UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN FACULTAD DE QUÍMICA FARMACOLOGÍA I “MONOGRAFÍA DEL ENALAPRIL” Dr. ROLFFY RUBÉN ORTIZ ANDRADE CHAN COUOH FÁTIMA EUGENIA MÉRIDA YUCATÁN, 18 DE OCTUBRE 2010 INDICE. Introducción……………………………………………………………………….1 Generalidades de los inhibirores de enzimas convertidora de angiotensiana…………………………………………………...………………….2 Mecanismo de acción de sistema renina-angiotensina e inhibidores del EnzimaConvertidora de Angiotensiana… …..…………………………………..3 Esquema del sistema renina-angiotensina-aldosterona………………………4 Generalidades del enalapril………………………………………………………5 Farmacocinética del enalapril……………… …………………………………...6 Conclusión………………………………………………………………………….9 Referencias bibliográficas………………………………………………….……..10 INTRODUCCIÓN. El estudio constante de la farmacología acerca de los procesos absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) que se llevan a cabo después de la administración de un fármaco, se llevó a cabo una investigación recopilada de diferentes fuentes de información del profármaco enalapril que se utiliza principalmente para el tratamiento de hipertensión. Éste profármaco pertenece a un grupo denominada inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, por tal motivo se describe el mecanismo de acción de este tipo de inhibidores. Un aspecto relevante del proceso ADME del enalapril es que este profármaco pasa por una reacción de hidrólisis en el cual es convertido en la forma activa que es el enalaprilato, para llevar a cabo su acción farmacológica. 1 GENERALIDADES DE INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA. Desde fines del decenio 1970, el eje renina-angiotensina-aldosterona (RAA) ha sido visto cada vez más como un sistema efector importante de la hipertensión y, por tanto, ha sido blanco atractivo de intervenciones farmacológicas. El tratamiento de la hipertensión con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI) es tal vez el mejor ejemplo de un esquema terapéutico individualizado. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina han ganado un lugar importante en el tratamiento médico desde su descubrimiento hace más de 20 años. Esta familia de fármacos ha crecido mucho desde que el primer compuesto, captopril, salió al mercado en 1981, el campo de la ACEI creció rápidamente; en la actualidad hay más de 14 sustancias disponibles en el mundo en las cuales se encuentra el enalapril. El enalapril es un profármaco que es convertido a enalaprilato diseñado para su administración oral, éste es el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina utilizado para el tratamiento de la hipertensión. El enalapril, N-(1-S-1-carboxi-3-fenilpropil)-L-Ala-L-Pro, es eficaz en la hipertensión esencial (habitualmente leve a moderada) y en la insuficiencia cardíaca congestiva crónica. Es de interés la duración de acción del enalapril; la droga se une más fuertemente a la enzima de conversión y persiste durante más tiempo en el plasma. 2 MECANISMO DE ACCIÓN. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) fueron desarrollados para producir el bloqueo específico del sistema renina-angiotensinaaldosterona. La renina es una proteasa secretada por las células yuxtaglomerulares granulosas en la pared de las arteriolas aferentes de los glomérulos renales. Esta glucoproteína, con una vida media de aproximadamente 30-60 minutos, cataliza la generación del decapéptido angiotensina I a partir de un sustrato sintetizado en el hígado, el angiotensinógeno. La angiotensina I, que es ampliamente vasoinactiva, es convertida a un octapéptido, la angiotensina II, en presencia de ECA unida a tejido pulmonar y no pulmonar. La angiotensina II aumenta la presión arterial principalmente por vasoconstricción arteriolar, por una acción directa de reducción de la excreción renal de agua y sodio, por estimulación del SNC y por estimulación de la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. El sistema renina-angiotensina- aldosterona (fig. I) desempeña un papel significativo en el mantenimiento de la hemodinámica normal y el equilibrio del agua y los electrolitos. Los cambios fisiológicos como postura erecta, el estrés y una dieta con poco sodio aumentan la liberación de renina para restablecer las relaciones entre presión y volumen. Los inhibidores de la enzima de conversión reducen la presión arterial por medio de diversos mecanismos, se cree que los efectos principales se deben a la reducción de angiotensina II. Esto da como resultado la dilatación arteriolar con reducción de la resistencia periférica total, el aumento de la excreción urinaria de agua y sodio a través de una acción directa sobre la parte eferente de los glomérulos y la reducción de la secreción de aldosterona y la disminución del eflujo simpático central. La enzima de conversión también esta involucrada en la degradación de la potente hormona vasodilatadora hística local, la bradiquinina. 3 Volumen plasmático Presión arterial Actividad simpática renal TFG Flujo sanguíneo que llega a la macula densa. Células yuxtaglomerulares Concentración de NaCl en la mácula densa riñon Inhibidores de la ECA: enalapril Enzima conversora de la angiotensina Renina Angiotensinógeno angiotensina I Angiotensin a II Vaso sanguíneo Antagonista de la aldosterona: espirolactona Presión Arterial Reabsorción de agua Corteza suprarrenal Aldoste -rona Vasoconstricción Estimula la reabsorción de Na + por los túbulos colectores de la corteza renal Fig. 1 sistema renina-angiotensina e inhibidores del ECA. (TFG, tasa de filtración glomerular). 4 GENERALIDADES DEL ENALAPRIL. El enalapril es un prófarmaco estándar y también está disponible como genérico. Los ensayos principales han sido en insuficiencia cardiaca, donde permitió salvar vidas en un periodo de seguimiento de 12 años, y en hipertensión, donde se reveló al menos igual y en algunas situaciones mejor, que un diurético. Las principales diferencias con el captopril son: 1) una semivida más prolongada, 2) un inicio más lento del efecto debido a que se requiere una hidrólisis hepática del prófarmaco a la forma activa, enalaprilo, de manera que el efecto terapéutico depende del metabolismo hepático la ausencia del grupo SH en su estructura, con lo que disminuye en teoría o elimina el riesgo de efectos secundarios de base inmune. El enalapril esta aprobado para la hipertensión, la insuficiencia cardiaca. Enalapril fue el primer miembro del grupo de inhibidores de la ECA llamado dicarboxilato. EFECTOS ADVERSOS. El enalapril puede causar cefaleas, nauseas, mareos, diarrea o angioedema. Puede producirse una tos seca persistente. DOSIS. El enalapril se presenta en tabletas de 5, 10, y 20 mg. La dosis inicial usual es de 5 mg/ día y se han empleado dosis de hasta 40 mg con seguridad. INTERACCIONES. Diuréticos, fenotiacinas y otros antihipertensivos: aumentan los efectos antihipertensivo. Insulina, hipoglucemiantes orales: aumenta el riesgo de hipoglucemia en particular al comienzo de la terapia con estos antihipertensivos. Litio: disminuye su eliminación. PRECAUCIONES. Cuidado especial en insuficiencia cardiaca congestiva con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en insuficiencia renal. CONTRAINDICACIONES. En pacientes que presentan anuria, con historia de edema angioneurótico relacionado con tratamiento previo a los inhibidores de ECA 5 FARMACOCINETICA DEL ENALAPRIL. -Absorción. Después de la administración oral del enalapril (éster del ácido fosfínico) es absorbido en la mucosa del estómago y del intestino, por un proceso de difusión pasiva. Se observan unas concentraciones séricas máximas después de 1 hora, A partir de los datos de la excreción urinaria, se deduce que el enalapril se absorbe en el gastrointestinal en un 60% aproximadamente. La absorción del enalapril no es afectada por la presencia de alimento en el tracto digestivo. Fig. 2. Gráfica de concentración de enalapril y enalaprilato en el plasma, después de la administración oral. -Distribución. El enalaprilato pasa desde la sangre al liquido intersticial a través de los capilares por difusión pasiva, ya que es una molécula muy liposoluble. El enalapril alcanza un pico en la sangre alrededor de las 4 horas. Su vida media es de aproximadamente 35 horas, muy probablemente debido a su unión con la ECA; no se une ampliamente a las proteínas se tienen registro de menos del 60%. Se sabe que no penetra en el sistema nervioso central. El enalapril no atraviesa la barrera hematoencefalica, pero si la barrera placentaria. 6 -Metabolismo. El enalapril es un profármaco y como tal después de la absorción se lleva acabo una reacción de hidrólisis por esterasas en el hígado para producir el ácido dicarboxílico original activo que es el enalaprilato, el cual es un potente inhibidor de la ECA. El enalaprilato es hidrófilo por lo que no atraviesa la barrera hematoencefálica, lográndose la concentración máxima de éste a las 3-4 horas. El metabolismo es un proceso muy extenso que se lleva a cabo principalmente en el hígado, aunque también se tiene referencia de que se puede llevar a cabo en la pared intestinal. Fig.3 Reacción de metabolismo del enalapril a enalaprilato. -Excreción. La vía renal es el responsable de la eliminación del enalapril, aproximadamente el 94% de la dosis administrada es recupera de la orina o las heces como enalaprilato o enalapril. En la orina se ha detectado el enalaprilato y el enalapril, sin que se haya observado otros metabolitos diferentes. El enalapril es excretado aproximadamente a las 11 horas después de su admistración. 7 El riñón es uno de los órganos más comunes para la excreción de los fármacos, especializado para la excreción, este posee unidades denominados nefronas. El enalapril pasa en la filtración glomerular el cual posee poros intercelulares que dejan pasar casi todas las moléculas de éste, excepto las que se fijan a las proteínas, una vez filtrado la sangre continua por la arteriola eferente que sale del glomérulo, la pared entra en contacto con el tubulo renal de manera que la sangre que contiene las moléculas de fármaco que no pudieron filtrarse son transportados por difusión pasiva, una vez filtrado las moléculas del enalapril puede ser reabsorbido, pero el pH de la orina influye en la reabsorción del enalapril. El enalaprilato se excreta en pequeñas cantidades en la leche y basándose en estudios de cuantificación se considera que el lactante recibe cantidades recibe cantidades minimas del fármaco, probablemente pero no se han determinado sus efectos en el lactante. Fig.4 vía renal 8 CONCLUSIÓN. El enalapril en la hipertensión modifica la concentración de la angiotensina II y aminoran la estimulación simpática, tiene una absorción rápida en el grastrointestinal, y su metabolismo se lleva a cabo en el hígado, es eliminado por la vía renal, cada una de las fases está sujeta a las interacciones físico-químicas entre fármaco y organismo, que se pueden expresar de forma matemática. La farmacocinética, se apoya en ecuaciones matemáticas que permiten predecir el comportamiento del fármaco, y que dan cuenta, de una forma preferente, de la relación que existe entre las concentraciones plasmáticas y el tiempo transcurrido desde la administración es por eso de gran importancia en el estudio de la farmacología. 9 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. Oparil, Suzanne; Hipertensión el riñon, de Brenner y rector; McGraw-Hill Interamericana; México, 2002; pp.653-655 2. Smith, Cedric; Reynard Alan; Farmacología; Editorial Médica panamericana; Argentina, 1992; pp. 589-592. 3. Goodman, Alfred; Las bases farmacologícas de la Terapeútica; editorial Médica panamericano; México, 1986; pp. 615-617. 4. Dawson, S. James; Lo esencial en farmacología; ELSEVIER 2ª edición; España, 2005; pp.136 5. Velázquez, Lorenzo; Farmacología y su proyección a la clínica; 15ª edición; editorial OTEO; Madrid, España; 539. 6. Rodriguez, Consuelo; Farmacología clínica; McGraw-Hill; México, 2005; pp.56-57. 7. Consulta en la base de datos micromedex acerca del proceso ADME. 10