Dra. Sánchez, Directora de la Dirección de Vigilancia de Productos

Junio de 2014
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Volumen 54
Nº 142
Junio de 2014
ISSN: 0558/1265
Uruguay 469, piso 2º B
C1015ABI Buenos Aires,
Argentina
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Revista de la Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial
Revista
Revista SAFYBI
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Nº 142
Revista SAFYBI
Entrevista exclusiva SAFYBI
Dra. Sánchez, Directora de la
Dirección de Vigilancia de
Productos para la Salud, ANMAT
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USP: Aptitud del sistema, procedimientos cromatográficos
Manufactura portable, continua, miniatura y modular
Revista Safybi
ASOCIACIÓN ARGENTINA
DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA INDUSTRIAL
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Consejo Asesor:
Dr. Domingo A. García
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Dra. Mirta B. Fariña
Dr. Alberto Grimoldi
Secretaria:
Dra. Mirta B. Fariña
Corresponsal de Asuntos Universitarios:
Dra. Susana B. Muñoz
Prosecretaria:
Dra. Susana B. Muñoz
Tesorero:
Dr. Germán C. Fernández Otero
Protesorero:
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Vocales Titulares:
Dra. Marta Fasanella
Dr. Leonardo Fullone
Dra. María Celeste González
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Dr. Luis Moyano
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Comités de expertos
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SUMARIO
VOL 54 - No 142 - junio de 2014
SAFYBI
Logística
8 Comités de expertos
10Editorial
10 Palabras del Presidente
50 En la búsqueda de la armonía en la
aplicación de estándares de calidad para
el tránsito internacional de especialidades
medicinales por vía aérea
ANMAT
12 Vigilancia Sanitaria, perspectivas
en nuestro país
Entrevista a la Farmacéutica María José Sánchez
USP
18 Aptitud del sistema para Procedimientos
Cromatográficos de la USP - Moléculas
pequeñas
Presidentes y Vicepresidentes de los Comités de Expertos
en Moléculas Pequeñas: Bernard Olsen, Ernest Parente,
John Daniels, Eugene McGonigle, Tina Engle, Danny Tuck,
Michael Cutrera, Glenn Van Buskirka
Artículos
Instalaciones y equipos
28 Instalaciones para producir medicamentos
altamente potentes: alternativas
Entrevista al arquitecto Carlos Alberto Pérsico
Investigación y desarrollo
32 Ciencia, tecnología y desarrollo innovativo
Acad. Dr. Hector I. Giuliani
36Inhaladores:
Una bocanada de aire fresco
Dr. Gerallt Williams
42 Sistema de clasificación Biofarmacéutica:
Solubilidad y Bioexenciones
Dra. Silvia Susana Giarcovich
Lic. Gabriel Calicchia
Procesos
54 Manufactura portable, continua, miniatura
y modular:
GEA y G-CON anuncian la colaboración
PCMM con Pfizer
59 Determinación de la dosis límite de
esterilización en procesos por irradiación
Ing. Daniel Perticaro
Recursos Humanos
61 Un gran desafío de las organizaciones:
Generar valor a partir de la diversidad
generacional
Lic. Viviana Trejo
Entrevistas a la industria
64Dromex
Nuestros anunciantes
67 Gestión Buenos Aires Presenta su
División Marketing y Eventos
68 El esfuerzo de cedencia y su dependencia
de la concentración
70 Bioprocesamiento - Guía informativa:
Prueba de punto de uso de bolsas
desechables
Magnus Stering, Martin Dahlberg, Thorsten Adams,
Davy De Wilde y Christel Fenge
73 Identificación rápida de materias primas
para la formulación de compuestos
utilizando la tecnología Raman portátil
Dawn Yang y Chris Ye
Foto de tapa: LevMix/Magnetic Mixer: Novedoso sistema “Single Use” para mezcla
y homogenización de líquidos y polvos entre 50 L y 3000 L. Sartorius S.A.
Safybi
Comités de expertos
Aseguramiento
de la calidad
Coordinador:
Alejandro Meneghini
Ana Rey
Cecilia Sobrero
Cristina Wiege
Diana Oldani
Eduardo Alberto Uran
Esteban Pablo Fuentes
Guillermo Alberto Duda
Gustavo Hernán Aguirre
Hernan Martínez Abal
Julio Benítez Castro
Martín Dobovsek
Mirna Fabiana Vitale
Oscar Mauricio Gonzalez
Pablo Ponziani
Silvana Del Cueto
Silvina Bessone
Vanesa Diambra
8
revista safybi
Asuntos regulatorios
Coordinador:
Leonardo Fullone
Andrea Simanski
Carina Rismondo
Graciela Luque
María Teresa Manzolido
Miriam Juarez
Mirta Billy
Noemí Brunet
Ricardo Díaz
Roberto Kuktosky
Susana Vazquez de Loggia
Virginia Peluffo
Viviana Ureña
Biotecnología
Coordinador:
Federico Montes de Oca
Augusto Pich Otero
Claudio Vilariño
Cristina Wiege
Eduardo Spitzer
Esteban Fuentes
Julio Vega
Marina Henrich
Patricio R. Santagapita
Higiene, seguridad y
gestión ambiental
Productos médicos y
esterilización
Tecnología
farmacéutica
Coordinador:
Martín Dobovsek
Jorge V. Fernández
Pablo Ponziani
Coordinador:
María Celeste González
Alberto Grimoldi
Amalia Barboza
Andrea Induni
Damián Ramírez Spadaro
Laura Grodeky
María del Carmen Graziano
Mariano Arismendi
Marta Centeno
Natalia Yusso
Nora Canoura
Coordinador:
Germán Fernández Otero
Daniel Ventura
Javier Luca
Pablo Musi
Laura Maurizio
Fabian De Bonis
Jorge Ferrari
Jorge Budzvicky
Rosana Kelman
Sebastian Barber
Arturo Hoya
Rodolfo Díaz
Materias primas
farmacéuticas
Cecilia Beatriz Sobrero
Daniel Roberto Vega
Hugo Eduardo Del Río
Leandro Pintos
María Emilia Callisto
Melina Bisio
Sonia Faudone
Victoria Herr
Viviana G. Dabbene
Microbiología
Coordinador:
Marta Fasanella
Antonio Horacio Frade
Juana A. Rodríguez de Flotta
Stella Maris Stagnaro
Química analítica
Coordinador:
Bernardo Gutman
Eduardo E. Lopez
Hernán Invenenato
Javier Prieto
Marcelo Feltrinelli
Sergio Kulesnik
Distribución y
operadores logísticos:
Coordinador:
Susana Muñoz
Adriana Leone
Juan Rolandi
Liliana Kuharo
Luis Moyano
Mauricio Rittiner
Nancy Suane
Norma Amaya
Pablo Álvarez
Pablo Bedo
Safybi
Editorial
Innovando en Comunicación
En nuestra decisión de explorar profundamente
las actividades de nuestra industria y facilitar la
comunicación de las mismas a nuestros asociados hemos continuado con la práctica de realizar
entrevistas, ya sea a las principales autoridades
de los entes reguladores, como a colegas de la
industria o a proveedores de la misma. En este número, presentamos tres entrevistas: la primera, incluida dentro de la sección ANMAT, fue realizada a la Dra. Sanchez, Directora de la Dirección de Vigilancia de Productos
para la Salud de la ANMAT. Para la Sección Instalaciones
y Equipos realizamos una entrevista al arquitecto Carlos
Pérsico del estudio Pérsico&Urbano, especialistas en instalaciones farmacéuticas, y finalmente, inaugurando la
sección “Entrevistas a la Industria”, procedimos a entrevistar a los Sres. Santiago Murias, Daniel Bianco y Fernando
Turcz de la empresa Dromex, que se presenta como una
alternativa para la elaboración de cápsulas blandas.
La USP contribuye en este número con un artículo sobre
Aptitud del Sistema para Procedimientos Cromatográficos. En la sección Investigación y Desarrollo
participan el Dr. Giuliani con una reflexión sobre
ciencia y tecnología, el Dr. Gerallt Williams presentando novedades sobre los inhaladores y la
Dra Giarcovich con una cuidadosa elaboración
sobre clasificación biofarmacéutica. En la sección
Logística, el Lic. Calicchia trata el tema de la armonización de estándares en el tránsito internacional y en la correspondiente a Procesos, hay dos interesantes artículos, el
primero es una comunicación empresarial del grupo GEA
sobre manufactura continua y el segundo es un trabajo del
Ing. Perticaro sobre el tema esterilización por radiaciones.
Finalmente la Lic. Trejo, en la sección RRHH, considera el
desafío que representa la diversidad generacional.
Informamos además de la actualización de los Comités
de Expertos.
Magdalena Nannei
Director de la Revista
Palabras del Presidente
Conocimiento: agregado de valor por excelencia
No hay dudas de que en el momento de la historia humana en que nos toca vivir, el conocimiento es la llave del
éxito en toda tarea que deseemos emprender. Toda la actividad económica de nuestra sociedad está basada en el
agregado de valor que proporciona nuestro conocimiento. El grado de especialización necesario para desarrollar
nuestras tareas es cada vez mayor y esto ocurre en todas
las áreas del conocimiento humano.
Cuando nos enfocamos en el área especifica de la Farmacia y la Bioquímica Industrial, las barreras del conocimiento
se corren minuto a minuto generando nuevos espacios de
desarrollo y por lo tanto nuevas oportunidades. Para que
podamos aprovechar esos nuevos espacios generados por
el avance del conocimiento debemos realizar un esfuerzo
permanente en actualizar nuestras capacidades profesionales, ya sean técnicas como humanas.
Las organizaciones son básicamente capital humano que
se desenvuelve en forma coordinada siguiendo un objetivo
que se materializa a través de las declaraciones que normalmente denominamos misión y visión. Cuanto mayor
sea el conocimiento, de esa organización, más asertivas
serán su misión y visión. Cuanto mayor sea la calidad de
su capital humano, mejor será el desenvolvimiento de esa
organización en lograr los objetivos propuestos.
En nuestro ámbito de desarrollo profesional y laboral, el
conocimiento es la única herramienta que nos permitirá
aportar valor a las organizaciones en las que nos desarrollamos y el que nos garantizara un espacio propio de ejercicio.
10
revista safybi
El impacto del avance de la ciencia y la tecnología en el
campo de la salud humana están revolucionando lo que
entendíamos como medicina y como medicamentos. Un
ejemplo claro de este cambio es el impacto de la biotecnología tanto en el paciente como en la industria farmacéutica. Las moléculas biotecnológicas, en la mayoría de
los casos, poco tienen que ver con las operaciones farmacéuticas tradicionales. El impacto de la adopción por parte
de una empresa de estas moléculas puede implicar una
reestructuración completa de la misma. El volumen masivo de productos de relativo bajo valor deja paso a productos muy específicos de poco volumen y alto precio que
son diseñados y manufacturados por equipos humanos
de altísima capacidad técnica. Hasta el almacenamiento y
la distribución cambian y se hacen mucho más exigentes
debido al general requerimiento de que deben ser conservadas entre temperaturas de 2° a 8°C durante toda su
vida útil.
El objetivo de SAFYBI es aportar un espacio de formación permanente para que quienes integren nuestra comunidad puedan acompañar los desafíos impuestos por
el avance de la ciencia y la tecnología y así permitir el desarrollo de los equipos de trabajo, las organizaciones a las
que pertenecen y de esta forma impactar positivamente
tanto en la salud como en el desarrollo de la sociedad que
conforman.
Dr. Federico Montes de Oca
ANMAT
Vigilancia Sanitaria,
perspectivas en nuestro país
Nota del Editor: A fines del mes de marzo del corriente año se puso en marcha el Programa de Formación Permanente en Vigilancia
Sanitaria de la ANMAT. Por el interés y la actualidad del tema de Vigilancia Sanitaria, la Farmacéutica María José Sánchez, Directora de la
Dirección de Vigilancia de Productos para la Salud de la ANMAT y representante MERCOSUR en el SGT XI de Productos para la Salud, ante
nuestro requerimiento, accedió gentilmente a tratar el tema de la Vigilancia Sanitaria y de las actividades que abarca para la revista SAFYBI.
La Farm. María José Sánchez es la Directora de la Dirección de Vigilancia de Productos para
la Salud de ANMAT, y representante MERCOSUR en el SGT XI de Productos para la Salud. Es
miembro designada por OPS del Grupo de Combate a la Falsificación de Medicamentos de dicha
Organización. Ha participado en representación en las reuniones de OMS del “Mecanismo de
Estados Miembro de la OMS sobre Productos Médicos de Calidad Subestándar, Espurios, de
Etiquetado Engañoso, Falsificados o de Imitación (SSFFC)”.
¿Cuál es el modelo de gestión deseado para las actividades de inspectorado dentro del paradigma de Vigilancia
Sanitaria, por ej., para la planificación y procedimientos de inspección, la toma de decisiones, el seguimiento, etc. y en qué situación se encuentra nuestro país?
La ANMAT basa su gestión en el paradigma de Ciencia Reguladora y el de Vigilancia Sanitaria. De este modo el proceso que asegura la calidad de un medicamento no se reduce
hoy a una sola actividad, como por ejemplo inspeccionar
un laboratorio. Supone un conjunto de procedimientos iniciados en el momento mismo en que se solicita la aprobación de un medicamento, hasta el posterior seguimiento
con actividades de farmacovigilancia. En cuanto a las tareas
de fiscalización, la estrategia de trabajo desarrollada se
basa en recabar información a través de distintos sistemas,
tanto a partir de reportes y denuncias así como de tareas
de investigación propia.
En relación a las inspecciones que se hacen de control de
mercado de medicamentos, la planificación se realiza en
virtud de aquellos establecimientos de todo el país que no
se han inspeccionado recientemente, dando además prioridad a aquellos en los que se han detectado medicamentos ilegítimos.
La promoción y venta de medicamentos por Internet
es una problemática que crece constantemente, convirtiéndose en un posible canal de adquisición de productos ilegítimos. Sabemos que la ANMAT tiene un
Programa de Monitoreo y Fiscalización de Publicidad y
Promoción de Productos sujetos a Vigilancia Sanitaria
en portales web. ¿Cuáles son los avances del mismo?
En la Dirección de Vigilancia recibimos los reportes que
provienen del Programa de Monitoreo y Fiscalización de
Publicidad y Promoción en lo que refiere a la venta por internet de medicamentos, cosméticos y productos de uso
domestico.
En los últimos años se ha trabajado intensamente en la
concientización de los peligros que conlleva comprar un
12
revista safybi
producto para la salud por internet, debiendo aclarar que
la venta de medicamentos por esta vía
está
expresamente prohibida en la
Resolución M.S. Nº
1644/08, en cuyo artículo 9º, indica que
“Queda
prohibida,
de conformidad a lo
prescripto por la Ley
Nº 17.565 y su Decreto Reglamentario, la
entrega a domicilio y
“En los últimos años se ha trabajado
intensamente en la concientización de
los peligros que conlleva comprar un
producto para la salud por internet,
debiendo aclarar que la venta de
medicamentos por esta vía está
expresamente prohibida... En este
sentido es muy importante remarcar
que, de los casos evaluados hasta el
momento surge que los proveedores de
estos productos actúan por fuera de los
canales legales de provisión...”
cualquier tipo de entrega directa o indirecta al público de
medicamentos o a establecimientos no habilitados para tal
fin, incluyéndose en esta prohibición la venta por vía postal,
ANMAT
“La Argentina presidirá, a partir de mayo
de 2014, el denominado “Mecanismo
de Estados Miembro de la OMS sobre
Productos Médicos de Calidad Subestándar,
Espurios, de Etiquetado Engañoso,
Falsificados o de Imitación (SSFFC)”, el
cual reviste gran trascendencia dentro del
funcionamiento del organismo sanitario
internacional.”
electrónica, telefónica, por Internet o cualquier modalidad
que pueda ser considerada como ajena a la habilitación
que se otorga a cada una de las Personas Físicas o Jurídicas
para su inscripción y registración”.
En este sentido es muy importante remarcar que, de los
casos evaluados hasta el momento surge que los proveedores de estos productos actúan por fuera de los canales
legales de provisión, supervisados y fiscalizados por la ANMAT y las autoridades sanitarias provinciales, por lo que
no puede asegurarse que su conservación, manipulación,
transporte y entrega se efectúe en condiciones que no
afecten su calidad, seguridad y eficacia.
Por otra parte, se desconoce el efectivo origen de los
mismos, por lo que no puede asegurarse que no correspondan a productos falsificados, adulterados o robados.
Además, la venta de estos medicamentos se realiza generalmente al margen de la necesaria prescripción y seguimiento médico, favoreciendo la automedicación y el uso
inapropiado, lo que puede desencadenar consecuencias
negativas, como resistencia al principio activo e interacciones medicamentosas, además de los efectos adversos
descriptos para cada droga.
Otro aspecto de la Vigilancia Sanitaria se refiere al
control de mercado de Productos Médicos, ¿qué necesidades específicas se identificaron en ésta área y qué
normas se implementaron para resolver las inconsistencias del sistema?
En el año 2011 se creó el Programa Nacional de Control
de Mercado de Medicamentos y Productos Médicos de
esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos
y Tecnología Médica -ANMAT-, que recogió la experiencia
y amplió las competencias de su antecesor, el Programa
Nacional de Pesquisa de Medicamentos Ilegítimos, creado
en el año 1997. Este Programa tuvo por objetivo principal
contrarrestar el comercio, distribución y entrega de medicamentos y productos médicos ilegítimos con el propósito de garantizar la calidad, eficacia y seguridad de los que
llegan a la población. Se comenzaron a realizar tareas de
fiscalización y control de los establecimientos involucrados
en la distribución de productos médicos y se concretaron
gran cantidad de prohibiciones de productos médicos que
fueron publicadas en el Boletín Oficial siendo su mayoría
ilegítimos (no tenían registro, eran de contrabando, falsos
o robados).
Actualmente la Dirección de Vigilancia Sanitaria se encuentra profundizando la coordinación de tareas con el área de
14
revista safybi
Inspecciones de la Dirección de Productos Médicos en un
proceso de fortalecimiento de las competencias del inspectorado de dicho sector.
¿Cuáles fueron los avances en el Sistema Nacional de
Trazabilidad y qué se espera para los próximos años?
El Sistema de Trazabilidad representa un paso más en el
fortalecimiento de la política institucional de calidad de
ANMAT, a través del cual se afianza la seguridad que se
brinda a los pacientes con relación a la legitimidad, calidad y eficacia de los medicamentos que consumen. Se
trabajó fuertemente con las Provincias en la adhesión al
Sistema Nacional de Trazabilidad de Medicamentos. Al
día de hoy sólo 6 Provincias no han adherido, pero confiamos en que lo harán en el corto plazo. Podemos decir
que hay un alto grado de acompañamiento y cumplimiento de la normativa por parte de los agentes, lo que ha
posicionado a la Argentina a ser uno de los países más
avanzados y referente en la materia. La implementación
del Sistema de Trazabilidad de Medicamentos lleva a la
fecha informadas más de 237.291.182 transacciones por
más de 12.700 agentes.
Para los próximos años buscaremos continuar fortaleciendo la trazabilidad de medicamentos, a través del acompañamiento a las Provincias y su adhesión a toda la normativa y el apoyo a los distintos eslabones de la cadena para
facilitarles el cumplimiento y su tarea diaria, especialmente en establecimientos asistenciales y farmacias, que son
quienes presentan más dificultades para informar.
A principios de este año se publicó la Resolución Ministerial
por la cual se implementa el Sistema Nacional de Trazabilidad de Productos Médicos. Estuvimos trabajando en la Disposición 2303/14 reglamentaria de ANMAT recientemente
publicada en el Boletín Oficial, que define los productos
alcanzados. En este caso está previsto realizar un fuerte
acompañamiento a las Provincias y los actores del mismo.
(Ver Fig. 1 y 2)
¿Cuál es la visión que se va a tener en cosméticos y uso
doméstico tanto a nivel nacional como internacional?
Tanto en las áreas de cosméticos como en las de domisanitarios se buscará afianzar el control de mercado a fin de
Fig.1: Sistema de Trazabilidad de la ANMAT
ANMAT
60.000.000
Fig. 2: Transacciones en
la Cadena Logística de
Trazabilidad
250.000.000
50.000.000
200.000.000
40.000.000
150.000.000
30.000.000
100.000.000
20.000.000
50.000.000
10.000.000
0
0
Medicamento
serializado
unívocamente
Medicamento
dispensado a
paciente o entidades
sanitarias
detectar productos ilegítimos, y aquellos establecimientos
que los elaboran. De esta manera no solo se combate la
competencia desleal sino también se busca proteger la salud de los adquirentes.
Asimismo en el marco de la visión de ANMAT de acercarse
al ciudadano y de brindar un mejor y más acabado servicio a la comunidad, desde el Observatorio (Herramienta
de gestión que tiene como objetivo fortalecer la relación
entre el organismo, las distintas instituciones del ámbito
de la salud y la población) y con la participación de las
áreas técnicas de cosméticos, se viene trabajando coordinadamente con las escuelas de peluqueros a fin de concientizar sobre el uso indebido de los alisadores con formol, productos que no están permitidos como cosméticos
y que generan un gran daño para la salud, especialmente
en quien aplica el producto. Otra de las líneas de trabajo
en cosmética para este año es reforzar los sistemas de
reporte de cosmetovigilancia. Dentro del marco internacional se tiene como meta para
el año establecer y afianzar lazos de colaboración técnica con otras autoridades sanitarias de la región así como
con organizaciones internacionales de modo de armonizar
criterios regulatorios para reducir las barreras al comercio
internacional.
¿Qué desafíos se esperan para la presidencia de Argentina del Mecanismo de Estados Miembros de de la
OMS sobre Productos Médicos de Calidad Subestándar, Espurios, de Etiquetado Engañoso, Falsificados o
de Imitación?
La Argentina presidirá, a partir de mayo de 2014, el denominado “Mecanismo de Estados Miembro de la OMS sobre
Productos Médicos de Calidad Subestándar, Espurios, de
Etiquetado Engañoso, Falsificados o de Imitación (SSFFC)”,
el cual reviste gran trascendencia dentro del funcionamiento del organismo sanitario internacional.
Este aval internacional es el resultado de un trabajo interinstitucional conjunto que se viene llevando adelante desde febrero de 2011, entre el Ministerio de Salud de la Nación, la ANMAT y la representación diplomática argentina
16
revista safybi
Número total
de transacciones
realizadas
ante los organismos internacionales con sede en Ginebra.
También es el corolario de la tarea coordinada entre los
países de la UNASUR, que formularon propuestas unificadas que derivaron en la generación del Mecanismo y permitieron avanzar con el desarrollo de sus actividades.
En esta oportunidad tenemos previsto trabajar un documento con Recomendaciones para las Autoridades Sanitarias para detectar y actuar ante la identificación de
medidas, actividades y comportamientos que resultan en
productos médicos (SSFFC), actividad que se decidió liderara Argentina. Al mismo tiempo, habiéndose aprobado el
Plan de Trabajo del Mecanismo, trabajaremos desde la Presidencia en la elaboración de propuestas de trabajo concretas para cada aspecto del Plan y sus prioridades.
Recientemente ANMAT ha participado en el segundo
encuentro de expertos en Buenas Prácticas de Distribución de PIC’S, ¿cuáles fueron los resultados obtenidos?
Los resultados fueron muy buenos y posicionan a ANMAT
en una de las agencias líderes en el ámbito de Buenas Prácticas de Distribución, (BPD) ya que en el encuentro se pudo
trabajar en fortalecer la aplicación de las BPD como una
herramienta de combate a la falsificación de Vigilancia de
Productos para la Salud.
El área de cadena de comercialización se ha integrado al
grupo de trabajo del círculo de expertos en BPD, cuyo objetivo principal es el de armonizar una Guía de BPD para ser
aplicada por los inspectorados y al desarrollo de actividades de capacitación para inspectores. El último encuentro
realizado en la ciudad de Varsovia - Polonia, resultó en el
desarrollo de los temas de análisis de riesgo, sistemas computarizados, calificación de proveedores y puntos críticos
de ingreso de falsificados al stock del establecimiento y en
el intercambio de experiencias en relación a diferentes requerimientos y exigencias en el cumplimiento de las BPD
dadas en cada país. Asimismo el comité directivo del grupo de trabajo en BPD, consultó a la delegación argentina
sobre la posibilidad de realizar el próximo encuentro del
Círculo de Expertos en Buenos Aires, y de incorporar a la
delegación al grupo de trabajo en BPD. n
USP
Aptitud del sistema para
Procedimientos Cromatográficos
de la USP - Moléculas pequeñas
Estímulo al proceso de revisión
Presidentes y Vicepresidentes de los Comités de Expertos en Moléculas
Pequeñas: Bernard Olsen, Ernest Parente, John Daniels, Eugene McGonigle,
Tina Engle, Danny Tuck, Michael Cutrera, Glenn Van Buskirka
Los artículos de estímulo no reflejan necesariamente las políticas
de la USPC o del Consejo de Expertos de la USP
Este artículo describe las expectativas
generales de los Comités de Expertos
en Moléculas Pequeñas 1–4 para los
requisitos de aptitud del sistema
presentados en monografías nuevas o
revisadas. La Guía para Presentación de
Solicitudes de Revisión de la USP también
se actualizará de manera apropiada para
proveer mayor información sobre los
requisitos de aptitud del sistema.
Resumen
Se deben establecer pruebas y criterios de aptitud del
sistema para todos los tipos de procedimientos analíticos,
los cuales se han aplicado a métodos cromatográficos durante muchos años. Este artículo de estímulo describe las
expectativas generales de los Comités de Expertos en Moléculas Pequeñas 1–4 para requisitos de aptitud del sistema para procedimientos cromatográficos presentados en
monografías nuevas o revisadas. La Guía de la USP para la
Presentación de Solicitudes de Revisión (USP Guideline for
Submitting Requests for Revision) también será actualizada
de manera apropiada para proveer más información con
respecto a los requisitos de aptitud del sistema.
Introducción
Las pruebas de aptitud del sistema se realizan cada vez
que se lleva a cabo un procedimiento analítico y, junto a
la calificación de los instrumentos, la validación del procedimiento y las prácticas de laboratorio apropiadas, aseguran la calidad de los resultados de las pruebas analíticas.
La aptitud del sistema demuestra que un procedimiento
y sistema de instrumentos tienen un desempeño igual al
demostrado durante la validación del procedimiento y que,
por lo tanto, los resultados son válidos para el uso pretendido del procedimiento.
Se deben establecer pruebas y criterios de aptitud del
sistema para todos los tipos de procedimientos analíticos,
los cuales se han aplicado a métodos cromatográficos du-
18
revista safybi
rante muchos años. Los parámetros que se usan más a
menudo para determinar la aptitud del sistema para procedimientos cromatográficos se describen en el capítulo
general de la USP, Cromatografía 621 (1). El capítulo general 621 también provee criterios de aceptación para algunos parámetros (p.ej., %RSD [desviación estándar relativa
porcentual] para valoraciones de fármacos). No obstante,
los parámetros y criterios de aceptación provistos en los
procedimientos de la monografía específica siempre tienen prioridad sobre los del capítulo 621. El capítulo general
2.2.46 (2) de la Farmacopea Europea provee parámetros y
criterios de aceptación generales similares.
Los Comités de Expertos de la USP y el personal de enlace científico de la USP que trabajan con las monografías
de moléculas pequeñas revisan una amplia variedad de
propuestas de monografía de muchos patrocinadores diferentes. Tal variedad puede llevar a una aparente falta de
uniformidad en los requisitos de aptitud del sistema cromatográfico para los procedimientos de las monografías.
Algunos procedimientos presentados como propuestas de
monografía son para productos registrados hace muchos
años y las prácticas de aptitud del sistema pueden no reflejar las expectativas actuales. Por lo general, los requisitos
también reflejan las prácticas estándar de un patrocinador
en particular dado que no existe un acuerdo universal con
respecto a dichos requisitos.
La guía para presentación de monografías de la USP indica que “la Solicitud de Revisión debe también incluir criterios de aptitud del sistema suficientes para asegurar que
el sistema cromatográfico sea capaz de llevar a cabo el procedimiento (ver el capítulo 621 )” pero no provee detalles
adicionales (3). La guía hace énfasis en la importancia de
la aptitud del sistema al indicar que “Una de las partes de
información más críticas son los parámetros de aptitud del
sistema, los cuales por lo general se determinan a través
de un protocolo de robustez cuidadosamente completado
y deben estar claramente definidos en una Solicitud de Revisión (ver el capítulo general Cromatografía 621 )”.
Los esfuerzos de la USP para modernizar muchas de
las monografías desactualizadas o inadecuadas también
han resaltado la necesidad de contar con expectativas
USP
de aptitud del sistema que sean uniformes en todas las
monografías. Asimismo, criterios de aptitud del sistema
significativos pueden ayudar a detectar problemas al utilizar distintas marcas comerciales de columnas cromatográficas.
Este artículo describe las expectativas generales de los
Comités de Expertos en Moléculas Pequeñas 1–4 para los
requisitos de aptitud del sistema presentados en monografías nuevas o revisadas. La Guía para Presentación de
Solicitudes de Revisión de la USP también se actualizará de
manera apropiada para proveer mayor información sobre
los requisitos de aptitud del sistema.
Expectativas para las
propuestas presentadas
Las expectativas para los parámetros típicos de aptitud
del sistema se resumen en la Tabla 1. A continuación se
provee un análisis más detallado con respecto a la selección de parámetros y criterios de aceptación para diversos
tipos de pruebas. Se debe tomar en cuenta que la HPLC
es la técnica cromatográfica más común en las monografías, pero el análisis también se aplica a la cromatografía
de gases.
Tabla 1. Resumen de las Expectativas para Aptitud del
Sistema en los Procedimientos de las Monografías de la
USP.
un fármaco debido principalmente a la variabilidad de la
valoración y para acomodar cualquier error pequeño en
la asignación de la pureza del estándar de referencia. En
el capítulo 621 , se provee la relación entre el intervalo de
especificación, el número de inyecciones y la precisión requerida del sistema (ver la Tabla 2 más adelante). Tal como
se muestra en la tabla, se requiere un valor más estricto
para la desviación estándar relativa porcentual (%RSD, por
sus siglas en inglés) de la repetibilidad del sistema cuando
más cercano al 100% sea el criterio de aceptación superior. Algunos procedimientos se siguen presentando con
un criterio histórico de una RSD de 2,0% para la precisión
de la inyección cuando el intervalo de aceptación de la Valoración es de 98,0%–102,0%. En este caso, un sistema de
inyección que provea una %RSD que no sea mejor del 2,0%
resultaría en un número significativo de resultados fuera
de la especificación para un fármaco puro debido a la imprecisión de la medición. Afortunadamente, los sistemas
modernos de inyección de HPLC tienen una precisión de
inyección de 0,5% de RSD o mejor. La mayoría de las propuestas de modernización de la USP incluyen un requisito
de RSD de 0,73%, conforme a lo indicado en el capítulo 621
para un límite superior de valoración de 102,0%.
Tabla 2. Requisitos de Desviación Estándar Relativa para la
Valoración de Fármacos
RSD Máxima Permitida
Prueba
Valoración
Impurezas
Disolución
Uniformidad
de Contenidob
b
Parámetro Típico
de Aptitud del
Sistema
Parámetros para
cada caso
• Precisión
• Factor de asimetría
• Platos teóricosa
• Factor de
retención
• Resolución
• Precisión
• Resolución
• Sensibilidad
• Factor de
asimetría
• Platos teóricosa
• Factor de
retención
• Precisión
• Factor de asimetría
• Platos teóricosa
• Factor de
retención
• Resolución
• Sensibilidad
a Únicamente para procedimientos isocráticos o isotérmicos.
b Cuando las mediciones se realizan usando HPLC o cromatografía
de gases.
Valoración
Se debe incluir siempre una medición de la precisión
del sistema o de la inyección para establecer la aptitud del
sistema para la prueba de valoración. Para fármacos, el criterio de aceptación para precisión es una función de los
límites de aceptación de la valoración. Se requiere un valor
superior de más del 100% en el intervalo de valoración de
20
revista safybi
B
(%)a
3
Inyecciones
4
Inyecciones
5
Inyecciones
6
Inyecciones
2,0
0,41
0,59
0,73
0,85
2,5
0,52
0,74
0,92
1,06
3,0
0,62
0,89
1,10
1,27
a B = límite superior provisto en la definición de la monografía
individual menos 100%.
En las pruebas cromatográficas de Valoración, también
existe una expectativa con respecto al Factor de Simetría
del pico (también conocido como Factor de Asimetría). La
resolución de las impurezas que eluyen de manera cercana
y la precisión de la valoración pueden verse afectadas por
la asimetría de los picos. El exceso de asimetría es a menudo un síntoma de envejecimiento o de contaminación de
la columna, y puede indicar la necesidad de reemplazar la
columna. Debido a que las monografías de la USP no especifican nombres comerciales para las columnas, el factor
de asimetría también es importante para demostrar que se
está usando una columna aceptable.
La eficiencia de la columna se expresa en términos de
platos teóricos, N, y se ha usado para la aptitud del sistema
de algunos procedimientos. El Factor de Simetría es generalmente una indicación suficiente de la eficiencia de la columna, por lo que no es necesaria la verificación rutinaria
USP
de los platos teóricos. Se podría incluir un requisito de platos teóricos si los datos del patrocinador sugieren que los
platos teóricos son superiores al Factor de Simetría para
evitar el uso de una columna o sistema inadecuado. Los
platos teóricos deben usarse únicamente para sistemas de
HPLC isocrática o de Cromatografía de Gases isotérmica.
La resolución no siempre se incluye para la aptitud del
sistema de la Valoración. Si coeluye una impureza menor (menos de 0,1% aproximadamente) con el fármaco,
la exactitud del resultado no se verá afectada de manera
significativa debido a que el error se encuentra dentro de
la precisión típica de un procedimiento cromatográfico. Sin
embargo, si se encuentra presente una impureza significativa u otro componente y eluye cerca del pico principal en
el cromatograma, se deberá usar una prueba de resolución
para asegurar la separación y una cuantificación exacta. Se
deben presentar datos para demostrar que el requisito
de resolución es significativo para asegurar la separación
adecuada de una impureza que eluye de manera cercana
cuando se use para la aptitud del sistema una impureza
distinta que esté más ampliamente separada. Asimismo, se
recomienda un requisito de resolución cuando las pruebas
de Valoración e Impurezas Orgánicas se lleven a cabo usando las mismas condiciones cromatográficas.
El Factor de Retención, también conocido como Factor
22
revista safybi
de Capacidad, en ocasiones se presenta como un parámetro de aptitud del sistema. Se debe proveer justificación
con respecto a la inclusión de un requisito de Factor de
Retención en las monografías. Se pueden proveer tiempos de retención relativos para fines informativos para
ayudar a identificar los picos, aunque no se aplican criterios de aceptación para los mismos. Cuando se incluye
un Factor de Retención, puede ser útil incorporar un compuesto no retenido en la solución de aptitud del sistema a
fin de obtener una estimación confiable del tiempo muerto (hold-up time).
Pruebas de Impurezas Orgánicas
Por lo general, resulta importante incluir una prueba de
resolución para mostrar la aptitud del sistema para impurezas. Una prueba de resolución significativa demostrará
que se ha obtenido una separación adecuada de las impurezas y el componente principal, entre ellas mismas y de
otros componentes de la muestra, tales como excipientes.
La separación de impurezas también debe reflejar la separación obtenida al momento de la validación del procedimiento.
Las pruebas de resolución para aptitud del sistema se
pueden realizar de muchas maneras. A menudo, resulta
poco práctico contar con una mezcla de prueba para la ap-
titud del sistema que contenga cada impureza de interés
en una prueba en particular. Muchos procedimientos emplean un “par crítico” de componentes con tiempos de retención similares de modo que cuando dicho par de componentes se separe de manera adecuada, todas las demás
impurezas también se separarán. Los componentes del par
crítico para una prueba de resolución a menudo incluyen
el fármaco y una impureza que eluye de manera cercana
antes o después que el fármaco. En algunos procedimientos, dos impurezas pueden componer un par crítico y la
prueba de resolución puede no incluir al fármaco. En otras
situaciones, pueden ser necesarios criterios de resolución
para más de un par de picos a fin de asegurar la separación
general adecuada. Para pares críticos que comprendan el
fármaco y una impureza que eluye de manera cercana (u
otros casos en los que la muestra contenga un pico pequeño cerca de uno mucho más grande), es importante usar
concentraciones de los componentes para la prueba de
aptitud del sistema que sean similares a las que se pueden esperar en las mezclas reales. La separación uniforme
en la línea base (resolución de aproximadamente 1,5) de
los componentes con tamaños iguales de pico puede no
ser suficiente para asegurar la separación cuando el pico
de un componente es de mucho mayor tamaño que el
otro. Se puede usar también1 para
la aptitud
del sistema
01-Carpe-aviso Safybi 2014.pdf
26/02/14
16:22
un par crítico de picos de tamaños desiguales con resolución parcial con una relación entre el pico y el valle tal
como se describe en el capítulo 621. En algunos casos, esta
técnica puede ser una indicación más confiable de una separación adecuada que una prueba de resolución clásica.
En ocasiones, se emplean muestras para identificación de
picos que contienen todas o la mayoría de las impurezas de
interés para ayudar a identificar las impurezas. Aunque por
lo general no forman parte de la aptitud del sistema, dichas
muestras son particularmente útiles para asegurar la identificación correcta de los picos cuando se especifican las impurezas individuales y cuando pueda existir ambigüedad sobre su designación en un perfil complejo de impurezas o en
el área de un cromatograma que contiene picos que eluyen
de manera cercana. Mantener un abastecimiento continuo
de una muestra apropiada para identificación de picos por
lo general representa un problema para el uso de rutina.
Claramente, los procedimientos para impurezas quirales requieren una prueba de resolución significativa para
demostrar la separación adecuada de enantiómeros u
otros estereoisómeros. Debido a que el enantiómero menor a menudo eluye muy cerca del enantiómero mayor,
las concentraciones de cada isómero para la prueba de
resolución deben ser cercanas a lo que se esperaría en
una muestra que contenga el isómero menor en su límite
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AÑOS
revista safybi
23
USP
de aceptación. El uso de la relación entre pico y valle (1)
para medir la resolución puede presentar ventajas en el
caso de los enantiómeros que eluyen de manera cercana.
Claramente, algunos patrocinadores tienen prácticas estándar con respecto a los criterios de resolución y demás
parámetros de aptitud del sistema. Por ejemplo, a menudo se usa un criterio de resolución de no menos de 1,5
que representa la resolución en la línea base de dos picos
aproximadamente del mismo tamaño. Sin embargo, a medida que aumenta la diferencia en el tamaño de los picos,
puede ser necesaria una mayor resolución para lograr la
separación adecuada y la cuantificación exacta (1). Asimismo, se debe examinar la separación para determinar
si todos los otros picos de interés se resuelven de manera
adecuada cuando el resultado del par designado de picos
de resolución es 1,5. Es posible que se requiera un valor de
resolución superior a 1,5 para uno o más pares de picos a
fin de asegurar la separación general adecuada de las impurezas. Por ejemplo, Gavin y Olsen demostraron que un
valor de resolución de al menos 5,0 era necesario para el
par de picos de aptitud del sistema para asegurar la separación de otra impureza que eluye cerca del fármaco (4).
A menos que se demuestre algo distinto mediante datos específicos, establecer criterios de resolución muy altos (p.ej.,
no menos de 10 o mayores) por lo general no es significativo
para los picos que están ampliamente separados entre sí.
Los datos del desarrollo y la validación pueden mostrar que
dicha separación se obtiene con regularidad, pero al menos
que se pueda correlacionar con la separación de otros componentes, se debe buscar un par de picos más significativo.
Proveer estándares de pares de impurezas críticos para su
uso en las pruebas de resolución no siempre resulta conveniente o incluso posible. En estos casos, pueden ser necesarias otras impurezas que sean más fáciles de obtener
para usarlas con criterios que sean apropiados para asegurar una separación general adecuada. Otro enfoque es la
generación in situ de una mezcla de resolución mediante la
degradación parcial del fármaco para formar la impureza
deseada. Las siguientes monografías proveen ejemplos de
este enfoque: Hiclato de Doxiciclina, Clorhidrato de Granisetrón, Clorhidrato de Esmolol, Cabergolina y Acetato de
Leuprolida. Estos procedimientos de degradación tienen la
ventaja de no requerir un estándar de referencia para la
impureza. Sin embargo, las condiciones para generar la impureza se deben investigar con cuidado y se debe demostrar que generan la mezcla deseada de manera robusta,
es decir, sin ser altamente sensibles a parámetros como el
tiempo y la temperatura.
Se debe incluir un requisito de precisión del sistema
para procedimientos de impurezas que empleen cuantificación con estándares externos. No se necesita un requisito de precisión cuando se usa normalización del área.
A menudo se emplean criterios de aceptación de %RSD
de no más de 5% o de no más de 10% para inyecciones
del fármaco o del estándar de impurezas en concentraciones similares a los niveles de aceptación de la monografía para impurezas. En la mayoría de los casos estos
valores más altos de RSD son adecuados para impurezas cuando la variabilidad inherente del procedimiento
24
revista safybi
es generalmente mayor que la variabilidad de un procedimiento de Valoración. Los valores Horwitz–Massart o
Horwitz–Thompson para los requisitos de precisión de
la validación se describen en el capítulo general del Medicines Compendium Assessing Validation Parameters for
Reference and Acceptable Procedures—Guideline for Donors/Instructions for Staff <10> (Evaluación de los Parámetros de Validación para Procedimientos Aceptables y
de Referencia—Guías para Donantes/Instrucciones para
el Personal <10>; disponible sólo en inglés). Estos valores varían dependiendo de los niveles de impurezas de
interés y pueden ser útiles para considerar los requisitos
de aptitud del sistema (5). Por ejemplo, a niveles de impurezas de 0,1%, los valores de RSD de Horwitz–Massart
y Horwitz–Thompson son 2,8% y 5,7%, respectivamente.
Las impurezas deben ser cuantificables, de manera demostrable, a los niveles de interés. Una verificación de
la relación señal-ruido (S/N, por sus siglas en inglés) que
emplea lo que a menudo se refiere como solución de sensibilidad se ha convertido en una expectativa de aptitud
del sistema para los procedimientos de impurezas. Esta
verificación por lo general se logra con una solución estándar del fármaco o de la impureza a una concentración
cercana al límite de informe (por lo general 0,05% para
los fármacos) u otro nivel de interés. Cuando se indica en
una monografía, las impurezas de compuestos relacionados por debajo del nivel de informe pueden ignorarse y no es necesario incluirlas en la suma de impurezas
totales. En apego a la norma ICH Q2(R1) para validación
del límite de cuantificación, se espera un límite de relación S/N de no menos de 10 para una concentración que
corresponda al límite de informe (6). Para casos en los
que no se especifica un nivel de informe, se debe proveer alguna justificación de desempeño adecuado para
el requisito de aptitud del sistema. Existe cierto debate
sobre la forma en que se debe realizar la medición de
la relación S/N (7), aunque el capítulo 621 especifica actualmente un cálculo que está armonizado con el provisto en el capítulo de 2.2.46 de la Farmacopea Europea.
La cuantificación adecuada de impurezas también se puede
demostrar mediante la precisión aceptable de un estándar
diluido. Por ejemplo, se puede usar una RSD de no más de
10,0% para un estándar cercano al límite de informe o nivel
de interés para demostrar una sensibilidad adecuada. Los
patrocinadores de las monografías pueden proveer justificación para otros criterios de aceptación para precisión.
La sensibilidad y detectabilidad adecuadas también son
críticas para los procedimientos de análisis de trazas tales como los de impurezas tóxicas. Estos procedimientos a menudo incorporan estándares en el límite de
aceptación para demostrar respuestas aceptables a niveles bajos de analitos. En ocasiones, se usan muestras
con cantidades conocidas agregadas (spiked samples)
para demostrar una detección adecuada del analito en
presencia de la matriz de muestra. El diseño y uso del
procedimiento (p.ej., prueba de límite o prueba cuantitativa) se debe considerar en estos casos al proponer
los criterios de aptitud del sistema. Por ejemplo, es posible que no se consigan de manera rutinaria valores de
USP
RSD de 10% para algunos métodos de nivel de trazas, y
puede ser necesario considerar criterios más amplios.
Al igual que con los procedimientos de valoración, se pueden usar otros criterios de aptitud del sistema como factor de asimetría o platos teóricos para procedimientos de
impurezas. No obstante, no se debe usar un criterio de
platos teóricos para procedimientos de HPLC en gradiente cuando el pico eluye durante la porción de gradiente
del cromatograma. La ausencia de interferencias de los
picos del sistema en una inyección blanco a menudo no se
incluye como requisito de aptitud del sistema en las monografías, pero es una práctica recomendada, en especial
para procedimientos que emplean elución por gradiente.
Disolución y Uniformidad de Contenido
Los procedimientos cromatográficos para disolución o
uniformidad de contenido se enfocan en la cuantificación
del fármaco más que de las impurezas. La precisión del sistema y el Factor de Asimetría por lo regular son parámetros
de aptitud del sistema suficientes para estos procedimientos. Las propuestas de monografías deben incluir justificación sobre la necesidad de otros parámetros.
Consideraciones adicionales
Los Enlaces Científicos y Comités de Expertos de la USP a
menudo cuestionan la ausencia de ciertos parámetros de
aptitud del sistema o la necesidad de incluir algunos que se
proponen durante el desarrollo de una monografía. Cuestionamientos tales como la alineación de precisión de la
valoración con el capítulo 621 o la inclusión de una prueba
de sensibilidad para impurezas orgánicas por lo regular se
transmiten a los patrocinadores de las monografías para
comentario. Los Enlaces Científicos y los Comités de Expertos en ocasiones solicitan al laboratorio de la USP obtener datos relacionados con la adición o la revisión de un
requisito. Conocer las expectativas de la USP y responder
de manera rápida a los cuestionamientos puede facilitar el
desarrollo o la revisión de las monografías.
Una expectativa general de calidad es que la aptitud del
sistema necesita demostrarse a lo largo de una corrida cromatográfica. La USP no especifica la forma en que esto debe
lograrse, por lo que queda a consideración de los laboratorios que usan las monografías USP determinar la forma en
que esto debe realizarse. Las prácticas comunes incluyen intercalar inyecciones del estándar a lo largo de la corrida para
verificar la precisión y constatar que se ha mantenido una
respuesta estable del instrumento, además de inyectar una
solución de resolución al final de la corrida para demostrar
que se ha mantenido una separación adecuada.
Por supuesto, los laboratorios son libres de realizar las
pruebas de aptitud del sistema que les resulten valiosas
además de aquellas especificadas en la monografía. Algunas de estas pruebas adicionales pueden, en efecto, incluirse en un procedimiento registrado de una empresa,
de modo que ésta quedaría obligada a llevarlas a cabo.
Sin embargo, las monografías USP pueden ser adecuadas
como estándares públicos sin necesidad de verificar cada
parámetro posible. Incluso las pruebas de aptitud del sistema bien diseñadas podrían no detectar por si mismas cada
modo de falla posible de un procedimiento cromatográfico. Se debe contar con otras prácticas de laboratorio, como
la revisión íntegra de datos, para identificar problemas con
la calidad de los datos.
Resumen
La USP continúa mejorando la uniformidad del desarrollo de las monografías para medicamentos y fármacos.
Este esfuerzo incluye el uso de prácticas uniformes de aptitud del sistema teniendo en cuenta que algunos procedimientos pueden requerir desviaciones de la norma. Los
conceptos descritos en este artículo y las actualizaciones
a las guías para la presentación de monografías intentan
comunicar prácticas y expectativas típicas para propuestas
de revisión o de nuevas monografías. Como siempre, se invita a mantener comunicación con los Enlaces Científicos
de la USP con respecto a cuestiones sobre el desarrollo de
monografías específicas.
Agradecimientos
Los autores dedican este documento al grato recuerdo
de la Dra. Karen Russo—apreciada amiga, científica perspicaz, sabia consejera y valiosa colega. Su visión, entusiasmo y compromiso para ayudar a las personas a acceder a
medicamentos de calidad continúa siendo una inspiración
para todos nosotros.
Los autores agradecen a los miembros de los Comités de
Expertos en Moléculas Pequeñas, al Comité de Expertos de
Capítulos Generales sobre Análisis Químico y al personal
de la USP por sus útiles comentarios y sugerencias sobre
este documento. n
Referencias
1. USP. USP 35–NF 30, Chromatography 621 . Rockville, MD: USP; 2012:258–
265.
2. Council of Europe. European Pharmacopoeia, Section 2.2.46, Chromatographic Separation Techniques. 6.0 ed. Strasbourg, France: EDQM; 2011:72–77.
3. USP. Guideline for Submitting Requests for Revision to USP–NF. 2007.
http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/chapter1.pdf.
Consultado el 10 de mayo de 2013.
4. Gavin PF, Olsen BA, A quality by design approach to impurity method development for atomoxetine hydrochloride (LY139603). J Pharm Biomed Anal.
2008;46:431–441.
5. USP. Medicines Compendium, Assessing Validation Parameters for Reference and Acceptable Procedures-Guideline for Donors/Instructions for Staff 10
26
revista safybi
https://www.usp-mc.org/sites/default/files/documents/GeneralChapterPDF
s/10AssessValidation.pdf. Consultado el 12 de mayo de 2013.
6. ICH. Q2(R1) Validation of analytical procedures: text and methodology
Q2(R1). 2005. http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q2_R1/Step4/Q2_R1__Guideline.pdf. Consultado
el 12 de mayo de 2013.
7. Hinshaw JV, Dolan JW. Signal-to-noise measurements from chromatographic data. Pharmacopeial Forum. 2012;38(3).
Favor de dirigir la correspondencia a: Shawn Dressman, PhD, US Pharmacopeial Convention, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852-1790; tel.
301.816.8261; correo-e: sfd@usp.org.
Instalaciones y equipos
Entrevista
Instalaciones para producir medicamentos
altamente potentes: alternativas
Esta entrevista al arquitecto Carlos Alberto Pérsico, fue conducida por Magdalena Nannei, Directora de la Revista SAFYBI.
Carlos Alberto Pérsico es
arquitecto graduado de la
UBA y
Socio Gerente en
Pérsico&Urbano Arquitectos
SRL, empresa dedicada desde 1993 en forma exclusiva al
desarrollo de proyectos para
la Industria Farmacéutica, habiendo realizado más de sesenta proyectos en Argentina,
Chile y México. Recientemente, el estudio Pérsico&Urbano
Arquitectos SRL ha sido el responsable del diseño de dos
plantas de gran importancia en la región sudamericana,
en las cuales se elaboran productos altamente potentes,
la planta de Rider-Synthon en Chile y la nueva planta de
Laboratorios Gador en Pilar, Argentina.
Para el logro de los objetivos de triple protección que comentáramos anteriormente se cuenta con diferentes recursos como constituir barreas barreras físicas usando para
ello esclusas de ingreso y salida de materiales y vestuarios
de ingreso y salida del personal dedicados además de airlocks y vestuarios por cada cuarto con producto expuesto.
Los sistemas de aire acondicionado son independientes y
operan con 100% de aire exterior es decir sin recirculación.
las áreas deben tener presión negativa para confinar potenciales contaminantes presentes en el aire. Desde el punto de
vista de la protección del personal el trabajo con aisladores,
con equipos de protección personal, la instalación de duchas descontaminantes y la utilización de filtros bag in/bag
out en los sistemas de extracción de polvo, son parte de las
soluciones que se proponen. Con respecto a los equipos, se
imponen los sistemas cerrados, es decir, el producto no está
expuesto al medio ambiente circundante y además deben
contar con la posibilidad del clean-in-place.
¿Cuáles son los principales aspectos a considerar en el
diseño de planta donde se procesan fármacos con APIs
altamente potentes?
Una de las problemáticas más relevantes en el diseño de
¿Existen distintas propuestas para el caso de una emplantas de producción farmacéutica surge cuando se elapresa que decida la construcción de nuevas instalacioboran fármacos que contienen en su formulación APIs altanes o la ampliación de las instalaciones existentes para
mente potentes, con un OEL < 10 μg/m³, lo que implica un
la elaboración de medicamentos potentes?
alto riesgo a través de la contaminación cruzada y la única
Se presentan dos alternativas básicas. La construcción de
medida de mitigación de riesgo aceptable es el uso de instaun área segregada para las actividades de elaboración enlaciones específicas. Esta situación involucra considerar tres
tendiendo como tal aquella que provee una separación
aspectos: la protección de operario
completa y total de todos los aspectos
basada en la Occupational Exposure
de una operación, incluyendo el moBanding que agrupa a las distintas movimiento del personal y equipamienléculas basándose en el OEL o en sus
to. Esto incluye barreras físicas como
características de toxicidad y potencia.
también sistemas de manejo de aire
Debo aclarar que el OEL es el Ocupaseparados, así como otros servicios,
cional Exposure Limit, es decir el límite
incluyendo el tratamiento de residuos.
superior de la concentración aceptable
La otra alternativa es la construcción
de una sustancia peligrosa en el aire de
de una Planta/Instalación dedicada, la
un lugar de trabajo, para un material o
cual cumple con los mismos requisitos
clase de material en particular; luego
de un área segregada pero que adicioFig. 1: Planta Rider Synthon (Chile),
hay que considerar la protección del
nalmente requiere contar con accesos
vista área
producto de la contaminación cruzaseparados. Esto no significa necesariada en las plantas multiproducto, como
mente un edificio separado.
así de la contaminación externa y de
la contaminación por el personal. Por
Le agradeceríamos nos describa la
último la protección del medio amel proyecto de la Planta multiprobiente cada vez más relevante y más
pósito de Rider-Synthon de Chile.
regulada.
Se trata de un laboratorio de última
generación con una superficie 12.500
¿Cuáles son las alternativas de sometros cuadrados y que demandó
lución con respecto a la protección
una inversión de US$ 35 millones.
que se pueden considerar con las
Está ubicada en Santiago de Chile en
Fig. 2: Planta Rider Synthon (Chile),
presentes tecnologías?
la comuna de Lampa. Tiene una capavista frente
28
revista safybi
Instalaciones y equipos
cidad de producción de hasta 1.200 millones anuales de
dosis de medicamentos genéricos bioequivalentes, destinados principalmente al tratamiento de patologías del sistema nervioso central y cánceres de alta prevalencia. Es de
destacar que la empresa fue autorizada para exportar medicamentos a la Unión Europea, luego de una inspección
realizada por el Health Care Inspectorate-Pharmaceutical
Affairs and Medical Technology de Holanda.
El diseño de una planta donde se elaboran productos
farmacéuticos “convencionales” y productos conteniendo en su formulación drogas activas clasificadas
como OEB 4 incluyendo citotóxicos –en un área dedicada– debe haber representado una dificultad adicional
a la hora del diseño. ¿Qué nos podría decir al respecto?
El layout de la planta tiene un esquema de circulación central a la cual se van adosando los diferentes sectores o bloques edilicios como, depósito, sector de producción, área
de envase y empaque. Este diseño permite incluir un módulo de producción que constituye un área segregada con
límites claramente definidos. Una de las primeras tareas
fue definir las areas y actividades que podrían ser compartidas, se decidió que los vestuarios generales de ingreso
a planta, los depósitos de material de envase y empaque,
las áreas de muestreo y central de pesada de excipientes
podían ser áreas compartidas. Los vestuarios de personal y
las esclusas de materiales tanto de ingreso como de salida
al área segregada son dedicados, también son dedicados
los locales de muestreo, depósito y central de pesada
de los principios activos y obviamente todas los cuartos de
producción incluyendo el blisteado o empaque primario.
Con respecto a los servicios son compartidas aquellos que
no tienen contacto con el producto como por ejemplo la
instalación eléctrica, la instalación de protección contra
incendio etc., en cambio son dedicados los sistemas aire
acondicionado y extracción de polvo. En cuanto al agua
purificada, la generación de la misma es compartida pero
cada zona tiene un loop independiente.
El proyecto de Gador implicaba la construcción de una
Planta dedicada. ¿Podría indicarnos algunas características generales del proyecto?
Se trata de una Planta dedicada a fabricar formas farmacéuticas sólidas orales de tipo hormonal. Está ubicada en el Parque Industrial Pilar y tiene una superficie de 2.300 m2 y demandó una inversión de 25 millones de dólares. Cuenta con
una moderna tecnología de procesos de alta contención,
entre las que se pueden enumerar equipos automáticos de
granulación, molienda, mezclado, compresión y cobertura.
¿Qué otras características puede mencionarnos?
Por tratarse de una Planta dedicada no se plantea la problemática de definir que áreas o actividades pueden compartirse o no y lo mismo ocurre con las instalaciones de los
diferentes servicios, siendo todos dedicados.
Los flujos de personal, materiales y residuos son óptimos
al no haber posibilidad de cruces que puedan motivar una
eventual contaminación cruzada. La barrera de contención
primaria que brindan los equipos de producción, se com-
30
revista safybi
Fig. 3: Planta Gador Pilar Hormonales, vista área
Fig 4: Planta Gador Pilar Hormonales, vista frente
plementó con un diseño especial acorde al procesamiento
de productos altamente potentes, que incluye en todos los
cuartos productivos airlocks de materiales y vestuarios de
ingreso y salida de personal estos últimos con ducha de descontaminación. Se diseñó un pasillo perimetral que permite
la visualización de las diferentes etapas del proceso sin necesidad de ingresar a la planta propiamente dicha. También se
incluye un laboratorio de Control de Calidad completo, donde se efectúan los controles fisicoquímicos de todos los productos elaborados en las áreas productivas de esta planta.
En el proyecto Rider-Synthon interviene su estudio de
arquitectura ubicado en la Argentina con un cliente europeo y un proyecto ubicado en el vecino país de Chile.
¿Podría explicarnos como se gestionan proyectos internacionales, en los cuales su empresa debe interactuar
con proveedores de otros países, además de las relaciones con el cliente?
El diseño de la arquitectura, el de todas las instalaciones
GMP relevantes y la coordinación general del proyecto es
realizado en Argentina. Recurrimos a profesionales del país
en el trabajamos para resolver temas específicos como la
construcción antisísmica, el cumplimiento de las reglamentaciones locales etc. Con respecto a la relación con el cliente constituimos un equipo de trabajo integrado, ya que
nuestra tarea es cumplir en el diseño de la planta con sus
todos requerimientos específicos más allá de lo exclusivamente regulatorio. En el caso de las empresas multinacionales, adicionalmente debemos interiorizarnos de las normativas internas y guías de ingeniería de las mismas, que
en algunos casos implican requerimientos más exigentes a
los establecidos en las GMP. n
Investigación y Desarrollo
Ciencia, tecnología y
desarrollo innovativo
Acad. Dr. Hector I. Giuliani
La razón de ser de la actividad científica o ciencia básica,
no es el logro de resultados materiales, posibles gracias a
la tecnología, sino la necesidad de alcanzar una comprensión más acabada de la realidad.
Una común percepción sobre la Ciencia, aunque errada, es que la ciencia define “la verdad”. La ciencia no define la verdad, más bien define una manera de pensar.
Es un proceso en el cual se usan experimentos para contestar preguntas. A este proceso se lo denomina método
científico y comprende sucesivas etapas: observación, inducción, hipótesis, experimentación, demostración y tesis, es decir conclusiones.
La Tecnología es el conjunto de conocimientos técnicos,
ordenados científicamente, que permiten diseñar y crear
bienes y servicios que facilitan la adaptación al medio ambiente y satisfacer tanto las necesidades esenciales como
los deseos de la humanidad. La ciencia, a diferencia de
la tecnología es un bien público.
La aplicación de la ciencia y la tecnología al desarrollo
requiere de un sistema vigoroso capaz de integrarse con
el sistema productivo y contribuir a su progreso técnico.
Para ello se hace necesario fortalecer las instituciones dedicadas a la investigación básica y aplicada, en particular
aquellas que contribuyen a la innovación tecnológica.
Asimismo se requiere estimular al investigador en su dedicación a la creación científica y tecnológica, reconociendo
su importante función social, puesto que de sus aportes
dependen, en gran medida, los resultados de los programas de desarrollo del país.
En cuanto a la ciencia podemos aseverar que será un
bien público cuando se tenga conciencia de los siguientes
aspectos:
1- El aspecto cultural – educativo
Recién existirá una fuerte interacción entre el sector
académico y el sector productivo cuando en los centros
de altos estudios así como en los institutos de investigación y desarrollo haya un Manager de Tecnología que
cumpla las funciones de puente de contacto con las empresas. En nuestro país donde gran parte de los egresados de las Universidades Públicas que se sostienen con
los impuestos que paga la sociedad no es posible instalar
esta visión de la realidad. Es absurdo que para hacer investigaciones serias se dependa de subsidios del exterior
que como lógica consecuencia, de obtenerse resultados
aplicables, éstos emigren también al exterior.
32
revista safybi
2- La concertación
Se hace necesario cambiar los criterios de evaluación
de la actividad científica. Las universidades deberían privilegiar el compartir más que el patentar. Los productos y
servicios basados en ideas desafían la economía convencional. La tierra, el petróleo y el capital son recursos que
pueden ser usados por un número limitado de personas al
mismo tiempo. Las buenas ideas, una vez incubadas, pueden ser convertidas en números, copiadas infinitamente
y propagadas a cada rincón del planeta a un bajo (o nulo)
costo.
Se debería jerarquizar al profesional que trabajando en
la industria y por razones de confidencialidad no tiene posibilidad de exponer sus logros muchas veces de mayor
valor de los que se presentan en el ámbito científico.
3- La divulgación
Debe definirse la misión que le compete a los actores
pertenecientes a los sectores del estado, del productivo
y del educativo–científico tecnológico. La organización de
coloquios, congresos, foros, seminarios y workshops debería darle cabida a todos los representantes. Mucho se
ha hablado acerca de la interacción Universidad – Empresa, pero este acercamiento no tuvo la aceptación rápida
que se hubiera deseado aunque los últimos años muestran un mejor diálogo que se manifiesta también en el mayor interés del público. Los objetivos de las partes tienen
facetas diversas y por lo tanto los ángulos de percepción
son distintos y generan soluciones polivalentes.
El conocimiento científico está en manos de los investigadores. La posibilidad de inversión depende de las empresas. Como en todo desarrollo innovativo y de alta tecnología, el porcentaje de fracasos es considerable, por lo
que también es necesaria la intervención del estado con
políticas motivadoras.
En resumen: la calidad científica, el desarrollo tecnológico, el apoyo institucional y la educación del hombre de
la calle, sin duda serán los promotores de los procesos
tecnológicos que contribuyan a lograr una Mejor Calidad
de Vida.
4- La administración y la implementación
Es importante que se promueva el banco de datos que
contemple un listado de empresas por área, interlocutores con demandas específicas y un listado de unidades
académicas por área con equipamientos y oferta. En
Investigación y Desarrollo
Fig. 1- Actores del circuito que sustentan un proyecto tecnológico
cuanto a la Tecnología este es un capítulo complicado porque el científico se encuentra en una encrucijada cuando
se habla de transferencia tecnológica. Es cierto que en
el país no existen suficientes interlocutores para implementar el cambio de escala y el costo de la producción,
pero es también cierto que no son muchos los que están
pensando en esa deficiencia (ya sea de plantas piloto y
de interlocutores válidos) que sin duda produce un bache
difícil de sortear.
sitan centros de estudio fuertes, centros de investigación
comprometidos con el país y profesionales con formación
ciudadana. A ellos no les va a ir mal y el país se verá fortalecido porque le va a ir muy bien. n
5- Currícula universitaria
Acad. Dr. Hector I. Giuliani. Fue Investigador Principal del
Instituto Superior de Sanidad de Roma. En la industria farmacéutica ocupó cargos gerenciales en desarrollo, producción y asuntos regulatorios. Participó diversas Sociedades
Científicas y Profesionales. Fue consultor de la Organización
de las Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial, miembro de la Comisión Asesora de Desarrollo Tecnológico del Conicet, miembro de
la comisión de Salud del Foro Argentino de Biotecnología, asesor de la Dirección
Nacional del Centro Argentino Brasileño de Biotecnología, miembro de la Fundación Funprecit para el desarrollo de las ciencias. Ocupó la Presidencia de la
Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial y fue director de la
revista de la entidad entre 2003 y 2013. Es Director Ejecutivo de la Farmacopea
Nacional Argentina. Desde el año 2004 es Miembro Titular de la Academia Nacional de Farmacia y Bioquímica.
La universidad debería lograr un mayor acercamiento
con los organismos de capacitación de las empresas. Ello
generará un mayor acercamiento de los profesores a la
industria, así como la incorporación de profesionales de la
industria a las cátedras universitarias.
Houssay, Leloir, Milstein, médicos, farmacéuticos y bioquímicos son reconocidos más por sus legados que por
sus nombres.
Es necesario que las aptitudes de cada eslabón de un
proyecto tecnológico sea encasillado como corresponde
en la cadena de transferencia (Fig. 1). Para ello se nece-
34
revista safybi
Investigación y Desarrollo
Inhaladores
Una bocanada de aire fresco
Dr. Gerallt Williams
Durante los últimos 50 años, se han utilizado los inhaladores presurizados de dosis medida para la administración
de fármacos. A fin de continuar siendo competitivos en el
mercado, los dispositivos deben actualizarse para satisfacer lo último en materia legislativa del sector y las necesidades de los pacientes, así como para aprovechar al máximo
la tecnología disponible.
Distintos factores internacionales influyen en la situación
del mercado farmacéutico, por ejemplo, la presión por los
costos de la atención sanitaria, el mayor envejecimiento
poblacional, el impulso en el crecimiento económico de los
países del bloque BRIC (Brasil, Rusia, India y China), cuestiones ambientales y la caída de patentes que enfrentan
muchos medicamentos de referencia o blockbuster.
Al igual que gran parte de los formatos para la administración de fármacos, los inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI, por su sigla en inglés) enfrentan tales
desafíos. No obstante, también tienen varias ventajas a su
favor, por ejemplo, su sólida y muy conocida tecnología, en
la que confían los pacientes y las/los enfermeras/os en formación, una larga historia en el mercado y su atractivo costo por dosis. Este artículo analizará diversas soluciones que
pueden agregar valor a los fármacos existentes, en el caso
de los innovadores, y ofrecer oportunidades a los nuevos
participantes del mercado; asimismo, abordará las necesidades de los países emergentes.
Inversión en pMDI
El pMDI es un sistema complejo desarrollado para brindar una fina niebla del medicamento que será inhalada
directamente por las vías aéreas (véase la Figura 1). Por
ser el dispositivo más importante para la administración
regional y sistémica de fármacos a los pulmones durante
los últimos 50 años (1), el pMDI ha revolucionado el tratamiento de las enfermedades respiratorias, como el asma
y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El
mercado internacional de productos de inhalación se valuó
en USD 26.000 millones en 2011, en donde el uso de los
pMDI es tres veces mayor que los productos que utilizan
la tecnología alternativa del inhalador de polvo seco (DPI,
por su sigla en inglés) (2).Se calcula que este crecimiento
continuará en el futuro debido al incremento de la canti-
El uso correcto de un dispositivo de
administración de fármacos resulta
clave para garantizar que la medicación
se está tomando adecuadamente: los
buenos medicamentos son eficaces, si se
toman con la regularidad en que fueron
recetados.
36
revista safybi
dad de personas que sufren de asma (en la actualidad, 300
millones en todo el mundo) y de pacientes con EPOC (3).
A medida que las economías emergentes inviertan más
en atención sanitaria, habrá nuevas oportunidades en el
mercado farmacéutico para los fabricantes de inhaladores
de dosis medida. En consecuencia, para 2017, se calcula que
el valor del mercado de pMDI aumentará a USD 13.000 millones, mayormente a causa del incremento de la EPOC (2).
Según algunos expertos, la elección del dispositivo, además del medicamento, será un factor decisivo a la hora de
tratar las enfermedades pulmonares. La tarea de mejorar
los inhaladores puede brindar a las empresas oportunidades para obtener mayor participación en el mercado
mediante la diferenciación de productos, sin que sea necesario destinar el tiempo y la inversión habituales para
desarrollar nuevas drogas. Por ejemplo, el diseño optimizado del dispositivo puede hacer que la droga se deposite
mejor en los pulmones, lo que puede lograrse cambiando
las características del aerosol y con técnicas de inhalación
más sencillas.
Cómo agregar valor a los fármacos
existentes
Teniendo en cuenta que una mejor administración del
fármaco es un aspecto fundamental para mejorar los dispositivos pMDI, los últimos avances tecnológicos han permitido diseñar estos dispositivos que cuentan con propiedades específicas de aerosol, en particular, respecto de la
dosis de partículas finas y la velocidad de pulverización.
Para ayudar al paciente, también se han desarrollado dispositivos pequeños y prácticos que se activan y se coordinan por la respiración, y que tienen velocidad variable para
lograr que la dosis adecuada llegue al pulmón. En realidad,
muchos estudios que comparan los pMDI con otras clases
de inhaladores han hallado que son tan eficaces o, incluso
más, para generar partículas finas y garantizar la administración precisa del medicamento (4,5).
Para algunos pacientes, como niños y personas mayores,
los dispositivos que se accionan por la respiración, incluidos en los pMDI, pueden resultar más fáciles de usar que
otros métodos de administración de fármacos, entre ellos,
algunos DPI, ya que el éxito de su uso no depende tanto
de la velocidad de inspiración (la fuerza continuada de inhalar). Esta característica representa un beneficio para los
países desarrollados y emergentes dado el mayor envejecimiento de la población.
Los DPI presentan un diseño muy variado debido a que
la cantidad y complejidad de los dispositivos existentes se
está incrementando. Esto hace que los profesionales de
la salud tengan que dedicar mucho tiempo a enseñarles
a los pacientes a utilizarlos. Por el contrario, en el caso de
los pMDI, se aplican las mismas técnicas de manejo e in-
Investigación y Desarrollo
halación. Sin embargo, la coordinación sigue siendo un inconveniente en los pMDI; mientras que esta limitación no
afecta mucho a los DPI.
El atractivo costo por dosis, si se lo compara con otros
sistemas de administración de fármacos, también garantiza que el pMDI sea el método elegido actualmente para
tratar el asma y la EPOC. Esta tendencia se verá también
en otros segmentos del mercado, en donde haya cada vez
más presión por los costos de la atención sanitaria.
Propelentes en aerosol y problemas
ambientales
Originalmente se utilizaban clorofluorocarbonos (CFC)
en los dispositivos pMDI. No obstante, para cumplir con el
protocolo de Montreal, que exigía disminuir su uso en forma gradual debido a los efectos nocivos sobre la capa de
ozono, se comenzó a usar hidrofluoroalcanos (HFA) como el
gas propulsor de los dispositivos pMDI (6). Hasta ahora, se
han reemplazado todos los pMDI con CFC del mercado en
Europa Occidental por pMDI con HFA. En los Estados Unidos,
estaba previsto el cambio para fines de 2013, mientras que
en los países emergentes, como China y Rusia, aún no han
reemplazado todos los pMDI con CFC por otros con HFA.
Sin embargo, los dispositivos pMDI con HFA también
tienen lo que se conoce como potencial de calentamiento
atmosférico, ya que continúan liberando cantidades pequeñas de gases de efecto invernadero. A decir verdad, los
hidrofluorocarburos (HFC) son los gases de efecto invernadero que crecen más rápidamente en los Estados Unidos,
China, India y la Unión Europea (UE). De no controlarse su
nivel, se estima que las emisiones de HFC podrían llegar a
casi el 20% del CO2 para 2050. A pesar de que el C02 no es
el gas de efecto invernadero que tiene más importancia,
cuando se lo compara con el metano (CH4) y con los óxidos
de nitrógeno (NOx), su nivel sería lo suficientemente alto
como para ser un motivo grave de preocupación por el calentamiento global (7).
No obstante, hace poco, China y EE.UU. han firmado un
acuerdo para ir eliminando gradualmente el consumo y la
producción de gases HFC para 2030. Debido a que tan solo
se utiliza una pequeña parte de gases HFA en el mercado
de aerosoles medicinales (menos del uno por ciento del total del mercado HFA), las consecuencias de la prohibición
de su uso en dispositivos pMDI no están claras (8). Los investigadores han destacado la necesidad de ponderar los
mínimos beneficios ambientales que se obtendrían si, en el
futuro, se eliminaran todas las fórmulas de pMDI con HFA,
teniendo en cuenta la necesidad apremiante de contar con
métodos eficaces y accesibles para la administración de
fármacos.
Históricamente, el cambio de los propelentes con CFC
a los de HFA ha planteado desafíos importantes respecto
de la reformulación de los pMDI (9), los cuales fueron subestimados desde lo político, reglamentario y técnico. Las
propiedades solventes de los HFA, que son muy distintas,
significan que la mayoría de los medicamentos en cuestión
son muy poco solubles cuando se los combina con esta clase de gas. Además, muchos de los excipientes utilizados en
fórmulas históricas con CFC también son poco solubles en
38
revista safybi
Envase
Figura 1: Sistema de inhalador
presurizado de dosis medida.
Espacio Libre Superior
Ingreso de aire inhalado
Suspensión (medicamento)
Válvula
Vástago
de la válvula
Boquilla
atomizadora
Boquilla
del actuador
Cuerpo del actuador
HFA: los fármacos deben formularse como suspensiones o
mejorar su solubilidad.
Si bien se utiliza mucho el etanol para mejorar la solubilidad de las drogas en fórmulas de solución o para ayudar
a solubilizar otros excipientes en fórmulas de solución y
de dispersión, por ejemplo, los surfactantes, podría tener
efectos no deseados, como afectar la estabilidad química y
física de la fórmula. Por lo tanto, resulta de gran interés eliminar este componente extra mediante el diseño de excipientes altamente solubles. De la misma manera, la investigación para utilizar otros propelentes más inocuos para el
medio ambiente, con mejores propiedades solventes que
los HFA, también será un camino para lograr la expansión
del mercado de pMDI.
Mejorar el cumplimiento del tratamiento
El uso correcto de un dispositivo de administración de
fármacos resulta clave para garantizar que la medicación
se está tomando adecuadamente: los buenos medicamentos son eficaces, si se toman con la regularidad en que fueron recetados. Cumplir con el tratamiento, no solo brinda
beneficios para el paciente, sino que reduce los costos de
la atención sanitaria a largo plazo. Mejorar el cumplimiento
del paciente puede, por ende, impulsar la innovación de
los dispositivos de administración de fármacos en el futuro,
entre ellos, los MDI y DPI.
Los proveedores de atención sanitaria, aseguradoras
y compañías farmacéuticas juegan un papel importante
para impulsar la tecnología de administración de medicamentos existente que mejoraría el cumplimiento por parte
del paciente. No obstante, todavía quedan interrogantes
sobre quién se hará cargo de los costos de estos productos nuevos. A pesar de que las mejoras en el diseño de los
dispositivos reducen, en efecto, los costos generales de la
atención sanitaria, representan desembolsos extra para
las compañías farmacéuticas. Sin embargo, la inversión es
factible, si las aseguradoras están dispuestas a reembolsar
parte de los costos.
Una manera en que las droguerías pueden agregar valor a su cartera y garantizar el cumplimiento del paciente
con el tratamiento es mediante la incorporación de “accesorios” a los dispositivos de administración de fármacos.
Un buen ejemplo es un contador o indicador de dosis, ya
sea mecánico o electrónico (e-device), que le permite a un
paciente poder ver claramente cuándo se ha tomado una
dosis, y la cantidad de producto restante. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su siglas en
inglés) de los Estados Unidos actualmente recomienda
que los fabricantes de fármacos incorporen en los nuevos
productos de fármacos pMDI mecanismos de contador de
dosis; por lo cual, los dispositivos necesitan cumplir con los
requerimientos funcionales y técnicos que establece dicho
organismo (10).
La válvula medidora de un pMDI es también un componente esencial en la eficacia de un sistema: debe indicar
con precisión y poder reproducir el volumen medido del
aerosol que contiene el fármaco disperso y formar un sellado hermético frente a la alta presión ejercida por el propulsor en el recipiente. La tecnología de la válvula medidora DF30 desarrollada en este dispositivo se ha utilizado en
el sector durante más de 20 años, y el modelo DF30Plus,
recientemente optimizado, ofrece varios beneficios, tales
como una mejor compatibilidad con una gama más amplia
de formulaciones de medicamentos, incluidas las que contienen etanol (véase la Figura 2) (11).
Aplicaciones futuras
La caída constante de patentes
generará más drogas genéricas
que ingresarán en el mercado. Esto
ofrecerá oportunidades de inversión en materia de dispositivos de
administración de fármacos y un
interés renovado en diseños novedosos de dispositivos. Productos
para prevenir el asma, como por
ejemplo el Salbutamol, ahora han
sido lanzados como genéricos; no
obstante, se necesitará probar la
bioequivalencia de genéricos para
recibir la aprobación reglamentaria.
Sin embargo, el mercado podrá albergar nuevos competidores a medida que la ciencia reguladora que
sustenta esa área comience a desarrollarse. Por ejemplo, con referencia a la creación de bioequivalencias
Figura 2:
Tecnología de
válvula de dosis
medida DF30Plus
revista safybi
39
Investigación y Desarrollo
para ciertos tipos de fármacos, la incorporación del artículo
505(b)(2) de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y
Cosméticos de la FDA, que describe la ruta de aplicación de
un nuevo medicamento para el desarrollo de productos inhalados equivalentes clínicamente, podría ayudar a superar
algunos de los obstáculos técnicos y reglamentarios que se
presentan al establecer la equivalencia terapéutica de drogas genéricas (12). En Europa, también hay nuevas pautas
e investigaciones sobre biodisponibilidad, y estudios de
bioequivalencia de drogas inhaladas en forma oral, tal como
lo establece la Directiva 2001/83/EC (13).
No obstante, una vez superados los obstáculos que se
presentan al probar la bioequivalencia, los precios reducidos de los genéricos, junto con una baja relación dosis
costo de los pMDI, posibilitarán que este sistema de administración de fármacos ofrezca tratamientos a bajo costo
que pueden resultar de especial interés para los países en
vías de desarrollo.
Evolución de los pMDI
Investigaciones actuales están analizando el uso de los
pMDI para tratar enfermedades, tales como la diabetes,
tratamiento del dolor (por ejemplo, migraña), cáncer y fibrosis quística, mediante la administración de fármacos
que contienen moléculas biológicas grandes, como los
oligonucleótidos y péptidos (14). Si bien estos presentan
algunos retos técnicos, investigaciones recientes proponen estrategias novedosas (por ejemplo, el uso de nanotransportadores poliméricos que pueden proteger tales
proteínas de la exposición a entornos hostiles) y etapas de
procesamiento (por ejemplo, temperatura alta o solventes
orgánicos) (15).
Los productos combinados son una nueva posibilidad de
desarrollo para las empresas, en particular para el asma, en
donde se utiliza una combinación de fármacos para abrir
las vías respiratorias (agonistas beta 2 de acción prolongada, como el salmeterol y formoterol) y esteroides que reducen la inflamación (entre ellos, fluticasona y budesonida).
Actualmente, en el mercado, se realizan actividades que
muestran cómo empresas importantes están incursionando en el campo de los MDI, en donde las terapias dobles
están formando parte de su estrategia de negocios. Con
diversos productos combinados que lideran el mercado de
pMDI, las terapias triples, por ejemplo el PT010 de Pearl
Therapeutics, también son un desarrollo futuro e innovador para el mercado de las enfermedades respiratorias.
Conclusión
La solidez y facilidad de uso de la tecnología y el bajo
costo por dosis de los pMDI han hecho que sean una forma
atractiva de administración de fármacos durante los últimos 50 años. No obstante, a fin de seguir siendo un elemento importante en el mercado, el dispositivo necesita
adaptarse a los rápidos acontecimientos en el mercado
farmacéutico, incluido el surgimiento de los genéricos, mayor interés por cuestiones ambientales y de seguridad, y las
presiones sobre los costos de la atención sanitaria. Gracias
a la actualización de los dispositivos con el fin de satisfacer
las necesidades de una nueva era farmacéutica, a través
de los avances tecnológicos recientes, como el uso de los
contadores digitales para mejorar el cumplimiento con los
tratamientos, los sistemas de administración de drogas de
pMDI, junto con los DPI, seguirán siendo exitosos y eficaces
por muchos años más. n
Referencias
1. Bell J and Newman S, The rejuvenated pressurised metered dose inhaler, Expert
Opinion in Drug Delivery 4(3): pp215-234, 2007. Visit: www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/17489650
2. Data Monitor Inhalation market report, 2011
3. World Health Organization, Global surveillance, prevention and control of chronic
respiratory diseases: a comprehensive approach, Geneva: WHO Press, 2007
4. Ram, Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose
inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering p2agonists bronchodilators in asthma, British Medical Journal 323: p901,2001
5. Dolovich MB etai, Device selection and outcomes of aerosol therapy: evidencebased guidelines, Chest 127: pp335-371, 2005
6. UNEP, Handbook for the Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone
Layer, 9th edition, 2012. Visit: http://ozone.unep.org/ publications/mp_handbook/ mp-handbook-2012.pdf
7. The White House, United States and China agree to work together on phase down
of HFCs, 2013. Visit: www.whitehouse.gov/ th e - p re ss - of f i c e/2013/06/08/
united-states-and-china-agree-work-together-phase-down-hfcs
8. OINPD News, Orally inhaled and nasal drug product news: Aptar dose indicator
on newly-approved nasal aerosol, 2013. Visit: www.oindpnews.com/2012/08/
aptar-dose-indicator-on-newly-approved-nasal-aerosol
9. de Jager D, Manning M and Kuijpers L, Safeguarding the Ozone Layer and the
Global Climate System: Issues Related to Hydrofluorocarbons and Perfluorocarbons in IPCC/TEAP, Special report, Editors: Davidson 0, McFarland M and
Midgley P, 2006a
10.FDA, Guidance for industry: integration of dose counting mechanisms into MDI
drug products, 2003
11.Aptar Pharma, Aptar Pharma Landmark® dose indicator chosen for new asthma
combination therapy, 2013. Visit: www.aptar.com/pharma/ prescription-division/
news/press-releases/aptar-pharma-landmark-dose-indicator-chosen-for-newasthma-combination-therapy
12.US Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation
and Research, Guidance for Industry Applications Covered by Section 505(b)(2)
Draft Guidance, 1999
13.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use,
Guideline on the investigation of bioequivalence, 2010
14.Da Rocha etai, Science and technology of pressurized metered-dose inhalers:
controlled pulmonary drug delivery. Advances in Delivery Science and Technology, Chapter 8, pp165-201,2011
15.Nyambura BK, Kellaway IW and Taylor KMG, Insulin nanoparticles: stability and
aerosolization
16.from pressurized metered dose inhalers, InternationalJournal of Pharmaceutics,
375(1-2): pp114-122, 2009
El Dr. Gerallt Williams es director de Asuntos Científicos en Aptar Pharma. Luego
de obtener su doctorado en la Universidad de Gales, en el Reino Unido, en 1985,
ocupó varios cargos en el área industrial en Monsanto Inc. (Reino Unido), Fisons Ltd.
(Reino Unido), Valois (Francia) e Inhale/Nektar Therapeutics (EE.UU.). Actualmente,
está a cargo de los asuntos científicos en la División Prescripción de Aptar Pharma
y forma parte del desarrollo de nuevos dispositivos para productos para la administración de fármacos por vía nasal y por vía inhalatoria.
Email: gerallt.williams@aptar.com
40
revista safybi
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Investigación y Desarrollo
Sistema de clasificación
Biofarmacéutica: Solubilidad
y Bioexenciones
Dra. Silvia Susana Giarcovich
Introducción
En el año 2000, la FDA publicó el encuadre científico a fin
de clasificar a los ingredientes farmacéuticos activos (IFAs)
de acuerdo a criterios de solubilidad y permeabilidad y a
las formulaciones según su velocidad de disolución. Este
sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) fundamentó
la exención de realizar estudios de bioequivalencia1 sobre
formulaciones orales de liberación inmediata si se cumplían las siguientes condiciones2:
•• El IFA es categorizado como Clase I.
•• El producto presenta rápida disolución.
•• La disolución del producto es similar a la del producto
de referencia.
En el año 2006, la OMS publicó3 una propuesta, en base
a los productos orales de liberación inmediata de la Lista
de Medicamentos Esenciales, a fin de hacer extensivas las
bioexenciones4 hacia productos conteniendo IFAs categorizados como Clase II y III siempre que se cumplieran ciertas
condiciones de disolución para los mismos. Asimismo, el
documento incluye una lista clasificando a los IFAs e indicando la posible elegibilidad para bioexención de los productos que los contienen.
En Takagi 20065, grupos de investigadores –incluyendo
a Gordon Amidon y firmantes del trabajo fundacional del
SCB6- clasificaron IFAs de forma provisional en Clases I, II, III
y IV. Para ello, se basaron en las siguientes listas de productos: Medicamentos Esenciales de la OMS, los 200 productos
orales más importantes de EEUU, de Gran Bretaña, de España y de Japón. Los autores concluyeron que más del 50%
de los productos orales de liberación inmediata incluían
drogas de alta solubilidad (Clases I y III) sugiriendo que podrían bioeximirse mediante los correspondientes estudios
de Equivalencia in vitro.
En 2013, Cristofoletti y col.7, analizaron 500 estudios de
bioequivalencia elegidos al azar de una base de datos de
ANVISA, la agencia sanitaria de Brasil, para evaluar cómo
podían influir las características relacionadas con la droga
y con la formulación en el resultado de dichos estudios.
Los autores observaron que el riesgo relativo de obtener
resultados no bioequivalentes fue aproximadamente cuatro veces menor para drogas Clases I y III que para drogas
Clase II concluyendo que el resultado final de un estudio
de bioequivalencia se encuentra fuertemente influenciado
por la solubilidad de la droga; pero no por su permeabilidad ni por la extensión de su metabolismo.
En función de estos antecedentes, el objetivo del presente trabajo, es evaluar las variables que influyen en la
42
revista safybi
conclusión binaria de Alta o Baja Solubilidad8, atribuibles a
cada IFA y luego aplicar esos conceptos a casos prácticos.
Antecedentes
Casos generales
A los efectos de categorizar la Solubilidad en Alta o Baja,
se calcula Do o Dose number como:
Do = (Mo/Vo) / Cs
donde Mo es la dosis máxima del producto en mg, Cs es
la solubilidad acuosa en mg/mL y Vo es 250 mL en EEUU,
Gran Bretaña y España y 150 mL en Japón9.
Drogas con Do ≤ 1 se definen como drogas de Alta
Solubilidad.
A continuación se resumen las observaciones informadas por Takagi y col., (2006) en relación a la influencia de
Mo, Vo y Cs en Do.
La influencia de Mo en Do es directamente proporcional, cuanto mayor sea la dosis considerada, mayor será Do.
Los autores observaron que la dosis máxima promedio
en Japón es menos de la mitad del promedio de las dosis
máximas en EEUU, Reino Unido y España, pudiendo de
esta manera registrarse un cambio en la categorización de
Solubilidad entre países y consecuentemente en la Clase
del SCB. Además, reportaron que aproximadamente un
55% de los IFAs de las listas de España, EEUU y Reino Unido fueron categorizados como Alta Solubilidad; mientras
que el porcentaje fue de alrededor de un 67% cuando se
empleó la dosis terapéutica mínima en el cálculo de Do.
Así, los autores concluyen que al calcular Do empleando la
mínima dosis del rango terapéutico, alrededor del 12% de
las drogas en productos de liberación inmediata cambian
la categorización de Solubilidad.
La influencia de Vo en Do es indirectamente proporcional, cuanto menor sea el volumen considerado, mayor será
Do. Para analizar esta influencia, los autores calcularon Do
a partir del listado de Japón empleando Vo de 150 mL y de
250 mL y observaron que el porcentaje de drogas de alta
solubilidad fue de 54.9% y 60.2% respectivamente cuando
Do fue calculado con la máxima dosis y de 61.9% y 69.9%
respectivamente cuando Do fue calculado con la mínima
dosis concluyendo, como era de esperar, que un mayor Vo
produce un menor Do favoreciendo la categorización de
Alta Solubilidad.
La influencia de Cs en Do es indirectamente proporcional, cuanto menor sea la solubilidad considerada, mayor
Tabla A: IFAs casos borderline
IFA
Ácido acetil
salicílico
Metronidazol
Risperidona
País
Dosis mínima
(mg)
Mo o Dosis
máxima (mg)
“Do”
Do
Solubilidad
SCB
(CLogP)
SCB
(LogP)
ES
100
500
0.4
2.0
Baja*
IV*
IV*
J (Vo:150 mL)
81.0
330.0
0.54
2.2
Baja*
IV*
IV*
OMS
100
500
0.4
2.0
Baja*
IV*
IV*
RU
25.0
900
0.1
3.6
Baja*
IV*
IV*
OMS
200
500
0.8
2.0
Baja*
IV*
N/A*
ES
1.0
6.0
0.4
2.4
Baja*
II*
II*
EEUU
0.25
4.0
0.1
1.6
Baja*
II*
II*
J (Vo:150 mL)
1.0
3.0
0.667
2.0
Baja*
II*
II*
RU
0.5
6.0
0.2
2.4
Baja*
II*
II*
•• ES: España, EEUU: Estados Unidos, J: Japón, OMS: Organización
•• SCB (CLogP) y SCB (LogP) se refiere a que fue considerada la clasi-
será Do. Los valores de Cs usados en la clasificación de
Takagi y col., (2006) se basaron en la solubilidad en agua,
eligiendo siempre las estimaciones más conservadoras
entre las obtenidas de diversas fuentes; pero los autores
aclaran que, en algunos casos específicos de drogas ionizables, la solubilidad adoptada podría no ser la más baja re-
Mundial de la Salud, RU: Reino Unido.
•• La información de esta tabla proviene de tsrlinc.com.
•• Cs fue 1 mg/mL para Ácido acetil salicílico y Metronidazol y 0.01
mg/mL para Risperidona.
•• “Do” es Do calculado con la dosis mínima en lugar de la máxima.
ficación de Permeabilidad de acuerdo a CLogP ≥ 1.35: Alta o Log
P ≥ 1.72: Alta, donde CLogP y LogP representan dos formas distintas de calcular el coeficiente de partición (ver Takagi y col., 2006).
•• *: A la dosis mínima, “Do” es ≤ 1.
revista safybi
43
Investigación y Desarrollo
presentando en estos casos un mejor escenario para estas
drogas en relación a su solubilidad. A fin de unificar, en el
presente trabajo, se consideraron los valores de Cs disponibles en http://www.tsrlinc.com que asigna a Cs el valor de
la mínima solubilidad en mg/mL. El considerar valores de
Cs más elevados que el mínimo puede también explicar las
diferencias entre categorizaciones observadas en la bibliografía y las mostradas en el presente trabajo.
Aplicación
Aciclovir
Se observa mucha diferencia en las dosis máximas en
los cuatro países considerados. Consecuentemente, para
España (Mo: 800 mg), Japón (Mo: 400 mg) y Reino Unido
(Mo: 800 mg), Aciclovir se clasifica de Baja Solubilidad concluyendo ser Clase IV según el SCB; mientras que en OMS
(Mo: 200 mg), este IFA se clasifica de Alta Solubilidad concluyendo ser Clase III según el SCB11. Cabe aclarar además
que, en España y Reino Unido, “Do” es ≤ 1.
Casos particulares
Cabergolina
Estas observaciones cobran más perspectiva cuando se
aplican a casos concretos10. Dado que, cambios entre países al considerar los valores correspondientes a Mo y Vo,
pueden conducir a diferentes conclusiones en relación a
la clasificación de Solubilidad (Alta o Baja) y a la Clase del
SCB (I, II, III o IV) de un determinado IFA y, consecuentemente, a su elegibilidad para postular a una bioexención,
se analizaron en primer lugar IFAs que, si bien tienen la
misma categorización de Solubilidad (Baja) y Clase del SCB
(II o IV) en distintos países (ver Tabla A), constituyen lo que
podríamos llamar casos borderline, o sea, casos que si
bien regulatoriamente están inequívocamente definidos,
sus resultados están muy cercanos a los límites establecidos y el cálculo de Do con la dosis terapéutica mínima
arroja valores ≤ 1.
En segundo lugar, se muestran IFAs que cambian de Clase del SCB entre países (ver Tabla B).
Se observa mucha diferencia en las dosis máximas en los
tres países considerados. Consecuentemente, para España
(Mo: 2 mg) y Japón (Mo: 1 mg), la Cabergolina se clasifica
de Alta Solubilidad concluyendo ser Clase I según el SCB;
mientras que, en el Reino Unido (Mo: 4 mg), este IFA se clasifica de Baja Solubilidad concluyendo ser Clase II según el
SCB y “Do” es ≤ 1.
Quetiapina
Se observa diferencia en la dosis máxima registrada en
España, EEUU y Reino Unido (300 mg) con respecto a Japón (100 mg). Así, en Japón la Quetiapina se clasifica de
Alta Solubilidad concluyendo ser Clase I según el SCB;
mientras que en España, EEUU y Reino Unido, este IFA se
clasifica de Baja Solubilidad concluyendo ser Clase II según
el SCB; siendo “Do” es ≤ 1 en los tres países. Cabe aclarar
que incluso calculando “Do” en base a una dosis terapéu-
Tabla B: IFAs que cambian Clase del SCB según el país considerado
IFA
Aciclovir
Cabergolina
Quetiapina
País
Dosis mínima
(mg)
Mo o Dosis
máxima (mg)
Solubilidad
SCB
(CLogP)
SCB
(LogP)
200
800
0.8
3.2
Baja*
IV*
IV*
J (Vo:150
mL)
200
400
1.33
2.667
Baja
IV
IV
OMS
200
200
0.8
0.8
Alta
III
III
RU
200
800
0.8
3.2
Baja*
IV*
IV*
ES
1.0
2.0
0.4
0.8
Alta
I
I
J (Vo:150
mL)
0.25
1.0
0.167
0.667
Alta
I
I
RU
0.5
4.0
0.2
1.6
Baja*
II*
II*
ES
25.0
300.0
0.1
1.2
Baja*
II*
II*
EEUU
25.0
300.0
0.1
1.2
Baja*
II*
II*
J (Vo:150
mL)
25.0
100.0
0.167
0.667
Alta
I
I
RU
25.0
300.0
0.1
1.2
Baja*
II*
II*
Mundial de la Salud, RU: Reino Unido.
•• La información de esta tabla proviene de tsrlinc.com.
•• Cs fue 1 mg/mL para Aciclovir, 0.01 mg/mL para Cabergolina y
1.0 mg/mL para Quetiapina.
•• “Do” es Do calculado con la dosis mínima en lugar de la máxima.
revista safybi
Do
ES
•• ES: España, EEUU: Estados Unidos, J: Japón, OMS: Organización
44
“Do”
•• SCB (CLogP) y SCB (LogP) se refiere a que fue considerada la clasificación de Permeabilidad de acuerdo a CLogP ≥ 1.35: Alta o Log
P ≥ 1.72: Alta, donde CLogP y LogP representan dos formas distintas de calcular el coeficiente de partición (ver Takagi y col., 2006).
•• *: A la dosis mínima, “Do” es ≤ 1.
tica de 200 mg, se arriba a un resultado de 0.8, o sea ≤ 1.
Sólo a título ilustrativo, se observa que en 2004, en una
clasificación provisional publicada por Kasim y col.12, los autores utilizaron una Cs de 10 mg/mL para el cálculo de Do,
en lugar de la de 1 mg/mL establecida posteriormente por
Takagi y col., (2006), lo que daba lugar a concluir Alta Solubilidad y Clase I para la Quetiapina aún a la máxima dosis
terapéutica de 300 mg.
Conclusiones
En base a todas estas consideraciones, se concluye que
la clasificación de un IFA -según Alta o Baja Solubilidad y
según Clases I, II, III o IV del SCB- puede cambiar según la
dosis terapéutica máxima considerada (la que puede variar entre países), según el volumen de administración Vo
considerado (que varía entre países) y según la solubilidad
acuosa considerada.
En otras palabras, si bien la clasificación en Alta o Baja
Solubilidad de un IFA se define en base a una fórmula con-
creta, los tres elementos participantes (dosis terapéutica
máxima, volumen de administración y solubilidad acuosa)
pueden asumir distintos valores entre países o entre investigadores (caso de Cs), lo que puede conducir a concluir
distintas clasificaciones para un mismo IFA.
Es interesante observar que este panorama diverso en
la categorización de la Solubilidad –o sea, en el cálculo de
Do- probablemente no se simplificaría modificando el criterio Do ≤ 1: drogas de Alta Solubilidad dado que, toda vez
que se establezca algún criterio de corte, inevitablemente
quedarán casos borderline a uno y otro lado del mismo.
También es interesante observar que, desde la emisión del primer Guideline FDA del 2000 “que permitía la
bioexención de los productos conteniendo IFAs Clase I en
formulaciones de rápida disolución- y siempre considerando productos sólidos orales de liberación inmediata, se ha
propuesto extender las bioexenciones a productos conteniendo IFAs Clase III en formulaciones de rápida y muy
rápida disolución y a productos conteniendo IFAs Clase II
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revista safybi
45
Investigación y Desarrollo
siempre que estos sean ácidos débiles de alta solubilidad
“sólo a pH 6.8- en formulaciones de rápida disolución13.
Desde otro punto de vista, las particularidades de cada
IFA nunca dejan de sorprender y de apoyar la vieja idea
de que “cada droga es un mundo” y que un análisis minucioso de caso por caso siempre aportará nuevos desafíos
sobre todo por las implicancias regulatorias que conlleva el
arribar a la categorización binaria de un atributo tan significativo como es la solubilidad en base a una fórmula cuyos
términos pueden presentar variaciones. n
Nota: este artículo utiliza el “punto” como separador de decimales
Reconocimientos
Agradezco sinceramente a Casimiro Cáceres, Ethel Feleder, Nélida Mondelo, Mónica Rosenberg y Mario Viggiano
por sus valiosos y muy enriquecedores comentarios.
Dra. Silvia Susana Giarcovich, Farmacéutica, Dra. en Bioquímica, UBA y Master of Science, Liverpool, Inglaterra es Directora Técnica y Gerente de Estudios Clínicos de Lab. NOVOCAP SA y ex-Profesora Adjunta de la Facultad de Farmacia
y Bioquímica, UBA. Es integrante de la Subcomisión Técnica de
BD/BE y Equivalencia Farmacéutica de la Farmacopea Nacional Argentina, del Grupo de Trabajo de Bioequivalencia de la Red Panamericana de
Armonización de la Reglamentación Farmacéutica y del Comité de Expertos para
Latinoamérica de USP-MC.
Referencias
1 En el contexto del presente trabajo, la expresión “estudios de bioequivalencia”
se refiere al concepto “estudios de equivalencia terapéutica in vivo”.
2 FDA Guidance for Industry, Waiver.of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence
Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, 2000.
De acuerdo al SCB, en la Guía FDA, los IFAs se clasifican en cuatro clases:
• Clase I: Alta solubilidad y alta permeabilidad
• Clase II: Baja solubilidad y alta permeabilidad
• Clase III: Alta solubilidad y baja permeabilidad
• Clase IV: Baja solubilidad y baja permeabilidad
Adicionalmente, la velocidad de disolución de formulaciones orales de liberación inmediata se define como Rápida cuando: ≥ 85% se disuelve en ≤ 30
min en tres pHs (0.1 N HCl, 4.5 y 6.8). También se menciona el caso especial
en que, tanto el producto Test como el producto Referencia, disuelven ≥ 85%
en ≤ 15 min en tres pHs (0.1 N HCl, 4.5 y 6.8). En textos posteriores, esta
velocidad de disolución se ha denominado Muy Rápida.
La Guía aclara que el laboratorio postulante de una bioexención deberá fundamentar que los excipientes no afectan la velocidad y cantidad de IFA absorbido y
que, en el caso de prodrogas, se tuvo en cuenta la permeabilidad de la prodroga
o de la droga de acuerdo a cuál de ellas es la que permea en el intestino. Asimismo, esta Guía no considera bioexceptuables a los productos conteniendo
IFAs de estrecho rango terapéutico o IFAs que requieren monitoreo de niveles
plasmáticos ni a los productos que se absorben en la cavidad oral.
La similaridad de los perfiles de disolución de los productos Test y Referencia
es la tercera condición para una bioexención y se evalúa sólo si ya se cumplieron las dos primeras. Dos perfiles de disolución son considerados similares
cuando el factor de similaridad f2 es ≥ 50 siendo f2 una medida de comparación del % de disolución entre dos perfiles.
revista safybi
47
Investigación y Desarrollo
3 WHO Technical Report Series Nº 937, 40th Report of the WHO Expert Committee for Pharmaceutical Preparations, Proposal to waive in vivo bioequivalence
requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release,
solid oral dosage forms, Anexo 8, 2006. Cabe aclarar que en 2004 OMS ya
había publicado una clasificación de la lista de medicamentos esenciales en
Lindenberg, M. y col., Eur. J. Pharm. Biopharm. 58: 265–278.
4 En el contexto del presente trabajo, el término “bioexención” se refiere a “la
exención de realizar estudios de bioequivalencia”.
5 Takagi, T., Ramachandran, Ch., Bermejo, M., Yamashita, S., Yu, L.X. y Amidon,
G.L., A Provisional Biopharmaceutical Classification of the Top 200 Oral Drug
Products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan, Molec. Pharm.
3 (6): 631-643, 2006.
6 Amidon, G.L., Lennernäs, H., Shah, V.P. y Crison, J.R., A Theoretical Basis for a
Biopharmaceutical Drug Classification: The Correlation of in Vitro Drug Product
Dissolution and in Vivo Bioavailability, Pharm. Res., 12 (3): 413-420, 1995.
7 Cristofoletti R., Chiann C., Dressman J.B., Storpirtis S., A Comparative Analysis of Biopharmaceutics Classification System and Biopharmaceutics Drug
Disposition Classification System: A Cross-Sectional Survey With 500 Bioequivalence Studies, J. Pharm. Sci., 102 (9): 3136-3144, 2013.
8 En la Guía FDA del 2000 se establece que una droga es considerada altamente soluble cuando la dosis más alta es soluble en 250 mL o menos
en un medio acuoso dentro del rango de pH de 1 a 7.5, aclarando que el
volumen estimado de 250 mL proviene de los típicos protocolos de estudios
de bioequivalencia en los que se administran los productos bajo estudio a
humanos en ayunas con un vaso de aproximadamente 8 onzas (1 onza son
30 mL) de agua.
9 Cabe aclarar que esta diferencia en Vo (de acuerdo a Guidelines for Bioequivalence Studies of Generic Products, 1997 en http://www.nihs.go.jp) se suma
a otras diferencias en la lista de productos de Japón en relación a los otros
48
revista safybi
países. Por ejemplo, según refiere Takagi y col., 2006, las dosis máxima y
mínima son generalmente más bajas teniendo una mayor preponderancia de
vitaminas, antihistamínicos, antiinflamatorios, antiulcerosos, antitrombóticos
y antiasmáticos y una menor preponderancia de antivirales, antidepresivos,
ansiolíticos, antipsicóticos y anticonvulsivantes.
10Los IFAs tabulados se obtuvieron de IFAs incluidos en requerimientos de
bioequivalencia locales y de los IFAs estudiados en los siguientes trabajos:
Dressman, J.B., Nair, A., Abrahamsson, B., Barends, D.M., Groot, D.W., Kopp,
S., Langguth, P., Polli, J.E., Shah, V.P., Zimmer, M., Biowaiver Monograph for
Inmediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid, J. Pharm.
Sci., 101 (8): 2653-2067, 2012; Arnal, J., Gonzalez-Alvarez, I., Bermejo, M.,
Amidon, G.L., Junginger, H.E., Kopp, S., Midha, K.K., Shah, V.P., Stavchansky, S., Dressman, J.B., Barends, D.M., Biowaiver Monographs for Inmediate Release Solid Oral Dosage Forms: Aciclovir, J. Pharm. Sci., 97 (12):
5061-5073, 2008 y Rediguieri, C.F., Porta V., Nunes D.S.G., Nunes, T.M.,
Junginger, S.K., Kopp, S., Midha, K.K., Shah, V.P. Stavchansky, S., Dressman,
J.B., Barends, D.M., Biowaiver Monographs for Inmediate Release Solid Oral
Dosage Forms: Metronidazole, J. Pharm. Sci., 100 (5): 1618-1627, 2011.
11 En el trabajo citado de Arnal y col., (2008) consideran que Aciclovir es Clase
III hasta dosis máxima de 400 mg y de Clase IV a dosis máxima de 800 mg.
12 Kasim, N.A., Whitehouse, M., Ramachandran, Ch, Bermejo, M., Lennernäs,
H., Hussain, A.S., Junginger, H. E., Stavchansky, S. A., Midha, K.K., Shah, V.P.
y Amidon, G.L., Molecular Properties of WHO Essential Drugs and Provisional
Biopharmaceutical Classification, Molec. Pharmac. 1 (1), 85-96, 2004.
13 Ver los trabajos denominados Biowaiver Monographs for Immediate Release
Solid Oral Dosage Forms publicados en el Journal of Pharmaceutical Sciences y el informe WHO: Proposal to Waive in Vivo Bioequivalence Requirements for WHO Model List of Essential Medicines Immediate-Release, Solid
Oral Dosage Forms, anteriormente citado.
63
Logística
En la búsqueda de la armonía en la
aplicación de estándares de calidad para
el tránsito internacional de especialidades
medicinales por vía aérea
Lic. Gabriel Calicchia
A partir de la apertura de los mercados, se ha producido
en los distintos rubros que persiguen como objetivo una
actividad lucrativa, un cambio de paradigma radical a la
hora de definir el valor a establecer en sus productos. Este
giro demandó que los precios, en lugar de ser establecidos
según la ecuación resultante de la economía de producción, mutaran al de economía de mercado (Figura 1).
Este criterio llevó a las organizaciones a optimizar sus estructuras de costos y gastos, ya sea a través de la mejora
en sus procesos o bien mediante la reducción de precios de
adquisición de bienes y servicios.
En lo que respecta a la contratación de Agencias de Carga (International Freight Forwarders), quizá por desconocimiento, o guiados por un vicio propio de la profesión, son
seleccionadas en función del precio de flete cotizado (precio por kilo por destino y considerando distintas alternativas de línea aérea).
Adoptar esta postura generó en el tiempo una distorsión
profunda entre lo que este prestador debe brindar: “servicio”, y lo que se le pide: “volar barato”.
Esta forma de evaluar a este tipo de proveedor sigue
siendo en la actualidad una metodología que se aplica tanto en todo tipo de empresa sin distinción de magnitud ni
origen; claro está que la industria farmacéutica, salvo contadas excepciones, no escapa a esta práctica.
Para comenzar a desandar este camino y poder llegar a
conformar un acuerdo de nivel de servicio, es necesario conocer cuáles son las principales actividades del Agente de
Carga. Estas son:
Transporte local e internacional: Recomendar y gestionar la reserva y seguimiento del medio y modalidad para que
el cliente luego seleccione. Esta prestación la realiza considerando siempre la seguridad y el cumplimiento del envío.
Envases, embalajes, rótulos y etiquetas: Dado que los productos son
Figura 1
sometidos, durante el tránsito, a
diversos tipos de movimientos, presiones y fuerzas, es necesario que el
envase o el embalaje sea el adecuado para posibilitar una buena operación de manipuleo y almacenaje. En
este sentido, el Agente de Carga, está
en condiciones de recomendar e involucrarse con su cliente durante el
proceso de evaluación de la mejor alternativa, para lo cual analizará cada
50
revista safybi
una de las rutas, las escalas, puntos de estiba y/o manipuleo, medio de transporte, equipo, etc., y su incidencia en la
seguridad del producto a transportar.
Esta prestación no es menor si consideramos el esquema de riesgo al que están sometidos los envases y embalajes, descriptos en la figura 2.
Seguros: Dado que conoce cada una de las etapas y actividades del proceso de gestión, puede brindar asesoramiento a sus clientes sobre el tipo de cobertura a brindar a
los productos afectados al comercio internacional.
Documentación: Es facultad del Agente de Carga, preparar y gestionar todo tipo de documento de embarque,
intervenciones bancarias y certificados de origen.
Gestión aduanera: El Agente de Carga podrá prestar el
servicio de gestión aduanera (siempre y cuando cuente
con un despachante de aduanas dentro de su staff). Adicionalmente es el responsable de gestionar el tránsito entre
depósitos fiscales que operen como tal, o bien aduanas domiciliarias, Zonas Francas, Sistema Aduanero de Operador
Confiable u Operadores Logísticos Seguros.
Asesoramiento: Por la naturaleza de su actividad, el
Agente de Carga brinda asesoramiento integral sobre producto, su configuración para el transporte internacional,
posibilidades de mercado, tipos y modalidad de transporte, seguros y otros aspectos del comercio exterior.
Conocido esto, considerar la selección de un Agente de
Carga en función de la cotización del flete, genera, cuanto
menos, el fortalecimiento del criterio de manejo de carga
en detrimento del de gestión del tránsito internacional de
productos medicinales.
Lo cual implica que esta metodología en lugar de acercarnos, nos aleja de la posibilidad de poder cerrar un acuerdo
de nivel de servicio.
Es más, dentro del esquema de solicitud de cotización de
algunos laboratorios, no se permite cotizar concepto alguno fuera del de flete (US$ x kilo de espacio en la bodega del
avión que, en algunas líneas incluye todos los gastos, considerando, entre ellos, el combustible), quitando al Agente
de Carga, la posibilidad de poder cotizar su servicio (ver en
las guías aéreas el concepto de “due agent”).
A continuación resulta interesante desarrollar otro aspecto que adquiere gran relevancia a la hora de establecer
niveles adecuados de servicio.
El impacto de la diferencia dialéctica entre carga y
producto:
Hablar de producto, en lugar de carga (empezando
puertas adentro del Laboratorio), alentará al Agente de
Carga a considerar que:
1.El producto es fácilmente identificable por todos los
agentes involucrados en la cadena, incluidas las líneas
aéreas y la Terminal de Cargas.
2.Por lo expuesto anteriormente, son fácilmente trazables.
3.Puede agregársele valor y estándares al servicio en toda
la cadena.
4.Puede comprometerse a cada uno de los agentes involucrados en este proceso logístico (Agente de Carga,
Transportista Local, personal de manipuleo y almacenaje
de la Terminal, Línea Aérea, Corresponsal o sucursal del
Forwarder en el exterior, Transportista de Carretera del
exterior y Cliente/Proveedor según se trate de una exportación o una importación) con la mejora.
Resumiendo lo expuesto hasta aquí, gráficamente, la diferencia entre producto y carga puede apreciarse en la figura 3.
Consecuencias de reconocer la diferencia
entre carga y producto:
A la hora de cotizar el servicio de los Agentes de Carga,
los Laboratorios deben considerar no sólo el valor del flete, sino también el valor del servicio del Forwarder, para lo
cual será necesario establecer requisitos o especificaciones
que contemplen cuanto menos:
a. Propósito, objetivo y alcance del servicio esperado.
b. Partes involucradas.
c. Duración de la contratación.
d. Definiciones (otro de los aspectos de mejora: hablar un
lenguaje único).
e. Estándares de servicio esperado.
f. Configuración de la carga.
g. Lugar donde se presta el servicio.
h. Destinos.
i. Operaciones por destino y cantidad de unidades (cajas
sueltas, jerricans, tambores o pallets).
j. En el caso de pallets (que para las líneas aéreas se denominan tarimas dado que pallets son los que utilizan
ellas, de aluminio, para disponer las tarimas), indicar dimensiones (largo x ancho x alto).
k. Condición de temperatura por producto.
l. Servicio de soporte y seguimiento.
m.Definición de problemas, tipos y tratamiento (sistema
CAPA).
n. Programa de entrenamiento recíproco.
revista safybi
51
Logística
Figura 2
o. Condición de pago del servicio.
p. Valor de la comisión por “due agent”.
q. Comisión por flete (en un caso, hasta ahora, el flete es
negociado directamente entre el Laboratorio y la Línea
Aérea, siendo el Agente de Carga, quien oficia de enlace
entre las partes), según momento del año, o establecimiento de tarifas flat para los doce meses. No cuesta
lo mismo el flete en temporada baja que en época alta
(llamada “de los perecederos”, que se plantea generalmente, en La Argentina, entre fines de Septiembre y Noviembre/Diciembre).
Figura 3
52
revista safybi
r. Establecer que cada operación se realice con guías directas AWB.
Este último punto es definido en última instancia ya que
merece un tratamiento especial.
Una guía aérea (AWB – Air Waybill) es un instrumento escrito, no negociable que sirve como recibo para el remitente.
Emitida por la aerolínea o por el Agente de Carga, la AWB indica que el transportista ha aceptado los bienes contenidos
en este documento y que se compromete a llevar el envío al
aeropuerto de destino, de conformidad con las condiciones
anotadas en el reverso del original de la guía.
Además de los atributos exhibidos, la AWB sirve como
evidencia documentaria de haber completado el contrato
de flete, facturas de flete, certificados de seguro y la declaración de aduanas.
Ahora bien; las desviaciones y vicios planteados en la
primer parte de la nota, como así también las necesidades
prácticas de los International Freight Forwarders, han producido la masificación de operaciones mediante la modalidad de “embarques consolidados”.
Este concepto, que también fortifica el arraigo de la denominación de “carga”, consiste en agrupar carga de distintos operadores (en la mayoría de los casos, rubros heterogéneos), bajo un único documento de embarque denominado Master Air Waybill (MAWB) o guía aérea “madre”.
Este documento es conformado para cerrar el acuerdo
de espacio de bodega del avión reservado por el Agente de
Carga. La MAWB, entonces, es conformada entre el Agente
de Carga y la línea Aérea, por un valor determinado.
En la medida que cada cliente cubre, con sus productos, un espacio de esa bodega reservada por el Forwarder, éste le confecciona una House Air Waybill (HAWB) o
guía “hija”.
Esta guía presenta un precio mayor al indicado en la
MAWB (aunque existen casos en donde, por cuestiones de
penetración o por mantener a su cartera de clientes, imprimen la guía por el mismo valor y, en no contadas excepciones, menor, lo que constituye una práctica desleal
denominada dumping, actividad condenada por los códigos de conducta de la mayoría de los Laboratorios, aunque
alentada por desconocimiento, hasta ahora).
Otro aspecto a considerar es que la guía hija (que administra el Agente de Carga y que recibe el cliente) exhibe el
detalle de la línea y equipo (aeronave), del destinatario y del
producto, mientras que la madre (que vincula al Forwarder
con la línea aérea), sólo muestra información de carácter
general. Esta familia de documentos divorciados en cuanto
a los destinatarios y a la calidad de información, hace que
la línea aérea, documentalmente, desconozca a los embarcadores (laboratorios) y sus productos.
Esta modalidad de consolidación debería haber sido
corregida a partir del 31 de Diciembre de 2013, dados los
requisitos establecidos por el IATA (International Air Transport Asociation) en el Perishable Cargo Regulation – Chapter 17. En este Reglamento, los productos farmacéuticos,
deben volar indicando en cada guía su condición de temperatura (una por tipo de requerimiento), incluyendo a las
especialidades cuya exposición no debe estar por debajo
de los +15°C ni por encima de los + 25°C.
A la fecha, muy poco de lo establecido se ha implementado en firme y tan solo existe un laboratorio multinacional que está en condiciones de firmar un acuerdo de
nivel de servicio con su Agente de Carga, curiosamente,
de origen nacional que prefiere denominarse casualmente como “Agente de Gestión de Tránsito Internacional de
Productos”.
Para concluir, el PCR-Chapter 17 establece que las especialidades medicinales a embarcar, deben exhibir una
etiqueta denominada “sensible a tiempo y temperatura” y
que ante una discrepancia entre lo indicado en la etiqueta y
lo impreso en la AWB, vale lo manifestado en el documento
(es decir, en la guía aérea).
La realidad indica que actualmente se observa desinterés, falta de exigencia, presencia o desconocimiento, por
parte de la industria farmacéutica. Esta ausencia hace que
algunas líneas aéreas no permitan aún que se coloque el
rango de temperatura en las guías aéreas, lo que permite
al seguir trabajando con guías consolidadas.
Esta desviación es salvada irregularmente por algunos
Agentes de Carga indicando el rango de temperatura en
las HAWB (que documenta la operación entre el Agente
de Carga y el Laboratorio), información que no se exhibe
en la MAWB (guía que relaciona al Forwarder con la línea),
créase o no. n
Lic. Gabriel Calicchia: Licenciado en Administración de Empresas y Magister en Administración y Marketing Estratégico.
Fue Jefe de Contabilidad del Material Comando de la Flota de
Mar en la Armada Argentina. Tiene una trayectoria de 18 años
en la industria farmacéutica en Impuestos y Seguros, Planeamiento Económico, Finanzas, Control de Gestión y Suministros.
Es actualmente Director de Operaciones en Direccionar – Consultores Asociados
en Planeamiento Estratégico, Logística y Organización y Métodos. Conferenciante
de Forum Executive Information. Recibió el premio “El Cronista” – Edición 93 – Área
Administración y el premio a la Excelencia Exportadora – Edición 2007, por La
Nación y la Terminal de Cargas Argentinas.
revista safybi
53
Procesos
Manufactura portable, continua, miniatura y modular
GEA y G-CON anuncian la
colaboración PCMM con Pfizer
GEA y G-CON Manufacturing han celebrado un acuerdo de
colaboración de fabricación PCMM (Portátil Continua Miniatura & Modular) con Pfizer Inc. para desarrollar tecnologías de
procesamiento de formas farmacéuticas sólidas orales (OSD)
de próxima generación. Ya se ha concluido un estudio de ingeniería preliminar y la nueva colaboración se concentrará en
la fabricación y calificación de una unidad de prototipo.
“Estamos muy entusiasmados por trabajar con Pfizer y GCON para desarrollar una solución llave en mano para un
sistema de fabricación continuo y portátil”, dijo Jan Vugts,
Director General, GEA Pharma Systems. “Este proyecto es
otro hito en nuestro camino hacia nuestras actividades de
Producción Continua en productos farmacéuticos. Se basa
en la experiencia de Pfizer y GEA en Liberación en Tiempo
Real, y tiene la capacidad de establecer la referencia futura
para la fabricación OSD”.
El objetivo de la colaboración es crear un sistema que
integra equipos pequeños de procesamiento continuo y
semicontinuo, sistemas de control inteligente y POD (instalaciones módulos de Buenas Prácticas de Fabricación)
para procesar polvos API y excipientes hasta comprimidos
o cápsulas a granel. Los POD, que se pueden implementar
rápidamente, son una alternativa rentable de las instalaciones de fabricación de gran tamaño y alta capitalización con
equipamiento fijo y flexibilidad limitada. “El equipo G-CON
está muy emocionado por ser parte de este proyecto y demostrar, una vez más, la flexibilidad y la calidad de nuestros sistemas de POD de espacios estériles y autónomos,
en esta oportunidad en una aplicación de forma farmacéutica sólida”, dice Maik Jornitz, Director Operativo, G-CON
Manufacturing LLC.
Fig. 1: Granulador continuo
de alto corte ConsiGma™ 1.
Granulación continua
de alto corte para una
Investigación y Desarrollo
más eficaz. El ConsiGma™ 1
es un granulador continuo
móvil de laboratorio con un
secador de lecho fluidizado
opcional para los primeros
trabajos de Investigación y
Desarrollo.
54
revista safybi
Este sistema pionero tendría el potencial de transformar
el futuro de la fabricación y el desarrollo del proceso farmacéutico, al mismo tiempo que ofrecería la flexibilidad
necesaria para lidiar con los requisitos de una cartera en
desarrollo para la fabricación de lotes pequeños y en un
solo país. Sumado a ello, tendría el potencial de permitir
el desarrollo de producto, la fabricación de suministros
clínicos y que la comercialización se desarrolle mediante
el uso idénticos equipos de procesamiento; de ese modo,
simplificaría la transferencia del proceso, eliminaría el escalamiento y reduciría en forma significativa el consumo de
API durante el proceso de desarrollo.
Granulación Continua: Un Estudio de Caso
Tradicionalmente, la industria farmacéutica se basó en
procesos de producción por lote para producir fármacos
en donde los materiales se cargan antes de comenzar el
proceso y se descargan al final. Irónicamente, la mayoría
de las demás industrias, menos reguladas, hicieron la transición a la producción continua (PC) en la época de la revolución industrial. La producción continua, proceso durante
el cual el material se carga y descarga en forma simultánea,
en general, se considera más eficaz ya que genera un producto de mayor calidad en forma sistemática.
En el estudio de un caso reciente de GEA Pharma Systems
(Envisioning the Factory of the Future), los autores destacaron
lo siguiente: “Quizás no deba sorprendernos escuchar que
la industria farmacéutica se encuentra bajo presión. Muchos
países están recortando sus presupuestos de salud, lo que
genera precios y tasas de reintegro más bajas. Esta evolución
perjudica las ganancias brutas y los volúmenes de ventas. El
aumento de la competencia de las empresas de genéricos,
que buscan ampliar su participación de mercado en forma
agresiva, constituye una amenaza constante, la tasa de éxito del sector de Investigación y Desarrollo de las empresas
farmacéuticas disminuye sustancialmente a medida que la
protección de patentes de los grandes descubrimientos va
desapareciendo lentamente, pero en forma sostenida”.
Todos estos factores hicieron que los ingresos de las
empresas vayan disminuyendo. Y, si bien se necesitan
presupuestos en Investigación y Desarrollo más elevados
para mantener los flujos de ventas y la rentabilidad, esto
significa que cada departamento y cada función dentro de
la cadena de abastecimiento de producción de fármacos
deben aumentar su eficacia radicalmente. El desarrollo del
producto debe ser más rápido: menores costos, una mejor economía de la producción y una mayor flexibilidad en
la producción es clave, y las tecnologías de la Producción
Continua pueden desempeñar un papel importante a fin
de lograr estos objetivos desafiantes.
Además de la rentabilidad, el otro obstáculo que enfrentamos al implementar técnicas nuevas es la normativa.
Sin embargo, desde la introducción de calidad por diseño
(QbD, por sus siglas en inglés) en las pautas de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH, por sus siglas en
inglés) (Q8/9/10), y la adopción de la iniciativa Pharmaceutical Quality for the 21st Century: A risk-Based Approach de
la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.
(FDA, por sus siglas en inglés) la Producción Continua se
fomentó en forma activa.
Granulación Continua
La granulación húmeda es un proceso ampliamente
utilizado en la industria farmacéutica ya que desempeña
un papel significativo en la mejora de las propiedades del
flujo, la homogeneidad y la compresibilidad de la mezcla
de polvos para formas farmacéuticas sólidas. Los granuladores de lecho fluidizado y los mezcladores de alto corte
suelen utilizarse en los procesos tradicionales de granulación húmeda por lotes; estas dos técnicas difieren entre
sí por la técnica utilizada para la mezcla de los sólidos y
por el modo de crecimiento del gránulo, pero ambas tienen una larga historia de aplicación tanto en el desarrollo
como en la producción de fármacos. En los últimos años,
sin embargo, las técnicas de granulación continua y cuasi
continua se han investigado como un medio para reducir
el tiempo hasta llegar al mercado y para aumentar la rentabilidad de la producción.
La granulación por lotes tradicional implica mucho tiempo y es costosa. Sumado a ello, muchos de los problemas
de escalamiento relacionados con los procesos de granulación por lotes se pueden evitar si se aplica un proceso
de granulación continua; se puede usar el mismo equipo
con parámetros de proceso similares para la producción a
escala de laboratorio y a gran escala.
A medida que el interés de la industria en la Producción
Continua fue emergiendo, algunas de las empresas farmacéuticas líderes que se basan en la investigación se convirtieron en las primeras en adoptar la tecnología e investigaron su potencial. En su intento por evaluar el mercado
revista safybi
55
Procesos
Figura 2: Robustez del proceso durante un
funcionamiento de 10 horas, monitoreado por NIR.
respecto de la tecnología de Producción Continua para las
formas farmacéuticas orales sólidas (OSD, por sus siglas
en inglés), se formó un equipo responsable de proyecto de
una de dichas empresas para evaluar una decisión estratégica basada en la ciencia y en el riesgo, a favor de esta
tecnología de producción innovadora y para seleccionar el
equipo y el proveedor más adecuado. El equipo se concentró en la tecnología de secado y granulación húmeda de
alto corte de GEA Pharma Systems.
ConsiGma™
ConsiGma™ es una plataforma multipropósito que se diseñó para transferir polvo a comprimidos recubiertos en
volúmenes de desarrollo, piloto, clínico y producción en
una única unidad compacta. El sistema puede dosificar y
mezclar materias primas, realizar granulación seca o hú-
meda, secado, compresión y control de calidad, todo en
una línea. Dado que puede producir gránulos en forma
continua, no hay desperdicio en el inicio y el final de la operación, y el tamaño del lote simplemente será determinado
por el tiempo durante el cual la máquina esté en funcionamiento. La calidad se mide en todo el proceso y, como tal,
reduce el costo por comprimido en forma radical.
ConsiGma™ se desarrolló en cumplimiento con la iniciativa de Calidad por Diseño de la FDA. Satisface la necesidad
de la industria de lograr un menor riesgo y mayor calidad,
y al mismo tiempo se evita la extensa y costosa validación
y escalamiento a fin de ofrecer productos al mercado en
forma más rápida y económica. La flexibilidad inherente
permite a los fabricantes satisfacer la demanda, reducir al
mínimo la necesidad de espacios en ambientes estériles y
reducir los costos de inventario.
El control de proceso de avanzada integrado opcionalmente y las herramientas de tecnología analítica de procesos (PAT, por sus siglas en inglés), permiten realizar la
supervisión durante la producción, de forma tal que la calidad pueda incluirse en el diseño de los productos desde el
principio. ConsiGma™ ofrece una producción máxima con
un consumo de energía eficiente, se evaluó con más de 100
formulaciones diferentes y ya está siendo utilizada por varias de las grandes empresas farmacéuticas y centros de
fabricación e investigación de genéricos en todo el mundo.
Estudio de caso
El equipo de proyecto de una empresa líder en la fabricación de productos farmacéuticos inició un estudio profundo de factibilidad para evaluar las capacidades y las
limitaciones de la tecnología de ConsiGma™ y las caracte-
Figura 3: Datos de peso, espesor y uniformidad de contenido
medidos durante un funcionamiento de 16 horas.
56
revista safybi
rísticas del proceso. Para dar respaldo al caso comercial,
seleccionaron una formula representativa de su cartera
de procesos por lotes de granulación en lecho fluidizado
y se dedicaron a cuatro áreas clave: tiempo, calidad, costo y agilidad. Los parámetros de producción se definieron
usando un enfoque de Diseño de Experimento (DoE, por
sus siglas en inglés) en un periodo relativamente corto,
con una pequeña cantidad de producto y haciendo solo
pocos ensayos. La estabilidad y la repetibilidad del proceso se determinaron durante una serie de plazos largos
usando técnicas de medición en línea (Figuras 2 y 3).
Cuando los datos de control de calidad (QC, por sus siglas
en ingles) del proceso y del comprimido derivados de los
plazos largos se analizaron en detalle, el equipo del proyecto
pudo confirmar la estabilidad del proceso y evaluar cualquier
fluctuación de sensibilidad del proceso ocasionada por cambios menores de las condiciones ambientales. La excelente
correlación entre los datos del proceso y los datos de control
de calidad del comprimido permitió al equipo confirmar la
configuración de los parámetros y rangos del proceso, y demostrar la solidez del proceso en forma satisfactoria.
Al usar el Proceso Continuo, el desarrollo del proceso es
mucho más rápido (como consecuencia de un Diseño de
Experimento más eficiente). La transferencia de tecnología
también es mucho más rápida, ya que el escalamiento y
la transferencia del proceso se reducen o eliminan, y los
tiempos de los ciclos también son más breves debido a la
eliminación de los pasos de almacenamiento intermedios
entre las operaciones unitarias. Con ConsiGma™ 25, por
ejemplo, se elimina el escalamiento: la transferencia directa
de los parámetros de granulación a la producción es posible dado que el granulador tiene el mismo diseño que
ConsiGma™ 1.
Desde una perspectiva de calidad, un control y supervisión mucho más intensiva del proceso permite a los
operarios ocuparse en forma proactiva de los desvíos de
los parámetros de operación normales y, como resultado,
ejecutar un proceso mucho más estable y sistemático. La
interfaz del operador es muy intuitiva, aplica la tecnología
de pantalla táctil y los gráficos de usuario lógico.
Reducir los costos es fundamental en la industria actual,
especialmente en desarrollo, inversión, costo de producción y consumo de energía, control de calidad e inventario.
Lograr un desarrollo más rápido y reducir los esfuerzos de
escalamiento impactará naturalmente el costo de desarrollo, mientras que el poco espacio necesario para el equipo
reducirá los costos de inversión y los relacionados con el
consumo de energía para climatización (HVAC, por sus siglas en inglés). La supervisión en línea y la evaluación de
liberación en tiempo real reducirá los costos de control de
calidad y, una vez más, elimina los costos de almacenamiento intermedio al vincular diferentes operaciones uni-
Procesos
tarias. Por último, ConsiGma™ 1 está diseñada para una
fácil implementación. Se adapta a los laboratorios más
compactos y se puede transportar fácilmente donde sea
necesario. Solo requiere electricidad y servicios estándar,
tales como agua y aire comprimido, el sistema es prácticamente ”Plug-And-Play”, y también se puede configurar para
la granulación por termofusión.
-- el mismo equipo se puede usar para Investigación y
Desarrollo, y producción
-- permite la combinación de diferentes tecnologías en la
misma plataforma
•• calidad mejorada
-- herramientas PAT
-- sistema estable, mejor control de la producción.
Conclusiones
Si usamos el ejemplo citado en este artículo, se puede
llegar a la conclusión de que la Producción Continua es
adecuada para el desarrollo de Calidad por Diseño y la fabricación de medicamentos de alta calidad con plazos de
desarrollo reducidos. Tal como se mencionó hace poco en
AAPS Newsmagazine, este hecho, en última instancia, beneficiará a los pacientes. La Producción Continua debería
traducirse en plantas de fabricación comercial respetuosas
del medioambiente, más pequeñas y más eficaces en términos operativos. Además, al incorporar las PAT en forma
extensiva para permitir una liberación en tiempo real (RTR,
por sus siglas en ingles) ofrece una mayor eficacia y reduce
el trabajo de control de calidad en forma significativa.
La supervisión en línea en tiempo real del proceso continuo de granulación húmeda no solo garantiza un producto
final de alta calidad, sino que también aumenta la comprensión de los fenómenos químicos y físicos que tienen
lugar durante el proceso, y reduce el riesgo de fallas del
producto y desperdicios. Cualquier costo relacionado con
la transición del procesamiento por lotes al procesamiento de producción continua puede ser compensado con los
ahorros en API durante el desarrollo y, dado que el marco
regulatorio y la tecnología de fabricación en la actualidad
están definidos, el desarrollo de procesos de Producción
Continua se convertirá en un riesgo menor aún porque se
puede evitar el escalamiento y existirá una mayor comprensión del proceso disponible en una etapa más temprana de desarrollo. n
El estudio demostró que, usando la tecnología ConsiGma™, el desarrollo del proceso se puede hacer mucho más
rápido y robustamente, usando una cantidad mínima de
API (Active Pharmaceutical Ingredient). Si se asume que
el desarrollo y la fabricación comercial se realiza en la línea ConsiGma™ 25, la transferencia de tecnología es redundante, lo que resulta en una reducción sustancial del
tiempo de llegada al mercado y de los costos. La agilidad
del sistema, gracias a una tecnología de proceso flexible,
quedó demostrada durante el desarrollo del proceso, y
resultó en un Diseño de Experimento eficaz y eficiente. La
estabilidad y la solidez del proceso quedaron demostradas
durante corridas largas y las mediciones en la línea y en
tiempo real demostraron su capacidad para supervisar el
proceso sobre la base de las características del producto
terminado e intermedio predeterminadas (y para detectar
cambios menores de estos atributos).
En resumen, los beneficios de la producción continua
son los siguientes:
•• verificación constante de la calidad
•• liberación de producto en tiempo real
•• menores costos
•• eficacia de energía mejorada
•• menor huella de carbono
•• menor tiempo hasta la llegada al mercado
•• más flexibilidad a lo largo del ciclo de vida del producto
-- el tamaño del lote depende del tiempo de producción,
no del tamaño de la máquina
58
revista safybi
Para obtener más información: Kris Schoeters, pharma@gea.com
Determinación de la dosis
límite de esterilización en
procesos por irradiación
Ing. Daniel Perticaro
La definición, el control y auditoría de la dosis mínima
son actividades que se realizan como parte de la definición
del proceso (ver punto 8 de la ISO 11137-1:2006) y del mantenimiento de la efectividad del mismo (ver punto 12 de la
ISO 11137-1:2006).
La parte 2 de la ISO 11137 permite el agrupamiento de
productos en familias. La definición de las familias de productos está basada principalmente en la cantidad y tipo de
microorganismos presentes en los productos (Bioburden).
El tipo de microorganismos es indicativo de la radioresistencia (D10).
Para la consideración de las familias, no se toman en
cuenta variables como la densidad, la configuración de los
productos en sus envases, porque no son factores que influyan en el bioburden.
En la misma parte de la norma, se considera la designación de un producto como representante de la familia de
productos, para realizar las experiencias de la dosis de verificación, y para las auditorías de dosis esterilizante. Este
producto, puede ser definido como:
•• Un producto maestro
•• Un producto equivalente
•• Un producto simulado
El producto maestro surge de la elección de uno de los
productos de la familia de acuerdo con las condiciones
impuestas por la norma ISO 11137-2:2006. El producto
equivalente surge por elección al azar o de un plan en el
que participan diferentes productos de la familia, teniendo en cuenta el volumen de producción y la disponibilidad
del producto. El producto simulado es definido como desafiante desde el punto de vista del bioburden y produ-
cido sólo para la validación ya que no tiene intención de
comercialización.
Cuando se usa a las familias de productos para establecer la dosis límite mínima de esterilización, se tiene que
tener en cuenta que existen riesgos tales como la disminución de la posibilidad de detectar cambios inadvertidos en
los procesos de manufactura que influyen en la efectividad
de la esterilización. Así también, el uso de un solo producto para representar a la familia puede traer como consecuencia que no se detecten cambios que puedan ocurrir en
otros miembros de la familia.
Métodos para la determinación de las dosis de esterilización:
La parte 2 de la ISO 11137 describe los métodos que pueden ser usados para establecer la dosis de acuerdo con los
conceptos especificados en 8.2 de la ISO 11137-1:2006. Los
métodos utilizados son (Tabla A):
•• Establecimiento de la dosis para un producto específico
(Métodos 1 y 2)
•• Dosis de substanciación para verificar la preselección de
25kGy ó 15kGy.
En este último, el Método de la VDmax 25 es útil cuando se quieren tomar en cuenta varias líneas de productos
esterilizados para la misma dosis mínima de esterilización,
cuando el producto tiene un alto costo o cuando las empresas que comercializan el producto tienen el valor de 25kGy
como su dosis standard aceptada. Además la validación es
más barata porque se requieren menos muestras de ensayo. El conteo del bioburden inicial debe ser menor o igual
a 1.000 UFCs.
El Método 1 (ISO 11137-2) determina la dosis mínima es-
Tabla A: Resumen de acciones en cada método
Método
ISO 11137-2
Método 1
ISO 11137-2
VDmáx 25
Encontrar la Dosis Sub-letal
Usar la Tabla 5, columna SAL 10-2
Usar la Tabla 9, columna SAL 10-1
Irradiar a la Dosis Sub-letal
Irradiar 100 muestras a la dosis Sub-letal
(+/- 10%)
Irradiar 10 muestras a la dosis Sub-letal
(+/- 10%)
Test de esterilidad
Realizar el test a todas las muestras irradiadas
Realizar el test a todas las muestras irradiadas
Criterio de aprobación
Dos o menos positivos de 100
Uno o cero positivos de 10
Identificar la dosis mínima
límite de esterilización
Usar la Tabla 5, columna del nivel de
aseguramiento de esterilidad deseado (SAL
10-3/10-6)
Validar para una dosis mínima límite de 25kGy.
Irradiaciones de rutina
Comenzar las irradiaciones de rutina a la dosis
mínima especificada (mayor o igual a la dosis
mínima límite de esterilización).
Comenzar las irradiaciones de rutina a la dosis
mínima especificada (mayor o igual a 25 kGy)
revista safybi
59
Procesos
Tabla B: Comparación entre métodos ISO 11137
Método
ISO 11137-2
Método 1
ISO 11137-2
Método 2A
ISO 11137-2
Método 2B
ISO 11137-2
VDmáx 25
ISO 11137-2
VDmáx 15
0,1 a 0,9 ó ≥ 1
hasta 106
No hay
Bajo
≤ 1.000
≤ 1,5
EPE
EPE
EPE
25kGy
15kGy
≥ 30 (≥10
muestras de 3
lotes diferentes)
N/A
N/A
≥ 30 (≥10
muestras de 3
lotes diferentes)
≥ 30 (≥10
muestras de 3
lotes diferentes)
Cantidad de muestras para
encontrar la dosis Sub-letal
100
≥ 280 (≥180 = 20
muestras a 9 dosis
diferentes + 100 por
corrida de verificación)
≥ 260 (≥160 = 20
muestras a 8 dosis
diferentes + 100 por
corrida de verificación)
≥10
≥10
Cantidad de muestras para
auditar el Bioburden
≥10
≥10 muestras para
monitoreo de rutina
≥10 muestras para
monitoreo de rutina
≥10
≥10
Cantidad de muestras para
auditar esterilidad
100
100
100
≥10
≥10
Nivel de Aseguramiento de
Esterilidad logrado (SAL)
DU (de 10-2 a 10-6)
DU
DU
10-6
10-6
Límite de UFC/unidad
(promedio)
Establecimiento de la dosis
mínima límite
Cantidad de muestras para
determinación de Bioburden
inicial
EPE: Establecido por experimentación ; DU: Definido por el usuario; N/A: No aplicable
terilizante necesaria para lograr un Nivel de Aseguramiento
de Esterilidad (SAL) para un determinado valor de bioburden inicial de la población. Este método debe ser utilizado
cuando es necesario encontrar la mínima dosis requerida
para la esterilización debido a optimización de costos, porque se trata de materiales sensibles a la radiación, o bien
porque el conteo del bioburden es mayor a 1.000 UFCs.
Si se tuviera que hacer análisis de esterilidad para un
nivel de aseguramiento de esterilidad de 10-6 (SAL 10-6) se
deberían tomar un millón de muestras y testearlas. Estos
métodos estadísticos permiten utilizar un SAL 10-2 (Método
1) ó SAL 10-1 (VDmax) testeando sólo 100 ó 10 muestras.
Para ambos tipos de validación, el primer paso es idéntico y consiste en realizar tests del bioburden inicial, a 10
unidades de tres diferentes lotes, para dar un total de 30
muestras.
Además, antes que nada es necesario calificar los materiales a utilizar teniendo en cuenta su compatibilidad con la
radiación. Esto es, tener en cuenta el comportamiento pre
y post irradiación, de las propiedades relacionadas con la
funcionalidad, la apariencia y así establecer la dosis máxima de irradiación. Una excelente forma de determinar la
dosis máxima es realizar pruebas al producto con dosis
dos o más veces mayores a la dosis mínima teórica de irra-
Nota: Si bien la tabla B hace un resumen comparativo de los
métodos de establecimiento de la dosis mínima, para tener la
información debidamente completada se recomienda referirse
a la norma ISO 11137-2:2006 original.
Ing. Daniel Perticaro: Ingeniero Químico, UBA. Durante
muchos años trabajó en corporaciones internacionales especializándose en productos químicos especiales y plásticos de
ingeniería. Realizó cursos de especialización en Inglaterra,
EEUU y Escocia. Participó de la Conferencia Mundial de Fertilizantes, EEUU. Desde 1997 es Gerente General de IONICS
S.A., miembro de la IIA (International Irradiation Association). Cuenta con la Autorización Específica como Jefe de Instalación, otorgada por la ARN en la que
ejerce como Responsable Primario y es Director Técnico ante ANMAT, Tecnología
Médica. Participó en los últimos 7 encuentros de Procesos de Irradiación IMRP,
(Australia, Francia, EEUU, Malasia, Inglaterra y China). Recibe en planta IONICS al
Curso de Postgrado de Seguridad Radiológica que organiza la ARN, Facultad de
Ingeniería (UBA) e IAEA sobre aplicación práctica de sistemas de seguridad en
Plantas de Irradiación Industrial
Fig. 1
60
diación. Es importante tener en cuenta que establecer una
dosis máxima de irradiación lo más alta posible, permitirá
una gran flexibilidad en la programación de los procesos
cuando se realice la esterilización de rutina.
Los valores de dosis máxima y mínima obtenidos por los
distintos métodos, son los valores límites a tener en cuenta
a la hora de fijar las especificaciones de dosis para la planificación de los tratamientos.
Así, con los resultados obtenidos se definen los valores
de especificación Dmín esp. y Dmáx esp. , fijando un rango
de aceptabilidad del proceso (producto conforme) Figura 1.
En la ISO 11137-2 se incluyen también dos métodos adicionales de fijación de dosis mínima. Estos son el Método 2
(dosis incrementales) y el VDmax para dosis 15 kGy. Cada
uno tiene limitaciones específicas y deben ser totalmente
analizadas antes de su selección. n
revista safybi
Recursos Humanos
Un gran desafío de las organizaciones
Generar valor a partir de
la diversidad generacional
Aprovechar la integración de los equipos intergeneracionales
a través de la diversidad de los recursos humanos.
La intensidad y velocidad del cambio, junto con su turbulencia inevitable, impactan en todos los órdenes de nuestras vidas y se trasladan a los escenarios empresariales,
por lo que es necesario definir y analizar nuevas estrategias de gestión, en función de la dinámica del negocio y su
entorno, y a los nuevos hábitos laborales que se van incorporando en la sociedad actual.
Los diseños organizacionales tradicionales se encuentran enmarcados en ambientes donde predomina la estructura jerárquica, donde la información fluye a través
de canales formales y preestablecidos, donde preocupa
la confidencialidad y la seguridad en la información que
trasciende. Bajo este contexto, es importante analizar nuevas alternativas de modelos de gestión que beneficiarán
a toda la empresa en su conjunto. La implementación de
nuevos modelos permite poner foco en establecer formas
de gestionar al capital humano impensadas tiempo atrás,
aprovechando la diversidad etaria de sus integrantes. Estos
cambios a implementar son imprescindibles, debido a la
rapidez con que se manifiestan las variaciones de hábitos
que produce la tecnología y la inclusión en el mercado laboral de las nuevas generaciones.
Las nuevas demandas de los jóvenes en el trabajo hacen
que las áreas de Recursos Humanos deban invertir tiempo en crear nuevos escenarios y culturas laborales, donde
prevalezcan las redes sociales, el buen clima, las buenas relaciones interpersonales y la informalidad. Sin descuidar la
creación de oportunidades de desarrollo y de crecimiento
e incorporar nuevas políticas comunicacionales y de beneficios como puntos fundamentales.
La convivencia en las empresas
de tres generaciones
En el mercado laboral conviven actualmente tres generaciones bien marcadas por sus comportamientos y sus actitudes, que configuran conductas concretas que les permiten diferenciarse entre si. Estos distintos comportamientos
de los integrantes de las organizaciones generan la posibilidad de agregar valor a partir de la diversidad producida
por ellos.
Generacion De “Baby Boomers”
Cerca de los años 70, ingresan al mercado laboral protagonistas de grandes cambios históricos, una generación
ansiosa por hacer grandes innovaciones, estructurados,
con espíritu competitivo y con un nivel de educación superior a la generación antecesora.
El perfil de esta generación corresponde a personas
Lic. Viviana Trejo
pacientes, leales, sacrificadas y orgullosas de pertenecer.
Tienen mucho respeto por las estructuras formales, valoran mucho la seguridad laboral y su objetivo profesional se
caracteriza por la construcción de una carrera brillante en
la empresa. Es, asimismo, considerada una generación con
una fuerte impronta gerencial.
Esta generación es vista, por las otras posteriores que
comparten espacio en las empresas, como una generación
con alto sentido del deber, apasionados, preocupados por
la participación, constantes, fieles, donde el trabajo es el
pilar de sus vidas, tecnológicamente limitados y con añoranza del memorándum para comunicar formalmente y,
del contacto con las personas a través del cara a cara.
Generacion “X”
Nacieron entre los años 1964 y 1980, crecieron en un
mundo afectado por los procesos de reingeniería, por procesos de fusiones y adquisiciones, despidos masivos, por la
incorporación del concepto de la calidad total en todos los
procesos empresariales. Se identifican a través del trabajo
que realizan, la tecnología es utilizada como un medio asociado al trabajo, buscan oportunidades de aprendizaje y de
desarrollo, prefieren las capacitaciones formales a las capacitaciones virtuales y evitan los entornos burocratizados.
Una generación que se siente muy satisfecha cuando en
los ambientes laborales se le permite trabajar con libertad.
La calidad de vida esta relacionada con sus proyectos personales, por lo que van incorporando el equilibrio entre su
vida personal y profesional.
Esta generación es vista por las demás como un grupo
etario ambicioso, muy comprometido, en el que su vida
está estrechamente vinculada al trabajo y que su compromiso es de tiempo completo, desconfiados, flexibles y
adaptables, lideran a través del ejemplo y del hacer, aunque a veces les cueste adaptarse a las nuevas formas de
compartir la rutina laboral.
Los nativos digitales : la generacion “Y”
Nacidos entre los años 1981 y 2000 criados en contextos
participativos, involucrados en la toma de decisiones, hiperinformados e interconectados, están cambiando la forma
de concebir el trabajo.
Se definen como proactivos, optimistas, multidisciplinarios, creativos, innovadores. Van incorporando en la
sociedad nuevos hábitos, como ser chatear, trabajar, escuchar música, mirar una película, estudiar en entornos
dinámicos en forma simultánea. Estos comportamientos
sociales impulsan a las empresas a evaluar los métodos
revista safybi
61
Recursos Humanos
de trabajo existentes e incorporar cambios de paradigmas en los procesos organizacionales.
Es importante destacar que, muchos jóvenes prefieren integrar equipos de trabajo en empresas que se
diferencien por desarrollar culturas flexibles, donde se
suelen escuchar algunas de las siguientes conversaciones entre compañeros: ¿vamos a jugar al ping pong a las
4 de la tarde? ¿Organizamos un partido de fútbol el domingo? ¿Vamos a trotar por Puerto Madero al mediodía?
¿Vamos a tomar un café al shopping ni bien termino de
enviar el reporte? ¿Qué turno tenés para que te hagan
los masajes? ¿A qué hora tenemos la reunión para meditar? ¡Subí la música! ¡Comienza la clase de stretching!...
¡Estoy feliz! Mi jefe me autorizó una licencia por 6 meses
para irme a Australia de vacaciones y vivir nuevas experiencias... Hoy trabajé desde casa desde las 4 hasta las
11 de la mañana y después me fui al gimnasio…
Éstos son sólo ejemplos de los comentarios que transcienden en algunas compañías y que ponen de manifiesto
la necesidad de generar cambios culturales a medida que
se van incorporando los nativos digitales en las empresas.
Algunos comportamientos y actitudes que se manifiestan frecuentemente en los integrantes de la Generación “Y
“y que es importante detenerse a analizarlos :
•• Impacientes: No tienen paciencia para aguardar resultados sobre la base de procesos largos. Ellos prefieren lo
instantáneo, eso conduce a menor tiempo de permanencia (deseada y real) en la empresa. Los jóvenes buscan
sus posibilidades de progreso de una empresa a otra,
persiguiendo mejoras salariales y jerárquicas.
•• Flexibles: Les cuesta adaptarse en contextos estables.
Prefieren los entornos turbulentos, aquellos que les permitan innovar con el soporte tecnológico, especialmente
en el segmento más profesionalizado.
•• Eficientes: Utilizan la tecnología para lograr mejores resultados, haciendo las cosas mas rápido, con menores
esfuerzos y recursos.
•• Alto valor en las relaciones personales y en el trabajo
en equipo: valoran un ambiente de trabajo donde prevalezca la cooperación grupal, la amistad, las buenas relaciones personales con el jefe, la búsqueda de consenso
y el trabajo interdisciplinario.
62
revista safybi
•• Pragmáticos, espontáneos y escépticos: Son sumamente prácticos, desconfiados, dicen lo que piensan
sin filtro, comparten ideas, les encanta ser escuchados.
Evitan las estructuras rígidas, el control de horarios y los
procesos inflexibles.
Las otras generaciones los ven como muy demandantes,
solicitantes de pedidos excéntricos, que comparten significados diferentes de la palabras responsabilidad y compromiso, aunque con una alta valoración para la diversidad de
edades, de cultura, de género, de capacidades y con muchas ganas de aportar valor en lo que les gusta y que el
resultado de su trabajo sea útil y valorado.
Romper paradigmas y crear un lugar para
trabajar integrado aprovechando las fortalezas
generacionales
Es necesario focalizarse y aprovechar todas las fortalezas
de los integrantes de las diversas generaciones que integran
las organizaciones: aprovechar la lealtad, la paciencia, la fidelidad y la experiencia de los colaboradores que pertenecen a la Generación de Baby Boomers, como así también,
obtener provecho del compromiso, la flexibilidad y la adaptabilidad a contextos turbulentos de la Generación “X” e integrar a la Generación “Y” a los equipos de trabajo. Incorporar
al quehacer cotidiano la practicidad, la oficina sin papeles, el
dinamismo, la eficiencia, el dominio de la tecnología y las ganas de aprender y desarrollarse, fortalezas que manifiestan
frecuentemente en esta última generación.
Lo ideal es promover contextos donde se potencien todas
las habilidades existentes, desarrollando pool de talentos,
facilitando los procesos, generando espacios de interacción,
a través de la creación de ambientes laborales balanceados,
integrando a todas las generaciones sin distinción, para poder, de esa manera, focalizarse en el objetivo de lograr una
cultura basada en la confianza y la diversidad.
Algunas acciones de los líderes para lograr un
ambiente laboral más productivo e integrado
1. Relacionar desafíos laborales e indagar intereses y
motivaciones de cada uno de los integrantes de los grupos de trabajo
2. Transmitir confianza y optimismo, tratar de comprender los sentimientos y las emociones de todos los integrantes del equipo organizacional
3. Tolerar los errores que se puedan llegar a cometer
cuando se está en procesos de aprendizaje
4. Fijar objetivos desafiantes, premiar los enfoques novedosos y potenciar las competencias y habilidades existentes
5. Repensar nuevas metodologías de trabajo donde prevalezca la flexibilidad e incorporar cambios en los contenidos de los trabajos
6. Generar una cultura de puertas abiertas evitando pasos
innecesarios que generen barreras comunicacionales
generacionales
7. Fomentar un entorno de trabajo colaborativo y otorgar feedback frecuente a través de ejercer el rol de coach
8. Centrarse en la calidad y el impacto del trabajo y no en
los métodos de concreción de los objetivos
9. Buscar oportunidades de desarrollo de competencias y
convertirse en agente de cambio
10.¡Capacitar, capacitar, capacitar!
Las áreas de Recursos Humanos tienen por delante una
ardua tarea, lograr en la organización el aseguramiento
del compromiso y la responsabilidad por parte de los colaboradores; implementar soluciones basadas en la sustentabilidad y ayudar a todas las generaciones; brindarles
coaching efectivo, a través del desarrollo de competencias
para lograr un buen desempeño en base a sus propias
fortalezas; estimularlos para puedan integrarse y aprender a manejar la diversidad; como así también, demostrarle a las nuevas generaciones la importancia que tienen
el compromiso y la responsabilidad en cada una de las
acciones en los que se encuentren involucrados.
En este contexto, aparecen las mejores oportunidades
para que las empresas logren desarrollar competencias y capacidades diferenciales y las pongan a disposición en nuevas
líneas de gestión, mediante la comprensión y la valoración
mutua de las diferencias entre sus miembros. En pos de una
armoniosa convivencia y el logro del mayor rédito posible
para la empresa, es menester detenerse a analizar la nueva
escena organizacional de la segunda década del siglo XXI.
Las tendencias de hoy convergen hacia estructuras más
novedosas, dinámicas y flexibles, con mucho foco en la comunicación y en el trabajo en equipo, las cuales se transformarán en los modos de trabajo del mañana, en el que van
a convivir nuevos modelos mentales de gestión, nuevos
estilos de liderazgo, nuevas culturas empresariales. Por lo
cual, es imprescindible anticiparse y comenzar a evaluar las
posibilidades que tiene cada organización de afrontar los
desafíos. ¿Comenzamos? n
Lic. Viviana Trejo. Magíster en Administración con orientación
en Recursos Humanos (UB), Posgrado en Competencias Profesionales para Contadores Públicos (UADE), Contadora Pública y
Licenciada en Relaciones Industriales (UADE). Dirige su propia
consultora especializada en RRHH y lidera numerosos proyectos
de consultoría en Gestión de Recursos Humanos en importantes
empresas. Docente de carreras de grado y posgrado en la Universidad de Buenos
Aires y en diversas universidades privadas del país. Ex vicepresidente de la Comisión
de Administración de Personal del Consejo Profesional de Ciencias Económicas de la
CABA. Miembro de la Comisión Cambio y Desarrollo organizacional de la Asociación
De Recursos Humanos de la Argentina y de la Asociación de Capacitación y Desarrollo de la Argentina. Autora de numerosos artículos de su especialidad y expositora en
congresos y seminarios nacionales e internacionales. vtrejo@rrhhinteligente.com.ar
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revista safybi
63
Entrevistas a la industria
Dromex
Esta entrevista a los Srs. Santiago Murias, CFO (Chief Financial Officer),
Daniel Bianco, Director Técnico y Gerente de Garantía de Calidad y
Fernando Turczak, Gerente de Desarrollo, todos de la empresa Dromex,
fue conducida por Magdalena Nannei, Directora de la Revista SAFYBI.
¿Cuál es la historia de la compañía, su desarrollo y sus
principales áreas de actividad?
Santiago Murias: Dromex Argentina fue creada por Julio Scardigli en el año 1990 con el objetivo de suministrar
materias primas para la Industria Farmacéutica Argentina,
representando a fabricantes de principios activos reconocidos mundialmente con los más altos estándares de calidad. Junto con un equipo profesional altamente capacitado
para brindar el mejor servicio, comenzamos ofreciendo
una amplia gama de productos para abastecer todas las
necesidades de los laboratorios, desde el desarrollo, la producción y la calidad hasta asuntos regulatorios.
Allá por 1997 se sumó al grupo IBC (Instituto Biológico
Contemporáneo), incorporando de esta manera el servicio de elaboración para terceros de productos inyectables
generales (excepto oncológico y hormonales) en todas las
siguientes formas: ampollas y frascos conteniendo soluciones inyectables, productos liofilizados y fraccionamiento
de polvos estériles betalactámicos.
La visión permanente de desarrollo, nos permitió conformar en el 2001 Dromex Brasil, con el mismo objetivo de negocio que Dromex Argentina pero para ese mercado específicamente. En 2003, creamos Dromex Internacional con el
objetivo de brindar a laboratorios farmacéuticos soporte
comercial, técnico y científico. Desarrolla sus negocios en el
mercado farmacéutico en países de Latinoamérica, Medio
Oriente, Asia y África.
En el año 2013 terminamos la construcción y habilitamos
nuestra planta de elaboración de suplementos dietarios y
especialidades medicinales en cápsulas de gelatina blanda
(ver Fig. 1). La misma se encuentra ubicada en el Polo Industrial Ezeiza (Km 41 Aut. Ezeiza/Cañuelas). El proyecto surgió
principalmente ante la necesidad del mercado, tanto local
como del exterior, a tener una alternativa más de fabricación
para esta forma farmacéutica en continuo crecimiento. Hemos invertido mucho tiempo y esfuerzo en el planeamiento
tanto del layout de la planta como en la gestión de compra
de equipos productivos (Ver Fig. 2 y 3), de control de calidad y abastecimiento y tratamiento de agua y aire; así como
en la selección y capacitación de todo nuestro personal de
planta y administrativo. En las etapas previas a la inversión,
nos hemos asesorado para lograr el mayor rendimiento de
producción posible respecto de nuestros recursos. Siempre
con el foco puesto en cumplir las regulaciones del ANMAT y
las disposiciones Municipales vigentes.
Durante el presente año inauguraremos nuestra nueva
planta de productos inyectables líquidos (en ampollas y
64
revista safybi
Fig. 1: Planta de Dromex en el Polo Industrial Ezeiza
viales) y liofilizados en la ciudad de Querétaro, México. La
llamamos Drugmex. No podemos dejar de mencionar que
hacia principios de 2015 estará lista la planta de Dromex
Biotech, que se dedicará al desarrollo y elaboración de productos oftalmológicos estériles.
¿Cómo se encara el desarrollo de un producto en una
forma farmacéutica como la cápsula de gelatina blanda? ¿Hay algunas complejidades especiales?
Fernando Turczak: Ante la necesidad de elaborar un producto en cápsula blanda, comienza una intensa interacción
entre Dromex y sus clientes. Un trabajo en conjunto con un
objetivo común: el de obtener un producto que satisfaga
los requerimientos de forma que la población pueda disponer de él con seguridad.
El desarrollo del producto se divide en dos partes fundamentales. Por un lado el desarrollo de la solución o suspensión
conteniendo el activo (fill material) de llenado de la cápsula
y por otro lado el desarrollo de la cápsula. Para el desarrollo del fill material, se evalúa la solubilidad de los principios
activos y en base a esto se determinan los excipientes o vehículos. Para esta etapa, el desarrollo comienza con pruebas
de factibilidad en pequeña escala, con el objetivo de obtener
soluciones o suspensiones que serán la base del producto.
Se establece el peso de llenado de la cápsula, y en base a las
características farmacotécnicas se determina el tamaño de
cápsula adecuado. Una vez terminada esta etapa, se procede a preparar los lotes pilotos en una escala mínima de 1:10
del tamaño comercial (en general lotes mínimos de 30-40 kg)
que serán encapsulados utilizando una fórmula de gelatina
adecuada para cada producto.
En algunos casos, como puede ser el desarrollo de un producto totalmente novedoso en cápsulas blandas, es necesario
realizar previamente a los lotes pilotos una prueba de compatibilidad. Esta prueba se realiza con el objetivo de evaluar la
compatibilidad del producto de llenado con la gelatina.
Durante la etapa del desarrollo se definen en conjunto con
el cliente la forma de la cápsula (las más utilizadas con las
formas ovales y oblongas, y en menor medida la redonda)
y el color, el cual es elegido dentro de una amplia gama
que abarca prácticamente todos los colores. Las cápsulas
pueden ser transparentes u opacas, dependiendo de las
características del producto de llenado. Diferentes tipos de
productos pueden ser desarrollados en cápsulas blandas:
aceites (Omega 3, Chia, etc) antigripales, analgésicos, antifebriles, antihistamínicos, multivitamínicos y otros.
En las Figuras 2 y 3 se muestran las líneas actuales y es
importante aclarar que en las mismas se pueden elaborar
tanto lotes pilotos como lotes comerciales.
¿Podrían aclarar el diagrama de flujo del proceso de
elaboración de graneles y su posterior encapsulado?
Daniel Blanco: En la Fig. 4 está esquematizado el diagrama
de flujo de nuestro proceso. Creemos que es la mejor forma de mostrar el paso de cada operación unitaria.
Fig. 2: Reactor de elaboración del material de relleno
de las cápsulas
Control de Proceso
Fig. 4: Diagrama de Flujo del proceso
Fig. 3: Línea de formación y llenado de las cápsulas
sulas de gelatina blanda...”. Aclaramos además que nos
estanos habilitados para elaborar drogas potentes o betalactámicos.
Debo aclarar que en este momento existe un solo módulo
de elaboración de las cápsulas blandas pero está prevista
otra línea hacia fines del presente año. La producción actual está calculada para 150 millones de cápsulas por año
y con la nueva línea la misma se elevaría a 300 millones
cápsulas/año. Nuestra operación termina con el fraccionamiento de las cápsulas listas en cajas de cartón de 5000 a
12000 unidades.
Es importante destacar que estas instalaciones recibieron
aprobación de la ANMAT para: “Elaboración de Especialidades Medicinales en las formas farmacéuticas de cáp-
¿Existe en el proceso desarrollado por Dromex alguna
característica especial que deseen resaltar?
Fernando Turczak: A diferencia del proceso tradicional
disponible en la mayoría de las compañías elaboradoras
de cápsulas blandas, proceso en el cual el aire de secado
se va cargando de humedad de forma variable dependiendo de su ubicación con respecto a la carga, Dromex
desarrolló un proceso de secado por el cual toda la carga
recibe la misma calidad de aire, con una Humedad Relativa máxima del 20% y una Temperatura que está en el
rango de 30 °C.
¿Algo más que desearían agregar?
Santiago Murias: La necesidad de las compañías de contener costos forzará la atención al problema de cómo obtener mayores beneficios con formas farmacéuticas que
aseguren una adecuada biodisponibilidad. Creemos en ese
sentido que las cápsulas blandas son una interesante perspectiva, que además ahora brinda la posibilidad de poder
seleccionar entre distintos proveedores. Dromex está preparada para aceptar este desafío. n
revista safybi
65
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Gestión Buenos Aires Presenta
su División Marketing y Eventos
Bajo el lema “Creamos y
producimos eventos en
todas sus etapas” Gestión Buenos Aires lanza
su nueva unidad de negocios especializada en el armado y
ejecución de eventos y acciones promocionales. La empresa
cuenta con más de una década de experiencia en la prestación de servicios corporativos de logística y outsourcing de
procesos; lo demuestran diversos casos de éxito que avalan el profesionalismo y dedicación con que realizan cada
día su actividad.
La solución que brinda es integral, pasando por todas
la instancias desde la idea inicial hasta el final del evento,
cubriendo la distribución de las invitaciones gracias a su estructura de logística, el armado del stand, contratación de
promotoras, shows, catering, fotografía, y demás servicios
complementarios para asegurar el
mejor resultado.
Debido a la necesidad creciente de sus clientes por sintetizar y
centralizar cada vez más todos sus
requerimientos en un solo proveedor confiable, es que surge la
División Marketing y Eventos como
prestadora de servicios y soluciones integrales.
Su Líder de Proyecto, la Lic. Rocío Vazquez Converti, define a este nuevo negocio:
Gestión Buenos Aires está posicionada en el mercado
como una de las empresas líderes en servicios corporativos de logística y tercerización de procesos. Siguiendo esta
línea de soluciones en servicios, detectamos una necesidad
creciente en nuestros clientes, sobre todo
por canalizar y resolver todas las cuestiones
a través de un solo proveedor. Así fue que
empezamos a darle forma al proyecto.
Los servicios más requeridos han sido
siempre los stands para exposiciones y las
promotoras, y a su vez en lo que más ponemos cuidado, ya que son la carta de presentación de la empresa a sus clientes. Cuidamos cada detalle, buscamos personal capacitado, predispuesto, con trato amable y ganas
de trabajar, porque a su vez ellos son nuestra cara hacia el cliente, y quienes definen en
gran parte el éxito del evento.
Tratamos de adquirir conocimiento y experiencia en cada evento para poder brindar
un servicio de excelencia en todas las áreas,
pero dada la trayectoria de la empresa en la
prestación de servicios relacionados con la
logística, es en este punto en el que no fallamos, por el conocimiento y casos de éxito
que nos respaldan, que nos permiten lograr
la entrega por ejemplo de invitaciones, catálogos o revistas para nuestros clientes en
poco tiempo.
Si bien creemos que el 2014 no será un
año sencillo, ya que todas las empresas cuidan más que nunca sus presupuestos y gastos, consideramos que nuestra capacidad
para adaptarnos a diferentes escenarios y
situaciones hará que este año sea exitoso
como el 2013, cuando iniciamos este proyecto. Contamos con un equipo comprometido
y con ganas de crecer, y clientes que confían
en nosotros. n
Lic. Rocío Vazquez Converti – Líder de Proyecto
www.gbaeventos.com
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67
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El esfuerzo de cedencia y su dependencia de la concentración
Resumen de la industria
Las emulsiones, es decir, las dispersiones de un fluido en
otro, representan un porcentaje elevado dentro de la totalidad
de productos consumibles. Los ejemplos más comunes son
los batidos, las cremas de afeitar y las lociones corporales. Las
propiedades reológicas del producto juegan un papel central
en la capacidad de procesamiento, estabilidad y aceptación
por parte del consumidor.
Abstract
Una emulsión es un sistema con una fase líquida continua y
una fase dispersa de gotas de líquido. Los dos tipos de emulsión
más comunes son las emulsiones de aceite en agua y las emulsiones de agua en aceite. En una emulsión de aceite en agua, la
fase continua es el agua, y la fase dispersa es el aceite. Por su
parte, en una emulsión de agua en aceite, la fase continua es
el aceite, mientras que la fase dispersa es el agua (ver figura 1)
Figura 1: Emulsión de agua en
aceite (figura 1A) y de aceite en
agua (figura 1B). Surfactante
emulsionante con cabeza
hidrófila y cola hidrófoba.
Según la fracción de volumen de ambas fases y del emulsionante, una emulsión de agua en aceite puede transformarse
en una emulsión de aceite en agua. Un emulsionante es un
material que estabiliza una emulsión a partir de la absorción
en la interfaz aceite agua. Los surfactantes son la forma más
común de emulsionante.
La reología de la emulsión tiende a presentar una dependencia muy fuerte con respecto a la fracción de volumen de la fase
dispersa al igual que del tamaño de la gota. Los parámetros reológicos de interés clave son la viscosidad, el esfuerzo normal,
la viscoelasticidad y el esfuerzo de cedencia. Las emulsiones de
concentración baja a media no tienden a presentar algún tipo de
esfuerzo de cedencia. Al incrementar la fracción de volumen de
las gotas, se alcanza un punto de inversión de fase. Sin embargo,
si las gotas de emulsión son estabilizadas por el surfactante de
las partículas, las gotas permanecerán estables incluso cuando
la fracción de volumen se acerque a 1. Las emulsiones concentradas o densas tienden a exhibir propiedades reológicas interesantes como el esfuerzo de cedencia y la elevada viscoelesticidad cuando la fracción de volumen de la fase dispersa excede la
correspondiente a la configuración de esferas cerradas (φ=0.74
para sistemas monodispersos deformables).
Según Princen y Kriss (1), el esfuerzo de cedencia (σy) generado en emulsiones de esta densidad depende de la fracción
de volumen de las gotas y esta dado por:
la concentración) en principio lleva a cabo una
rampa de esfuerzo y luego realiza un análisis
del esfuerzo de cedencia. Este proceso se repite durante una cantidad de fracciones de volumen definidas
por el usuario (concentraciones). Si el usuario está al tanto de la
tensión interfacial y del radio de la gota, la información puede ser
analizada para ver la aplicabilidad del modelo de Princen y Kriss.
Las gotas con radios de alrededor de 1 micron o menos son
más similares a un líquido a frecuencias bajas y no se las puede
describir utilizando el análisis anterior.
Resultados
Si esta secuencia se repite en varias fracciones de volumen,
mostrará el cambio en el esfuerzo de cedencia contra la fracción de volumen. Según Princen y Kriss, las muestras de fracción de volumen más bajo presentarán esfuerzos de cedencia
menores o nulos. Tenga presente que esta secuencia generará
un resultado de esfuerzo de cedencia para todas las muestras
probadas, por lo tanto debe usarlo para caracterizar las muestras de fracción de volumen más altas. Para mayor información sobre la relación entre esfuerzo de cedencia y fracción de
volumen consulte a las referencias (2).
Conclusiones
La secuencia muestra todos los pasos necesarios para medir
el esfuerzo de cedencia de la muestra a partir de rampas de esfuerzo. Luego, estos datos son graficados y contrastados con la
fracción de volumen (concentración) de cada muestra. Si utiliza
esta secuencia con una formulación en varias fracciones de volumen, podrá probar la adherencia de las formulaciones al modelo.
Opciones de accesorios
Esta secuencia está diseñada para funcionar con todo tipo
de geometría de cono y plato.
Descripcion de secuencia
Esta secuencia consiste de lo siguiente:
Muestra_0014-1 Secuencias de muestras de carga estandar
Permite el uso de un rango de geometrías (todas las de cono
y plato, de placa paralela o de copa y bob) para esta secuencia
y las indexa si es necesario.
Le ayuda a elegir la geometría correcta, a cargar, descargar y
cambiar las muestras.
Rampa de esfuerzo de corte
Corrida de rampa de esfuerzo corte
Análisis del esfuerzo de cedencia para la rampa de
esfuerzo de viscometría
Realiza un analisis de relación de máximo a mínimo para determinar el esfuerzo de cedencia a partir de la rampa de esfuerzo.
Información adicional
Donde φ es la fracción de volumen de las gotas, Γ es la tensión interfacial, y a32 es el volumen del radio de la gota de
superficie. Y(φ) es una función que definiremos como:
Busque Emulsion in rFinder para ver otras secuencias relacionadas. Para poder ver la información debe acceder a My
Sample o My Process y podrá obtener información general sobre las pruebas de emulsiones. n
Experimental
Referencias
La secuencia rSolution, Emulsions 0002-1 (del Software ˙r Space de Malvern Instruments), Dependence of Yield stress on Concentration (dependencia del esfuerzo de cedencia con respecto a
68
revista safybi
1. Princen, HM and Kriss AD, Journal of Colloid and Interface Science, 1989, 128, 1,176-187
2. Structure & Rheology of Complex Fluids-R.G.Larson, Chapter 9.
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Bioprocesamiento - Guía informativa
Prueba de punto de uso de bolsas desechables
Validación de la reproducibilidad y la fiabilidad de la metodología del descenso de presión
Magnus Stering, Martin Dahlberg, Thorsten Adams,
Davy De Wilde y Christel Fenge
El gran valor del medio de crecimiento y la cantidad de
tiempo necesario para un proceso de cultivo celular típico
requieren que el grado de escrutinio al configurar tales procesos sea máximo. Un biorreactor con fugas generaría una
pérdida de dinero importante y pondría en peligro el esquema de producción de una planta de GMP, cuidadosamente
temporizado. En procesos relacionados con las vacunas, podría incluso poner en riesgo la seguridad del operador.
Hoy en día, la tecnología de un solo uso es ampliamente
aceptada, y el programa de aseguramiento de la calidad
del fabricante garantiza que las bolsas de un solo uso estén
libres de fugas en el momento de su entrega. Pero ¿qué
ocurre con los riesgos relacionados con la instalación y
otros errores de manejo? Instruir a los operadores resulta
obligatorio; pero ¿debería ser esta la única manera de mitigar los posibles fallos?
Una prueba posterior a la instalación y previa al uso del
sistema completo del biorreactor (tuberías incluidas) capaz
de detectar las fugas típicas que puedan haberse producido
como consecuencia de los errores de manejo del operador
mejoraría mucho las capacidades de mitigación del riesgo
en plantas de producción de un solo uso. Un ejemplo crítico
de esta situación es la necesidad absoluta de una conexión
adecuada entre los diferentes elementos de la tubería durante la instalación del biorreactor, la preparación de medio y la transferencia del inóculo, ya que en estos puntos
un error del operador puede provocar una fuga inmediata.
Se han propuesto más de 40 métodos de ensayo distintos
para la detección de fugas, basados en diversas tecnologías
como los „husmeadores“ (para gases especiales que se usan
como agentes detectores de fugas), las imágenes térmicas, la
medición de flujo y el descenso e incremento de la presión.
Cada tecnología tiene sus propias fortalezas y debilidades en términos de sensibilidad, viabilidad y coste. Todos
estos factores tienen que ser cuidadosamente considerados y sopesados a la hora de desarrollar un dispositivo
adecuado para probar bolsas para biorreactores de un
solo uso específicamente diseñados para funcionar con
éxito en las plantas de producción GMP de empresas productoras de vacunas, anticuerpos monoclonales y proteínas recombinantes.
La evaluación de riesgos revela que en el punto de uso
(antes de este último pero después de la instalación) debe
llevarse a cabo una prueba de fugas predictiva para biorreactores de un solo uso. Por tanto, probar una bolsa de
biorreactor de un solo uso en un dispositivo separado,
como se hace normalmente cuando se aplica la tecnología del detector de gas, e instalarla posteriormente en su
soporte correspondiente no permitiría la detección de los
errores de manejo del operador.
70
revista safybi
Por otro lado, la tecnología de descenso de presión puede usarse para probar las bolsas de biorreactores de un
solo uso tras la instalación en su configuración final directamente en su suporte. Esta estrategia es una herramienta
de reducción del riesgo fiable y predictiva.
Desarrollo de una metodología fiable
y reproducible
La fiabilidad y la reproducibilidad de un método de prueba
tienen que establecerse antes de su validación formal. Durante el desarrollo de una técnica basada en la medida del
descenso de la presión, los investigadores no tardaron en
descubrir que una fuga en una bolsa de plástico se enmascara totalmente si esta se presiona contra una superficie lisa
y dura debido a la presión de prueba. La cantidad de gas de
prueba que puede escapar por la fuga es muy pequeña, y la
fiabilidad de la detección del descenso de presión es nula.
El empleo de una lana de poliéster específicamente diseñada previene este efecto de enmascaramiento, ya que actúa como un separador poroso entre la película de plástico
del biorreactor y el soporte. Esto proporciona unos valores
de prueba fiables y reproducibles, comparables a los resultados obtenidos con el mismo método de prueba en áreas
de la bolsa no cubiertas por ninguna superficie dura.
Esta estrategia se evaluó mediante la aplicación del mismo método de ensayo en bolsas con fugas predefinidas
localizadas en la parte superior de la bolsa del biorreactor
que no está en contacto con el soporte, no presentando así
ningún riesgo de enmascaramiento.
Principios generales del método de prueba
de fugas
El objetivo de este método de prueba es identificar el
daño potencial de las bolsas instaladas en el biorreactor
(incluyendo las juntas de bolsa, las soldaduras de puertos,
las conexiones y las superficies de la bolsa), que podría provocar una pérdida del contenido del biorreactor o poner en
riesgo la bioseguridad.
El método de prueba se basa en el ASTM F2095-01: “Prueba de fugas estándar para la prueba de fugas por descenso
de la presión en paquetes flexibles no porosos con y sin placas de retención“. El comprobador de bolsas Sartocheck®4
plus (Sartorius Stedim Biotech) se utiliza con un revestimiento desarrollado específicamente para la comprobación de
bolsas, que evita el enmascaramiento de cualquier fuga que
pueda haberse producido potencialmente durante la instalación. Permite comprobar fugas en el punto de uso de un
biorreactor de bolsas de un solo uso tras la instalación y antes de su uso en el soporte de bolsas definitivo.
Esta prueba de descenso de presión puede detectar de for-
Tabla 2: Parámetros finales de la prueba establecidos
durante el estudio de ingeniería
Tabla 1: Tamaño mínimo de fuga detectable
Tamaño del parche defectuoso
Muestra
20 µm
30 µm
50 µm
50 L
X
X
3
200 L
—
—
X
100 µm
3
3
200 µm
300 µm
—
—
—
3
3
3
3 = Tamaños de fuga detectables, X = Tamaño de fuga sometido a ensayo, no detectable, — = Tamaño de fuga no sometido a ensayo
ma fiable defectos en las paredes de la bolsa, las juntas o las
conexiones de todo el sistema de bolsas flexible, incluyendo
las tuberías, en el CultiBag STR 50L de 50 μm y el CultiBag STR
200L de 100 μm. Este método de prueba no es destructivo y
permite la implementación de una prueba de punto de uso
fiable y reproducible en plantas de bioproducción.
El descenso de la presión durante la prueba se mide y
compara con los criterios de aceptación establecidos durante la calificación del método. La estrategia de validación
se dividió en dos partes: 1) un estudio de ingeniería para
establecer el límite de detección en diferentes volúmenes
de bolsa, y 2) la calificación formal para verificar el tamaño de fuga mínimo detectable y establecer los criterios de
aceptación (máximo descenso de presión permitido).
Estudio de ingeniería
CultiBag STR 50L
500 µm
Para determinar el tamaño mínimo de fuga detectable,
CultiBag STR 200L
Presión de prueba (mbar)
50
50
Tiempo de estabilización (min)
20
20
Tiempo de prueba (min)
20
20
Caída de presión máx. (mbar)
1,2
1,5
4
20
Tiempo de llenado (min)
se preparó una bolsa simplificada (con un solo puerto de
conexión inferior para la aplicación de la prueba del gas)
con varios parches defectuosos definidos que representaban diferentes tamaños de fuga.
Un parche defectuoso es una lámina de película circular
con un diámetro de fuga perforado con láser y de flujo calibrado que se soldó a la superficie de la bolsa.
En un segundo paso, se utilizaron una bolsa estándar sin
parche defectuoso y una bolsa estándar con parche defectuoso
del tamaño de fuga mínimo detectable, previamente determinado, para establecer los parámetros de prueba finales.
Se determinó que el tamaño de fuga mínimo detectable
en una bolsa CultiBag STR 50L era 50 μm, y que en el modelo 200L podría detectarse de forma fiable un tamaño de
fuga de 100 μm. Los resultados aparecen en la Tabla 1.
Tomando como base los resultados obtenidos en el estudio de ingeniería, se establecieron los parámetros de prue-
revista safybi
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Tabla 3A: Resultados del estudio de calificación (CultiBag STR 50L)
Número de lote
Número de bolsa
11A26228
11A27661
Media de las medidas de caída
de presión (mbar)
Rango* de las medidas de
caída de presión (mbar)
Resultados
1
0,1
-0,3 – 0,6
Pasa
2
0.1
-0,3 – 0,4
Pasa
1
0,1
-0,3 – 0,2
Pasa
2
0,0
-0,3 – 0,4
Pasa
3
-0,1
-0.1 – 0,3
Pasa
1
-0,1
-0,7 – 0,3
Pasa
2
Caída de presión
máx. (mbar)
0,1
-0,4 – 0,5
Pasa
3
0,0
-0,2 – 0,2
Pasa
4
0,0
-0,3 – 0,2
Pasa
5
0,0
-0,3 – 0,2
Pasa
12A16221
1
1,9
1,3 – 2,7
Falla
12A16224
2
1,8
1,5 – 2,1
Falla
12A16225
3
1,9
1,6 – 2,2
Falla
11A27431
1,2
Observación
Bolsas
estándar
Bolsas estándar con
parche defectuoso
* Rango provocado por las influencias ambientales.
El nivel de confianza subyacente para los modelos estadísticos es del 99 %; el nivel de significación es 0,01.
ba finales para la validación del método (Tabla 2). Dichos
parámetros se utilizaron para generar un programa de
prueba automático para cada volumen de bolsa STR en el
comprobador de bolsas Sartocheck 4 plus.
Estudio de validación
El propósito del estudio de calificación era verificar el tamaño de fuga mínimo detectable para diferentes volúmenes de
bolsa en un número de bolsas estándar estadísticamente significativo de distintos lotes de producción rutinaria.
Para el estudio de validación se usaron bolsas estándar
de producción sin ninguna modificación adicional y bolsas
estándar a las que se añadió un solo parche defectuoso
(según el tamaño de fuga mínimo detectable determinado
en el estudio de ingeniería) de diferentes lotes por volumen
de bolsa. Todas las bolsas se irradiaron con rayos gamma.
Las pruebas se repitieron un mínimo de 10 veces por bolsa.
La Tabla 3 resume los resultados de la validación.
Todas las bolsas mostraron los resultados esperados;
p. ej.: las bolsas estándar sin defecto superaron la prueba,
mientras que las bolsas estándar en las que se introdujo un
solo defecto no lo hicieron. Así, el método de prueba que utiliza el descenso de presión combinado con los revestimientos tuvo una calificación exitosa y demostró ser un método
robusto y predictivo para la detección fiable de fugas.
Esta nueva prueba de fugas para biorreactores de un
solo uso, calificada para el uso posterior a la instalación
pero anterior al uso, permite obtener un nivel de mitigación de riesgo y control que anteriormente se había logrado únicamente en biorreactores convencionales que podían probarse fácilmente bajo presión antes de su uso. La
prueba de fuga ayuda a reducir los retrasos del proyecto,
ofreciendo al mismo tiempo una herramienta adecuada
para la mitigación del riesgo, especialmente en las aplicaciones críticas de bioseguridad típicas de la producción de
vacunas. n
Tabla 3B: Resultados del estudio de validación (CultiBag STR 200L)
Número de lote
11A25664
11A24140
11A27676
12A22704
12A22707
12A22703
Número de
bolsa
1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
1
2
3
Caída de presión
máx. (mbar)
Media de las medidas de caída de
presión (mbar)
Rango* de las medidas de
caída de presión (mbar)
Resultados
1,5
0,1
0,1
0,1
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,1
0,1
2,3
2,2
2,3
-0,2 – 0,3
-0,2 – 0,5
-0,3 – 0,4
-0,4 – 0,4
-0,3 – 0,4
-0,2 – 0,2
-0,4 – 0,4
-0,3 – 0,2
-0,2 – 0,4
-0,2 – 0,4
1,9 – 2,5
2,0 – 2,9
2,0 – 2,8
Pasa
Pasa
Pasa
Pasa
Pasa
Pasa
Pasa
Pasa
Pasa
Pasa
Falla
Falla
Falla
Observación
Bolsas estándar
Bolsas estándar con
parche defectuoso
* Rango provocado por las influencias ambientales.
El nivel de confianza subyacente para los modelos estadísticos es del 99 %; el nivel de significación es 0,01.
Los autores tienen los siguientes cargos en Sartorius Stedim Biotech (www.sartorius.com): Magnus Stering, director de Soluciones para Pruebas de Integridad en Europa y
Asia; Martin Dahlberg, director del Dpto. de Instrumentación, Instrumentación para I+D y Control; Dr. Thorsten Adams, jefe de Gestión de Productos y Biorreactores de Un
Solo Uso; Davy De Wilde, director de Marketing y Tecnologías de Fermentación para Europa y Asia; y Dr. Christel Fenge, vicepresidente de Marketing y Gestión de Productos
y Tecnologías de Fermentación.
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Identificación rápida de materias primas para
la formulación de compuestos utilizando la
tecnología Raman portátil
Dawn Yang y Chris Ye
Desde el momento en que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó que todas las compañías farmacéuticas analizaran cada materia prima que ingresara a
su centro de manufacturas, esta práctica generó un gran
interés en la industria alimenticia, nutracéutica, cosmética
y en la agrícola, impulsándolas a intentar alcanzar estándares de controles de calidad más rigurosos y tecnológicos.
En los últimos años, la tecnología Raman portátil adquirió
una notable cuota de mercado en la identificación de materias primas en diferentes industrias, donde las principales tecnologías utilizadas son las técnicas de análisis tradicionales como la cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC) y la espectroscopia infrarroja cercana (EIC).
La creación de instrumentos portátiles con tecnología Raman fue posible gracias a los avances tecnológicos logrados,
como láseres pequeños y detectores más sensibles a un precio más accesible; lo que por su parte derivó en herramientas analíticas más rápidas, resistentes y de menor tamaño,
que requieren mínimo entrenamiento para su uso.
La tecnología Raman es la herramienta ideal para la identificación rápida de materias primas porque no requiere la
preparación de la muestra, no necesita estar en contacto
directo con ella y porque tiene la capacidad de analizar una
muestra a través de contenedores de materiales transparentes como plástico o vidrio.
En este estudio, se probaron cuatro ingredientes que
típicamente se utilizan como excipientes en productos
farmacéuticos, productos nutracéuticos y en la industria
alimenticia: proteína de suero, sorbitol, ácido esteárico y
fosfato de calcio dibásico dihidrato. Los datos presentados
en este estudio se recopilaron mediante la utilización de un
espectrómetro Raman portátil NanoRam® de B&W Tek. Con
una fuente de excitación de longitud de onda de 785 nm,
el NanoRam® es un espectrómetro compacto, equipado
con un sistema de procesamiento de datos integrado para
identificar y verificar materiales. Al emplear un software inteligente de creación de modelos y bibliotecas de espectros
que utiliza el método de análisis de componente principal
(PCA), el NanoRam® permite un rápido desarrollo de métodos confiables de identificación y verificación de materias
primas. La identificación de un compuesto desconocido se
logra en un período de tiempo muy corto (por lo general
menos de 30 segundos), lo que lo convierte en una elección
muy práctica para este propósito.
Para realizar una prueba de identificación de materias primas con NanoRam® primero es necesario crear un método
para probar estos compuestos. Se requieren un mínimo de
20 espectros para que cada material establezca un modelo
de PCA para el material que representa la variabilidad natu-
ral de la muestra, ya que se pueden utilizar un gran número
de materiales para los 20 espectros. El método de análisis de
componente principal (PCA) es una técnica de análisis multivariante que reduce la dimensionalidad de los datos al encontrar un conjunto de coordenadas alternativas (los componentes principales) que explican la variación estructural en los
datos. Luego de que se crea el método de análisis para el material, el espectro de una muestra medida con el NanoRam®
se compara con el método asociado con el modelo de PCA
para verificar si cae dentro del 95% de límite de confianza del
espacio del modelo. Se calculará un valor p para dar un resultado “Aprobado” o “Fallido” basado en el nivel de similitud del
material desconocido comparado con el método en un nivel
de confianza de 95%. Cuando el valor p sea mayor o igual a
0,05, se arrojará un valor de “Aprobado”. Si el valor p es menor a 0,05, se arrojará un valor de “Fallido”, lo que indica que
el espectro de muestra está fuera de los límites del método.
Estudio
Se utilizó un NanoRam® con un accesorio de muestreo
del tipo apuntar y disparar. Las muestras se midieron a través de bolsas plásticas transparentes Whirl-Pack.
Resultados
Las cuatro materias primas que se incluyeron en esta
prueba son compuestos que se utilizan en la industria alimenticia, nutracéutica, cosmética y en la farmacéutica: fosfato de calcio dibásico dihidrato, sorbitol, ácido esteárico y
proteína de suero, que contiene una combinación de betalactoglobulina (~65%), alfa-lactoalbúmina (~25%), seroalbúmina (~8%) e inmunoglobulinas[1].
Fosfato de calcio dibásico dihidrato:
Sorbitol:
Ácido esteárico:
En la Figura 1 se muestran los espectros superpuestos
del fosfato de calcio dibásico dihidrato (CaHPO . 2H2O),
sorbitol (C6H1406), ácido esteárico (CH3(CH2)16CO2H), y
de la proteína de suero. Todos los compuestos tienen un
espectro Raman diferente, aunque se pueden observar superposiciones espectrales en el gráfico.
Se crearon los métodos “Proteína de suero”, “Fosfato de
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Figura 1: espectro Raman de fosfato de calcio dibásico
dihidrato, sorbitol, ácido esteárico y de la proteína de
suero.
Figura 2: la muestra de proteína de suero pasó el método
“Proteína de suero”
Figura 3: la muestra de fosfato de calcio dibásico
dihidrato pasó el método “Fosfato de calcio dibásico
dihidrato”
Figura 4: la muestra de ácido esteárico pasó el método
“Ácido esteárico”
Figura 5: la muestra de sorbitol pasó el método “Sorbitol”
correspondientes se muestran en
la Figura 2 para la proteína de suero; en la Figura 3 para el fosfato de
calcio dibásico dihidrato; en la Figura 4 para el ácido esteárico; y en
la Figura 5 para el sorbitol.
Conclusión
calcio dibásico dihidrato”, “Sorbitol” y “Ácido esteárico” en el
NanoRam®, y se les estableció un nivel de 0,05 para aprobar.
Los cuatro materiales tuvieron un resultado “Aprobado”
cuando se los sometió a sus propios métodos de identificación, lo que se demuestra claramente en la línea diagonal
de la Tabla 1. Todos los materiales tuvieron un resultado
“Fallido” en la identificación con los métodos creados para
los otros materiales, lo que provee una clara distinción
para separarlos.
Los resultados “Aprobados” de la prueba y sus valores p
Todas las materias primas, proteína de suero, sorbitol, ácido esteárico y fosfato de calcio dibásico dihidrato, mostraron
lecturas Raman únicas y distintivas, lo que indica que la espectroscopia Raman es la tecnología ideal para identificar estos
materiales. El modelo basado en el método PCA provee una
especificidad confiable para identificar correctamente estos
materiales mediante la utilización de los métodos integrados
en el espectrógrafo Raman portátil NanoRam®. n
Referencias
[1] Haug A, Høstmark AT, Harstad OM, A; Høstmark, AT; Harstad, OM (25 de septiembre 2007). “Bovine milk in human nutrition – a review”. Lipids Health Dis 6:
25. doi:10.1186/1476-511X-6-25. PMC 2039733. PMID 17894873.
Tabla 1
Método
Proteína de suero
Fosfato de calcio dibásico
dihidrato
Ácido esteárico
Sorbitol
Proteína de suero
Aprobado (p=1)
Fallido (p=0)
Fallido (p=0)
Fallido (p=0)
Fosfato de calcio
dibásico dihidrato
Fallido (p=4,292E-08)
Aprobado (p=0,9919)
Fallido (p=0)
Fallido (p=0)
Ácido esteárico
Fallido (p=2,819E-07)
Fallido (p=0)
Aprobado (p=0,5351)
Fallido (p=0)
Sorbitol
Fallido (p=3,01E-09)
Fallido (p=1,321E-14)
Fallido (p=0)
Aprobado (p=0,9998)
Muestra
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