tumoral
fue de 8,4 meses. Todo ello indica resultados que superan a los alcanzados por cada uno
de los fármacos por separado.
Trastuzumab, sin embargo, no es un producto inocuo, ni mucho menos. Presenta un importante perfil de efectos adversos, que es incrementado por la asociación con otros antineoplásicos, como el paclitaxel y especialmente por la asociación ciclofosfamida/doxorubicina.
Es especialmente relevante el riesgo de disfunción ventricular (manifestada fundame ntalmente como taquicardia) y de insuficiencia cardíaca congestiva, lo que obliga a realizar
una evaluación sistemática de la función ventricular izquierda en todos los pacientes antes y durante el tratamiento con trastuzumab. Asimismo, la administración de trastuzumab puede conducir al desarrollo de graves reacciones de hipersensibilidad (incluyendo
anafilaxis), aunque raramente produzcan resultados fatales. Esto obliga a vigilar atentamente al paciente durante la infusión IV de trastuzumab, para detectar cualquier signo
de disnea o hipotensión.
Son bastante frecuentes (>20%): dolor, náuseas, vómitos, diarrea, astenia, fiebre, cefalea, tos, disnea y dolor abdominal. Muchas de las reacciones asociadas a la infusión IV
(escalofríos o fiebre) son leves o moderados y responden generalmente a la administración de paracetamol y difenhidramina, y en la mayoría de los casos no requieren reducir
la velocidad de administración del trastuzumab.
Globalmente considerado, trastuzumab supone una aportación de interés, en la medida
que mejora los resultados obtenidos con los regímenes quimioterápicos actualmente utilizados. Además, supone una nueva línea de actuación farmacológica frente a los cánceres
de mama, al actuar sobre marcadores biológicos muy selectivos de las células tumorales.
Otro aspecto que no debe ser infravalorado es la posibilidad de asociar el trastuzumab a
otros regímenes antineoplásicos, mejorando significativamente los resultados de estos
últimos.
No obstante, la mejora de los resultados clínicos obtenidos no deja de ser modesta,
puesto que el incremento de la duración de la respuesta antitumoral supone, en términos
absolutos, en torno a cuatro meses. Además, el trastuzumab presenta un perfil de toxic idad nada desdeñable, que obliga a una monitorización cardíaca sistemática en todos los
pacientes antes y durante el tratamiento.
1
Todos los resultados fueron estadísticamente significativos (p<0,05)
Las diferencias entre los dos grupos tratados con ciclofosfamida/doxorubicina (con y sin trastuzumab) no
fueron estadísticamente significativas (p=0,1).
2
Trastuzumab fue autorizado definitivamente por vez primera en Estados Unidos en septiembre de 1998. En Europa ha sido autorizado en 2000 mediante procedimiento centralizado en la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos, como es preceptivo para
los anticuerpos monoclonales.
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIE NTO
Indicación: Tratamiento único está indicado en pacientes con cáncer de mama metastático cuyos tumores sobreexpresen la proteína HER2 y que hayan recibido uno o más
regímenes de quimioterapia para su enfermedad metastática.
Dosis diarias y coste
Dosis adulto
Coste mensual adulto3
TRASTUZUMAB
4 mg/kg + 2 mg/kg/semana
468.756 pts (2817 €)
VALORACIÓN
TRASTUZUMAB
HERCEPTIN (Roche)
Grupo Terapéutico (ATC): L01XC. Otros citostáticos.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de pacientes con cáncer de mama mestastático
cuyos tumores sobreexpresen HER2:
A) En monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastática. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que
estos tratamiento no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores
hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que no esté indicado.
B) En combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan
recibido quimioterapia para su enfermedad metastática y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la
♣♣♣
terapéutica estándar.
Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar.
⇑
Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.
⇑
Cabeza de serie de una nueva línea molecular.
⇑
BIBLIOGRAFÍA
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3
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