ANTIINFLAMATORIOS
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CAPÍTULO 30 ANTIINFLAMATORIOS David Díaz-Valle, José M. Benítez del Castillo 1. INTRODUCCIÓN Existen numerosos factores etiológicos que pueden iniciar procesos inflamatorios sobre la córnea y la superficie ocular, como infecciones, reacciones inmunes, agentes químicos, traumatismos, cuerpos extraños, déficit lagrimal, neoplasias, etc. Independientemente de la causa, la respuesta de la córnea frente al estímulo inflamatorio es esencialmente la misma, e incluye infiltración por células inflamatorias, edema y neovascularización. Los procesos de reparación corneal resultan finalmente en la formación de un tejido cicatricial que altera la estructura y función de la córnea, y puede causar un determinado grado de pérdida visual. El grado de alteración corneal depende de la severidad y duración de la reacción inflamatoria. La preservación de una adecuada anatomía corneal puede alcanzarse modulando esta exagerada respuesta inflamatoria. Para ello, existen básicamente tres grupos farmacológicos: • Corticosteroides. • Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). • Inmunomoduladores (especialmente ciclosporina A). 2. CORTICOSTEROIDES Los corticosteroides son los agentes más rápidos y efectivos para el tratamiento de la mayoría de los procesos inflamatorios corneales. Este grupo de fármacos estaría, por tanto, indicado en cualquier enfermedad de la superficie ocular en la que exista inflamación asociada, y en la prevención y tratamiento del rechazo del injerto corneal y/o limbar (tabla 1). Los esteroides ejercen su acción inmunosupresora mediante la inhibición no específica de varias fases de la respuesta inflamatoria. La acción de los glucocorticoides se basa en la interferencia de la actividad enzimática de la fosfolipasa A2, por lo que no se forma ácido araquidónico, bloqueándose las vías de la ciclooxigenasa y de la lipooxigenasa por falta de sustrato, eliminándose así la acción lesiva de los sustancias derivadas de ambas vías (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos). Además, disminuyen la infiltración celular y fibrinoide en el foco inflamatorio, inhiben la quimiotaxis y la fagocitosis de los polimorfonucleares (PMNs), restauran la permeabilidad vascular, estabilizan la membrana lisoso- mal de los PMNs evitando la liberación de enzimas hidrolíticas que pueden causar el ulterior daño estructural de la córnea. Cuando se administran sistémicamente reducen la población de células T circulantes (1,2). 2.1. Corticoides tópicos La aplicación tópica de corticosteroides consigue una adecuada penetración ocular y un grado efectivo de inmunosupresión local. La máxima biodisponibilidad de los fármacos de este grupo, determinada atendiendo a las concentraciones alcanzadas en humor acuoso corresponde a las formulaciones en forma de acetato, seguido de los formulados en vehículo alcohol y en tercer lugar los derivados fosfato. Los preparados Tabla 1. Usos terapéuticos de los esteroides en patología de la superficie ocular Párpados Dermatitis de contacto Blefaritis Lupus discoide Chalacion Quemaduras químicas Conjuntiva Alergia ocular (conjuntivitis alérgica aguda, vernal, atópica y papilar gigante). Viral (queratoconjuntivitis epidémica) Patología mucocutánea (injerto contra huésped, eritema multiforme, penfigoide ocular cicatricial, necrolisis epidérmica) Causticaciones Córnea Queratitis Queratoconjuntivitis seca severa Herpes zoster Disciforme Infiltrados inmunes Queratitis intersticial Queratitis ulcerativa periférica (Wegener, AR, PAN, Mooren) Acné rosácea Rechazo injerto corneal y limbar Causticaciones corneales AR: artritis reumatoide; PAN: panarteritis nodosa. 282 Superficie ocular Tabla 2. Preparados tópicos esteroideos Fármaco Dexametasona Alcohol Fosfato sódico Prednisolona Acetato Fluorometolona Alcohol Medroxiprogesterona Rimexolona Loteprednol* etabonato Nombre comercial Formulación Maxidex (Alcon) 0,1% suspension y 0,05% pomada 0,1% solución y 0,05% pomada Decadran (MSD) Predforte (Allergan) 1,0% suspensión FMLforte (Allergan) FML (Allergan) Medrivas (Alcon) Vexol (Alcon) Alrex (Bausch & Lomb) 0,25% suspensión 0,1% suspensión 2% suspensión 1% suspensión 0,2% suspensión *: No comercializados aún en España. en forma de acetato y alcohol son liposolubles y, por tanto, pueden atravesar las capas epiteliales y endoteliales, mientras que los derivados fosfato son hidrosolubles y no pasan el epitelio intacto, mientras que sí penetran fácilmente el estroma corneal. En cuanto a la bioactividad del fármaco, es decir la capacidad de suprimir la inflamación en el tejido diana, en este caso cuantificando la población de PMNs que persisten en la córnea inflamada tras el tratamiento, la máxima actividad la alcanza el acetato de prednisolona 1% (1). Ajustando la dosificación del tratamiento puede modularse la eficacia del mismo. Estudios experimentales han demostrado que la máxima eficacia se consigue instilando el fármaco cada 15 minutos, pauta incluso superior a la de las 90 gotas (1 gota cada minuto los 5 primeros minutos de cada hora respetando 6 horas de sueño). Si bien, el principal problema de estos regímenes es el probable inadecuado cumplimiento de los mismos (3). ésta es inferior a la alcanzada por vía tópica. Ambas vías podrían tener un efecto aditivo en cuanto a su eficacia antiinflamatoria (4). Al parecer, la administración subconjuntival del fármaco supondría un sistema de liberación depot del fármaco a través del orificio de punción conjuntival (5). Existen varias preparaciones de fármacos esteroideos disponibles en nuestro medio para el uso oftálmico, como son la prednisolona, dexametasona, fluorometolona y medroxiprogesterona. Todos ellos aparecen listados en la tabla 2. En Estados Unidos se han comercializado recientemente dos nuevos agentes: rimexolona y loteprednol etabonato y en España la rimexolona. El loteprednol es un corticoide sintético que es activo sobre la superficie ocular y es hidrolizado por esterasas cuando llega al humor acuoso; presentando, por tanto, escasa actividad intraocular, mínimo efecto sobre la PIO y escasos efectos sistémicos. Se ha estudiado fundamentalmente en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y en la conjuntivitis papilar gigante. En una revisión de 26 pacientes con queratoplastia penetrante y 4 con trasplante limbar alogénico se observó una reducción de la PIO del 41% al cambiar de prednisolona 1% a loteprednol 0,5%, sin registrarse casos de rechazo ni empeoramiento de la inflamación (6). El acetato de prednisolona continúa siendo el agente disponible más efectivo en nuestro medio, superior al derivado alcohólico de dexametasona y al derivado fosfato. La fluorometolona es un derivado fluorado, análogo estructuralmente a la progesterona, y ha sido propuesto como un agente con menor potencia antiinflamatoria pero con escaso potencial de inducción de hipertensión ocular. Existen disponibles dos concentraciones de fluorometolona alcohol, 0,1% (FML, Allergan) y 0,25% (FML Forte, Allergan). La medroxiprogesterona posee la menor potencia antiinflamatoria y una menor tasa de efectos secundarios. Por otra parte, muestra una actividad anti-colagenasa muy útil en cuadros inflamatorios en los que existe un proceso de destrucción tisular asociado (7). El problema es que el colirio comercializado en España lleva un vasoconstrictor. 2.1.1. Rutas de administración y preparados disponibles La eficacia antiinflamatoria a nivel corneal de los esteroides también depende de la ruta de administración. Así, la potencia antiinflamatoria corneal de los esteroides orales es inferior a la de los administrados por vía tópica o subconjuntival. No existen preparados específicos para su uso por vía subconjuntival. Aunque la administración subconjuntival ha demostrado una supresión de la inflamación corneal superior a la vía sistémica, Tabla 3. Preparación de los esteroides sin conservantes La preparación se realiza en campana de flujo laminar. Diluir polvo de succinato sódico en un vial de 7,5 ml de agua estéril para inyección (Solumoderin® 500 mg). Tras extraer y filtrar 2,25 ml de dicha dilución, se introducen en un frasco de 15 ml de BSS de donde hemos extraído previamente otros 2,25 ml. Daremos al paciente dos viales de 5 ó 7,5 ml de la solución obtenida para que complete dos semanas de tratamiento, a una dosis de 1 gota 4 veces al día. 2.1.2. Corticoides sin conservantes Está bien documentada la toxicidad sobre la superficie ocular ejercida por los conservantes utilizados en los preparados comerciales, especialmente el cloruro de benzalconio. Este aspecto justifica el hecho de evitar el uso de conservantes en el tratamiento de la patología inflamatoria de la superficie ocular. Se preparan a partir de metilprednisolona para uso intravenoso, diluyendo el polvo para inyección en suero salino balanceado (BSS) a concentraciones desde el 0,1 al 1%, a pH de 7,4. Posteriormente se introducirá en viales de 5 ml para su instilación (tabla 3). La conservación del preparado es como sigue: — Congelado a –80º se mantiene varios meses. — En congelador domético (–20º), dura 1 mes. — En frigorífico doméstico (4º), dura entre 4-21 días, aunque en general se indica al paciente utilizar un envase cada semana. El hecho de emplear la metilprednisolona deriva de que puede ser preparada fácilmente en solución acuosa sin conser- Capítulo 30. Antiinflamatorios 283 vantes y de que ha probado su eficacia en pulsos intravenosos en el tratamiento de enfermedades sistémicas y oculares. Los esteroides tópicos sin conservantes están indicados en las siguientes enfermedades de la superficie ocular: — Queratoconjuntivitis seca (QCS) grave asociada al síndrome de Sjögren La QCS constituye una enfermedad crónica causada por una deficiencia de la capa acuosa de la película lagrimal que se caracteriza clínicamente por molestias como ardor, picor, sensación de cuerpo extraño y fotofobia (fig. 1). Cuando se asocia sequedad bucal debemos sospechar la existencia de un síndrome de Sjögren (SS). La patogenia del SS es de tipo autoinmune e histológicamente se caracteriza por una infiltración linfocitaria masiva de las glándulas lagrimales y salivares. La falta de lubricación de la superficie ocular, el aumento de la osmolaridad de la lágrima y la existencia de mediadores inflamatorios contribuyen a la irritación ocular. El diagnóstico del SS asienta en la coexistencia de síntomas oculares y orales, signos oculares (test de Schirmer y tinción con Rosa de Bengala), evidencias objetivas de un mal funcionamiento de las glándulas salivares por escintigrafía o sialografía, criterios histopatológicos obtenidos en la biopsia de glándulas salivares menores de la mucosa labial y criterios de laboratorio derivados de la presencia de autoanticuerpos séricos anti-Ro, anti-La, anticuerpos antinucleares o factor reumatoide. El tratamiento convencional de la QCS grave asociada al SS se ha basado clásicamente en obtener el suficiente volumen lagrimal que consiga la estabilidad de la superficie ocular, mediante el empleo de lágrimas artificiales sin conservantes y la oclusión de los puntos lagrimales. Si bien dichas medidas consiguen mejorar la irritación ocular, son a menudo insuficientes en estos tipos de sequedad ocular de base autoinmune, en los que la inflamación juega un papel preponderante. Debido a ello, se están empleando con éxito fármacos antiinflamatorios como los esteroides y la ciclosporina (8,9). Estos tratamientos deben emplearse antes de ocluir los puntos lagrimales para reducir la carga de células y mediadores inflamatorios, que de lo contrario se acumularían y prolongarían su acción irritante sobre la superficie ocular (10). La administración tópica de metilprednisolona al 1% sin conservantes durante dos semanas seguida de la oclusión de los puntos lagrimales es eficaz en pacientes con QCS asociada a síndrome de Sjögren, mostrando una reducción parcial o total de todos los síntomas, junto a una disminución de la tinción con fluoresceína y una resolución completa de la queratitis filamentosa (10). Esto ocurrió incluso en pacientes que no habían mejorado tras el tratamiento sustitutivo máximo con humectantes. Para prevenir la aparición de complicaciones relacionadas con el uso prolongado de esteroides se recomienda emplearlos en «pulsos» en caso de exacerbaciones de la QCS. Habitualmente la mejoría se mantiene meses después de la suspensión del tratamiento. En los casos en los que existe un empeoramiento tras la retirada del mismo, se puede continuar con una concentración menor (ej. metilprednisolona 0,1%) ó cambiar a un prepa- Figura 1: Queratoconjuntivitis seca grave en paciente con síndrome de Sjögren secundario asociado a artritis reumatoide, tratada con esteroides sin conservantes. rado comercial con menos efectos secundarios como medroxiprogesterona o fluorometolona. — Aclaramiento lagrimal retardado En pacientes con aclaramiento lagrimal retardado como en los casos de conjuntivocalasia u obstrucciones de la vía lagrimal se favorece el acúmulo y el tiempo de exposición de factores irritantes, como los conservantes, sobre la conjuntiva y la córnea, creando un círculo vicioso que contribuye a mantener la inflamación. En estos pacientes también está especialmente indicado el empleo de esteroides sin conservantes (11). 2.1.3. Efectos secundarios La terapia corticoidea produce efectos secundarios oculares y sistémicos independientemente de la vía de administración. Aunque las vías tópica y periocular pueden producir una absorción sistémica significativa, la aparición de efectos secundarios sistémicos es mucho más probable tras la administración oral o parenteral. Los efectos adversos oculares clínicamente más significativos son el desarrollo de cataratas y glaucoma secundario, así como el aumento de la susceptibilidad de queratitis infecciosas y el retraso de la cicatrización corneal. Desarrollo de cataratas Se han publicado casos de desarrollo de cataratas en relación con el tratamiento esteroideo prolongado por vía sistémica e incluso inhalatoria en niños asmáticos. Este efecto adverso se considera aún más prevalente tras la administración de esteroides tópicos en periodos prolongados (más de 3-6 meses) y ocurre de forma dosis-dependiente. La catarata esteroidea típica es subcapsular posterior (fig. 2) y es más frecuente su desarrollo si ya existía un cierto grado de catarata previo al inicio del tratamiento, y también en niños y en pacientes diabéticos. Una vez establecida la opacidad, ésta no es reversible con la retirada del tratamiento. 284 Superficie ocular pacientes con glaucoma crónico simple, en pacientes diabéticos y en altos miopes. Si es preciso continuar el tratamiento esteroideo, deberá asociarse medicación hipotensora, pero en ocasiones la PIO continúa elevada a pesar del tratamiento médico hipotensor. En los casos en que se realizan inyecciones perioculares o intravítreas de preparados depot de liberación lenta y vida media larga como la triamcinolona acetónido, pueden producirse elevaciones persistentes de la PIO que, al no poder retirar el fármaco, pueden conllevar un evidente riesgo de daño glaucomatoso. Para evitar este efecto secundario, debe evaluarse previamente la respuesta hipertensora del paciente al tratamiento tópico esteroideo. Susceptibilidad a queratitis infecciosas Figura 2: Catarata subcapsular posterior tras tratamiento prolongado con esteroides orales en paciente con lupus eritematoso sistémico. Glaucoma La administración tópica de corticosteroides también puede provocar el desarrollo de un glaucoma secundario de ángulo abierto como resultado de una disminución de la facilidad de salida del humor acuoso. Los esteroides tópicos típicamente producen un aumento en la presión ocular (PIO) tras 3-4 semanas de uso, por lo que el control de la misma es obligado en tratamientos prolongados. Incluso se han detectado hipertensiones oculares en el rango de 40-60 mm Hg que presentan un evidente riesgo de lesión del nervio óptico. Se ha comprobado que un 30% de los voluntarios sanos tratados durante 6 semanas con betametasona tópica tenían una PIO superior a 20 y un 4% superior a 31 mm Hg (13). La retirada del tratamiento generalmente conlleva una normalización de la PIO en 2-4 semanas. Este efecto hipertensivo ocular es más pronunciado en Existen evidencias experimentales suficientes que demuestran que los esteroides potencian la replicación de ciertos virus, incluyendo el virus herpes simple, así como la mayoría de hongos y algunas bacterias (especialmente pseudomonas). Por ello, se acepta universalmente que los esteroides no deben administrarse aisladamente en ningún caso de queratitis causadas por un germen que se esté replicando activamente, a menos que se asocie el tratamiento antibiótico o antiviral oportuno (1) (fig. 3). Interferencia con la cicatrización corneal Los esteroides inhiben la cicatrización epitelial y estromal de la córnea, con la excepción de la medroxiprogesterona. El tratamiento esteroideo presenta un efecto catabólico sobre el tejido conectivo, inhibiendo la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno e incrementan la actividad de las colagenasas. Por todo ello, los corticosteroides retrasan tanto la fase inicial de cicatrización como las fases tardías y de remodelación tisular. Este efecto parece ser dosis-dependiente y aparece mínimamente con dosis bajas del fármaco o periodos de tiempo limitados (14). Este efecto debe tenerse en cuenta ante la presencia de ulceraciones esclerocorneales, adelgazamientos, traumatismos oculares, y durante el periodo postoperatorio. Otros efectos secundarios oculares asociados al empleo de los esteroides es la aparición de una leve midriasis de aproximadamente 1 mm aproximadamente a la semana del tratamiento, así como una discreta ptosis palpebral. 2.2. Corticoides sistémicos Figura 3: Queratitis herpética epitelial geográfica agravada tras el uso de esteroides tópicos. Los esteroides sistémicos están raramente indicados en patología de la superficie ocular, excepto en los casos que han recibido un trasplante limbar alogénico o en casos de trasplante corneal de alto riesgo. Típicamente se indica un tratamiento con prednisona oral 1 mg/k/día durante 3 semanas, que se reduce a 0,5 mg/kg/día durante 6 semanas más. A partir de aquí, la reducción suele ser más lenta (aproximadamente un 25% de reducción cada mes, durante 3 ó 6 meses más). Algunos pacientes pueden requerir un tratamiento crónico de mantenimiento a dosis de 5-10 mg/día para conseguir una adecuada inmunosupresión, o bien asociar otros fárma- Capítulo 30. cos inmunomoduladores como la ciclosporina para minimizar los efectos secundarios de los corticoides. Los efectos adversos más frecuentes de los esteroides sistémicos son, entre otros, la osteoporosis, hipertensión, hiperglucemia, cambios en el hábito alimenticio y ganancia de peso. Antes de iniciar el tratamiento esteroideo debe realizarse una analítica basal incluyendo hemograma, glucemia, iones, determinación de la tensión arterial y test de Mantoux. En los pacientes que van a recibir tratamiento esteroideo prolongado debe asociarse el empleo de suplementos de calcio y vitamina D para retardar la pérdida ósea; así como protectores gástricos sobre todo en pacientes con antecedentes de ulcera péptica gastroduodenal. La dosis recomendada debe darse en una única toma matutina, al ser este régimen más fisiológico y presentar una menor incidencia de efectos secundarios. La retirada del tratamiento siempre debe ser gradual y mucho más lenta cuanto menor sea la dosis recibida para evitar inducir una insuficiencia adrenal (ver capítulo 35). Antiinflamatorios 285 Tabla 4. Usos clínicos de la ciclosporina tópica — Prevención y tratamiento del rechazo del trasplante limbar alogénico y queratoplastias de alto riesgo. — Queratoconjuntivitis seca grave — Queratoconjuntivitis vernal y atópica — Queratitis de Thygeson — Cuadros inflamatorios de superficie ocular (Queratitis ulcerativa periférica, Mooren, conjuntivitis leñosa, etc.) — Prevención y tratamiento del rechazo en el trasplante limbar alogénico y en la queratoplastia penetrante de alto riesgo. La CsA es un agente muy útil en pacientes que han recibido un trasplante limbar alogénico y también en casos de queratoplastias penetrantes de alto riesgo, puesto que aporta una inmunosupresión eficaz con mínimos efectos secundarios (figs. 4 y 5). En la actualidad, todos los pacientes con trasplante limbar alogénico deben ser tratados tópicamente 3. CICLOSPORINA A La ciclosporina A (CsA) representa una generación de fármacos inmunosupresores que inhíben selectivamente las células inmunocompetentes sin causar un efecto citotóxico directo. La CsA es un endecapéptido cíclico derivado del hongo Tolypocladium inflatumgans, que actúa a través de su unión a la ciclofilina, un péptido intracelular que interviene en la activación de las células T. La CsA bloquea la producción de interleuquina-2 (IL-2) y en definitiva la activación de las células CD4+ y CD8+, además de bloquear la producción de otras linfoquinas como el interferon-γ (15). 3.1. Ciclosporina tópica La absorción de la CsA está limitada por su estructura hidrofóbica, que no puede penetrar el estroma corneal hidrofílico. Para aumentar su absorción ocular se han empleado distintos vehículos incluyendo aceite de oliva, encapsulación en liposomas, etc. Alternativamente, también puede prepararse a partir de la formulación para uso intravenoso por un farmacéutico a concentraciones variables entre el 0,05% y el 2%. Próximamente estará disponible comercialmente en nuestro medio una formulación en emulsión al 0,05% para el tratamiento de la QCS severa. Este producto ya existe comercializado en EE.UU y seguramente mejorará los problemas relacionados con el vehículo. Tópicamente la CsA es bastante bien tolerada. Algunos pacientes experimentan cierto grado de disconfort tras la instilación y pueden desarrollar una queratitis punctata superficial debido al excipiente. Sin embargo, no se han registrado efectos secundarios significativos. Algunos estudios han determinado que la absorción sistémica de CsA tras tratamiento tópico ocular es mínima, por lo que no es necesario monitorizar los niveles plasmáticos del fármaco ni la función renal (16). La CsA se ha mostrado eficaz y segura en las siguientes patologías de la superficie ocular (tabla 4): Figura 4: Rechazo activo en paciente con queratoplastia penetrante por queratitis herpética con más de 2 cuadrantes de neovascularización del lecho receptor. Figura 5: Insuficiencia limbar con neovascularización superficial por lentes de contacto previo a la realización de trasplante limbar alogénico. 286 Superficie ocular con CsA 2% 3-4 veces al día y continuar indefinidamente con el tratamiento. Aunque este tratamiento no elimina la necesidad de emplear CsA oral en los primeros 12-18 meses, es particularmente útil para el tratamiento a largo plazo una vez retirada la inmunosupresión oral (6). — Tratamiento de la QCS grave. Al igual que los esteroides sin conservantes, también se ha publicado la utilidad de la CsA tópica en la QCS grave. Inicialmente se comprobó que estimulaba la secreción lagrimal en perros, y posteriormente un estudio piloto empleando pomada oftálmica de CsA 1% mostraba que los pacientes tratados presentaban menor sensación de cuerpo extraño y un mayor número de horas con control de los síntomas frente a los tratados con placebo, además de una menor tinción con Rosa de Bengala, sin embargo no mejoraban los índices del test de Schirmer ni el tiempo de ruptura de la película lagrimal (BUT) (17). Posteriormente, dos grandes estudios multicéntricos randomizados han confirmado la eficacia y seguridad de la CsA en el tratamiento del ojo seco. En un estudio en fase 2 de la FDA se administró CsA a diferentes concentraciones a 129 pacientes con QCS moderada-severa, dos veces al día durante 12 semanas. Se observó una mejoría significativa de la tinción con Rosa de Bengala y de la queratitis punctata así como de los síntomas subjetivos. La concentración al 0,1% fue considerada la más efectiva (18). Un estudio en fase 3 evaluando 877 pacientes con ojo seco demostró que la CsA a concentraciones del 0,05% y 0,1% produjo una mejoría significativa en las puntuaciones de tinción corneal y en el test de Schirmer. La CsA al 0,05% además proporcionó menor visión borrosa y menor necesidad de uso de lágrimas atificiales (19). Además, ha podido comprobarse que existe una reducción en el número de linfocitos T activados que infiltran la conjuntiva y una reducción en la expresión de la citoquina inflamatoria IL-6 en el epitelio conjuntival tras 6 meses de tratamiento con CsA tópica (20). — Tratamiento de la queratoconjuntivitis vernal y atópica. La CsA ha demostrado capacidad de inhibir en vivo la inflamación dependiente de los mastocitos, y además interfie- re con la degranulación de los basófilos. Por otra parte, la administración de CsA resulta en una reducción de las células T totales y de la activación de las mismas y en una normalización del cociente CD4/CD8 . Recientemente, Zierhut et al han publicado que la CsA tópica 2% se ha mostrado efectiva en el tratamiento de la QCV y queratoconjuntivitis atópica (QCA), reduciendo significativamente los síntomas (escozor, lagrimeo, sensación de cuerpo extraño, blefarospasmo y dolor) y los signos (papilas subtarsales, puntos de Trantas, etc). En estos casos, casi siempre existe un ojo seco asociado y la CsA mejora tanto los síntomas de sequedad como la alergia ocular (22). Por otra parte, en una serie de 24 pacientes con QCV, el grupo tratado con CsA 2% mostró una mejoría sintomática significativa frente a los tratados con placebo (23). Estos estudios demuestran que la CsA es un agente eficaz y seguro como «ahorrador» de esteroides en la queratoconjuntivitis atópica y, permite una mejoría de los síntomas y signos. — Queratitis superficial de Thygeson (QS Thygeson). La QS Thygeson es una entidad clínica de probable origen inmune, caracterizada por la existencia de conglomerados grisáceos elevados y localizados en el epitelio corneal, sin afectación conjuntival. Hasta el momento, el único tratamiento eficaz lo había constituido el empleo de esteroides tópicos, pero su uso prolongado podría asociarse con efectos secundarios significativos. Se ha publicado una serie de 8 pacientes tratados con CsA 2% durante 4 meses que mostró una desaparición total de las lesiones, sin evidenciarse recidivas durante un período de seguimiento medio de 2 años (24). Otros autores también muestran resultados favorables en más de dos tercios de los pacientes con esta patología tratados con CsA tópica 2% (25). — Queratitis ulcerativa periférica (QUP), úlcera de Mooren y otros cuadros inflamatorios de la superficie ocular. La CsA tópica se ha mostrado eficaz en el tratamiento de procesos ulcerativos corneales de etiología autoinmune (QUP y úlcera de Mooren) (fig. 6) y otros cuadros inflamatorios de la superficie ocular, debido al grado de inmunodepresión local que induce en las reacciones inmunopatológicas a nivel de la córnea. Se han estudiado 43 pacientes con distintos cuadros patológicos de la superficie ocular (queratoplastias de alto riesgo, queratoconjuntivitis vernal y atópica, conjuntivitis leñosa, QUP y úlcera de Mooren) tratados con CsA tópica durante un periodo promedio de 13 meses, objetivando una respuesta favorable en un 81% en forma de resolución, reducción o prevención de la inflamación. Ninguno de los pacientes desarrollo elevación de niveles séricos del fármaco ni toxicidad renal. No se observó efecto beneficioso en pacientes con escleritis ni con penfigoide ocular cicatricial (16). No obstante, no debemos olvidar que muchos casos de QUP están asociados a vasculitis sistémicas y por lo tanto deben ser tratados con inmunosupresión sistémica. 3.2. Ciclosporina sistémica Figura 6: Queratitis ulcerativa periférica en paciente diagnosticado de artritis reumatoide hace más de 20 años. El empleo de la CsA sistémica ha supuesto una evidente mejora en el pronóstico de supervivencia de trasplantes de órganos sólidos y también en los casos de trasplante corneal de alto riesgo y trasplante limbar alogénico. En ausencia de Capítulo 30. contraindicaciones para su uso, la CsA se emplea de forma rutinaria en todos los casos de trasplante limbar alogénico a dosis de 3 mg/kg/día. Se deben mantener niveles de ciclosporinemia entre 150-200 ng/ml, salvo que esté usando algún fármaco ahorrador de CsA como la azatioprina o el micofenolato de mofetilo, con lo que los niveles se situarían entre 100-150 ng/ml. Desde la llegada del Sandimmun Neoral, que tiene una mejor absorción y una cinética más predecible es más fácil conseguir niveles terapéuticos estables. En la actualidad se considera más importante la monitorización de los efectos secundarios que la determinación de los niveles séricos del fármaco. Los efectos secundarios más frecuentes son la hipertensión arterial (HTA), nefrotoxicidad, neurotoxicidad, hiperlipidemia y hepatotoxicidad. Debe realizarse una evaluación basal con analítica completa pretratamiento para poder detectar alteraciones en los parámetros analíticos. Se consideran contraindicaciones relativas para el empleo del fármaco la HTA no controlada, la insuficiencia renal y una edad mayor de 60 años. El tratamiento se mantiene típicamente al menos 12-18 meses tras el trasplante limbar alogénico, que es el período de máximo riesgo de rechazo, pues en este período se ha comprobado que ocurren el 50% de los fracasos. La asociación a otros fármacos «ahorradores» de CsA como la azatioprina o el micofenolato ha permitido reducir el riesgo de toxicidad por CsA. Efectos secundarios — Hipertensión arterial. La tensión arterial debe ser controlada regularmente en cada visita. Casi la mitad de los pacientes experimentan una subida de un 10-15% sobre el valor basal. Si no se reduce tras el descenso de la dosis, debe prescribirse medicación hipotensora. — Nefrotoxicidad. Ocurre entre un 25% y un 75% de los pacientes en tratamiento con CsA sistémica. Afortunadamente es un efecto adverso dosis dependiente y es reversible si se detecta precozmente. Este efecto secundario es poco prevalente a las dosis habituales en la patología oftalmológica. La creatinina sérica debería determinarse regularmente: a las 2 semanas de iniciado el tratamiento y luego mensualmente hasta su retirada. Una elevación del 30% sobre el valor basal obliga a reducir la dosis 0,5-1 mg/kg/día. Si a pesar de esta reducción de la dosis, la creatinina sérica continúa elevada, debe suspenderse el tratamiento con CsA. — Otras alteraciones de parámetros de laboratorio. Una elevación discreta de las enzimas hepáticas no es infrecuente y suele revertir al reducir la dosis. Se ha detectado hiperlipidemia hasta en un 40% de los pacientes tratados y puede requerir tratamiento específico si se prevee que el tiempo de uso de la CsA será prolongado. — Neurotoxicidad. Aparece de forma más ocasional y puede manifestarse por temblor, parestesias, cefaleas y raramente convulsiones. Estos síntomas suelen mejorar al reducir la dosis. — Otros efectos secundarios más llamativos son la hiperplasia gingival (9%) y el hirsutismo (9%). A pesar de estos posibles efectos secundarios, la CsA sigue siendo el fármaco inmunosupresor de referencia especialmen- Antiinflamatorios 287 te en la prevención y tratamiento del rechazo del trasplante corneal y limbar. Con una monitorización adecuada, el riesgo de toxicidad irreversible a las dosis indicadas es realmente bajo. Este riesgo es menor aún cuando la CsA se usa en asociación con esteroides y un fármaco «ahorrador» de CsA como la azatioprina o el micofenolato de mofetilo (6) (ver capítulo 35). 4. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se emplean con gran difusión en el tratamiento de la inflamación ocular postoperatoria y en la prevención y tratamiento del edema macular cistoide postoperatorio. Además han demostrado su utilidad en la prevención de la miosis intraoperatoria en la cirugía de cataratas, en el alivio sintomático del picor en la conjuntivitis alérgica y en la reducción de las molestias oculares tras la cirugía refractiva (26). Clasificación y preparados comerciales Los AINEs disponibles para administración tópica incluyen tres grupos químicos: los derivados indólicos, los ácidos fenilalcanoicos y los ácidos fenilacéticos (27). La indometacina, un derivado indólico, está disponible en preparación tópica en suspensión acuosa al 1%. Los ácidos fenilalcanoicos son compuestos hidrosolubles, e incluyen el flurbiprofeno y el ketorolaco. El flurbiprofeno está aprobado por la FDA como tratamiento preoperatorio para prevenir la excesiva miosis durante la cirugía de la catarata. El ketorolaco trometamina está aprobado para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional y la inflamación postoperatoria en cirugía de cataratas y en cirugía refractiva. En el grupo de los ácidos fenilacéticos destaca el diclofenaco. Es un compuesto hidrosoluble aprobado por la FDA para minimizar la inflamación en el postoperatorio de cataratas y el dolor y la fotofobia tras cirugía refractiva (tabla 5). Farmacodinámica y farmacocinética Los fármacos AINEs ejercen su acción mediante la reducción de la síntesis de prostaglandinas (PG) por inhibición del enzima ciclooxigenasa. Las PG presentan numerosas acciones a nivel oftálmico como la inducción de miosis, el aumento de la permeabilidad de las barreras hemato-oculares, favorecen la Tabla 5. Preparados tópicos antiinflamatorios no esteroideos Fármaco Nombre comercial Formulación Flurbiprofen Diclofenac Ocuflur (Allergan) Voltaren (Novartis) Ketorolac Indometacina Diclofenac Lepori (Pharma Lepori) Acular (Allergan) Indoftol (MSD) 0,03% solución 1,0% solución y monodosis 1,0% solución y monodosis 0,5% solución 0,5% y 1% suspensión 288 Superficie ocular Figura 7: La excesiva miosis intraoperatoria supone un riesgo elevado de ruptura capsular, desinserción zonular o traumatismo iridiano. hiperemia conjuntival y cambios en la presión ocular. Además, poseen actividad quimiotáctica y pueden servir de mediadores humorales en las respuestas inflamatorias, así como también se les ha implicado en la respuesta álgica en la inflamación y en las reacciones alérgicas (27). Aunque los AINEs no inhiben la acción de la lipo-oxigenasa y, por tanto, no inhiben la producción de leucotrienos, el diclofenac ha demostrado in vitro capacidad de reducir indirectamente el nivel de leucotrienos (28). La administración de los citados preparados tópicos proporciona niveles adecuados en los tejidos oculares y en el humor acuoso, que son superiores a los administrados por vía oral. Los AINES administrados tópicamente también alcanzan la circulación sistémica a través de su absorción por la mucosa del conducto lagrimonasal, e incluso pueden aparecer cuadros de toxicidad sistémica si no se realiza oclusión nasolagrimal y cierre palpebral tras la instilación del colirio. Indicaciones Mantenimiento de la midriasis durante cirugía de cataratas Figura 8: Uveítis fibrinoide postoperatoria. La reducción intraoperatoria del diámetro pupilar es un reconocido factor de riesgo para la ruptura capsular o la desinserción zonular durante la cirugía de cataratas (fig. 7). Numerosos estudios clínicos han demostrado que la aplicación preoperatoria de AINEs tópicos previene una excesiva miosis durante la cirugía de cataratas (29,30). Aunque la FDA ha aprobado para este uso únicamente el flurbiprofen, parece que la mayoría de los agentes mostrarían un efecto similar. En cualquier caso, y aunque su empleo se realiza de forma rutinaria y generalizada, probablemente el empleo de la medicación midriática habitual asociada a una cuidadosa técnica quirúrgica, evitando manipulaciones excesivas, sería suficiente para prevenir la miosis quirúrgica. Inflamación en el postoperatorio de cataratas Figura 9: Uveítis fibrinoide de la figura anterior resuelta tras tratamiento midriático y AINEs orales y tópicos. Los AINEs tópicos han demostrado capacidad para reducir la inflamación en el postoperatorio de cataratas (figs. 8 y 9). En la actualidad, la FDA únicamente aprueba su uso en el postoperatorio; sin embargo, el empleo más difundido de estos fármacos incluye también el uso preoperatorio de los mismos para mejorar su actividad antiinflamatoria y conseguir un adecuado mantenimiento del tamaño pupilar durante el acto quirúrgico (29). Diversos estudios que evalúan la eficacia antiinflamatoria postoperatoria de los AINEs incluyen la administración asociada de corticosteroides, y aunque existen suficientes evidencias de su actividad sinérgica (31), es difícil concluir que el efecto observado sea únicamente atribuible al AINE. Por otra parte, estudios randomizados y doble ciego, comparando el tratamiento con AINEs frente a placebo, y en los que se han realizado determinaciones objetivas empleando fluorofotometría del segmento anterior y laser flare meter han puesto de manifiesto el efecto beneficioso de los AINEs tópicos en el control de la inflamación ocular postoperatoria, mostrando Capítulo 30. Antiinflamatorios 289 incluso una mayor eficacia que los esteroides en el restablecimiento de la permeabilidad de la barrera hematoacuosa (32). En la actualidad, los preparados aprobados por la FDA para su uso como antiinflamatorios en el postoperatorio de cataratas son el ketorolaco y el diclofenaco. Prevención y tratamiento del edema macular cistoide tras cirugía de cataratas Un reciente meta-análisis realizado por Rossetti et al ha demostrado las ventajas de la prevención y el tratamiento del edema macular cistoide (EMC) tras la cirugía de cataratas (33) (fig. 10). Otros autores, por otra parte, indican que aunque los AINEs son efectivos en la profilaxis del EMC angiográfico, no se ha demostrado una mejoría significativa y sostenida en la agudeza visual (27). Se ha publicado recientemente que el uso combinado de AINEs y esteroides tópicos podría aportar una acción sinérgica resultando en una resolución más rápida del EMC sintomático (31). Figura 10: Edema macular cistoide angiográfico tras cirugía de cataratas. Conjuntivitis alérgica Efectos secundarios La administración tópica de ketorolaco 0,5% es efectiva en la reducción del picor asociado a la conjuntivitis alérgica estacional (34). La FDA ha aprobado esta indicación del fármaco, aunque se ha observado que otros agentes como el diclofenaco también serían efectivos en el tratamiento de este tipo de conjuntivitis (35). Los esteroides tópicos también se usan comúnmente para reducir los signos y síntomas de la alergia ocular; si bien su uso continuado puede acompañarse de problemas locales como desarrollo de cataratas, hipertensión ocular, sobreinfecciones por virus u hongos, así como retraso en la cicatrización de defectos epiteliales. Por ello, los AINEs tópicos podrían representar una alternativa eficaz con menos efectos secundarios. Los efectos adversos más frecuentes tras la instilación de AINEs tópicos son picor, escozor e hiperemia conjuntival, generalmente transitorios. La mayoría de fabricantes han intentado mejorar este potencial disconfort mejorando la formulación y reduciendo los conservantes, así como elaborando preparaciones monodosis sin conservantes para favorecer una mejor tolerancia local. Las complicaciones corneales tras el uso de AINEs tópicos son infrecuentes aunque se han descrito aparición de queratitis punctatas superficiales, infiltrados corneales y defectos epiteliales tras su uso (42). Recientemente se han publicado casos de melting y perforación corneal en pacientes tratados con AINEs tópicos (43), aunque existen factores que dificultan el análisis de estos casos como la coexistencia de otra patología y el uso de otros agentes terapéuticos adicionales; así varios casos han ocurrido en pacientes con sequedad ocular que estaban recibiendo tratamiento tópico esteroideo además de los AINEs. En general, se consideran factores de riesgo el uso concomitante de esteroides tópicos y la queratopatía epitelial en el periodo postoperatorio inmediato (ver capítulo 35). Reducción del disconfort tras cirugía refractiva corneal El uso del ketorolaco y el diclofenaco está aprobado en la reducción del dolor y la fotofobia tras la cirugía refractiva corneal (36). Además, algunos autores también los emplean para reducir el dolor tras las abrasiones corneales. Un estudio reciente randomizado y doble ciego ha demostrado que no existían diferencias significativas en cuanto al tiempo necesario para la epitelización de abrasiones corneales traumáticas en el grupo tratado con ketorolaco tópico sin oclusión frente a los pacientes que recibieron oclusión (37). Otros usos de los AINEs tópicos Algunos estudios clínicos han demostrado el beneficio potencial de los AINEs en el tratamiento de la pinguécula inflamada y el pterigium (38), en la trabeculoplastia con láser argon (39) y en la cirugía del glaucoma (40) y del estrabismo (41). BIBLIOGRAFÍA 1. Leibowitz HM, Frangie JP. Inflammation of the cornea and its management. In: Leibowitz HM, Waring III GO. Corneal Disorders. Clinical diagnosis and management . 2nd edition. WB Saunders: Philadelphia; 1998; 502-542. 2. Duke-Elder S, Ashton N. Action of cortisone on tissue reactions of inflammation and repair with special attention to the eye. Br J Ophthalmol 1951; 35: 695-9. 3. Leibowitz HM, Kupferman A. Optimal frequency of topical prednisolone administration. Arch Ophthalmol 1979; 97: 2154-8. 4. Leibowitz HM, Kupferman A. Periocular injection of corticosteroids. Arch Ophthalmol 1977; 95: 311-6. 290 Superficie ocular 5. Toledano N, Benítez del Castillo JM, Díaz-Valle D, et al. 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