Avances recientes en la investigación del crecimiento: perspectivas

Nestlé Nutrition Institute Workshop Series | Vol. 71
Avances recientes en la
investigación del
crecimiento: perspectivas
nutricionales, moleculares
y endocrinas
Viena, Austria, 23 a 26 de octubre de 2011
Coordinadores
Matthew W. Gillman
Peter D. Gluckman
Ron G. Rosenfeld
Influencias tempranas de la nutrición
sobre el crecimiento fetal
Maria Makrides, Amanda Anderson y Robert A. Gibson
Es más probable que los lactantes con crecimiento intrauterino
restringido presenten un desarrollo cognitivo deficiente durante la infancia, así como un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, pulmonar
y renal en la vida posterior. En consecuencia, la prevención del bajo peso
al nacer y la prevención de la restricción del crecimiento en el útero son
objetivos importantes, que conllevan el potencial de mejorar la salud de
los niños a largo plazo. Sin embargo, ha sido difícil alcanzar estos objetivos. Aunque la mejora de la calidad de la alimentación materna durante
el embarazo parece un abordaje lógico para fomentar el crecimiento del
feto, la relación entre la nutrición materna y el crecimiento fetal dista de
ser claramente evidente. Además de la nutrición materna, hay numerosos factores que influyen sobre el tamaño del lactante en el momento
del nacimiento, entre los que destacan el potencial genético, el tamaño
de la madre, el éxito de la placentación y el suministro de nutrientes al
feto, el embarazo y la adaptación metabólica para proteger al feto, y otras
agresiones medioambientales, como el consumo de cigarrillos y alcohol.
De hecho, algunos de estos factores pueden desempeñar un papel más
importante en la influencia sobre el tamaño del bebé al nacer, motivo por
el cual ha sido difícil descifrar el efecto real de la alimentación materna
durante el embarazo sobre el crecimiento fetal.
Se han diseñado ensayos controlados aleatorios (ECA) para evaluar los efectos de intervenciones nutricionales específicas durante el
embarazo sobre el tamaño al nacer. Aunque la mayoría de las intervenciones nutricionales no han proporcionado los resultados esperados,
dos de ellas merecen un comentario. Uno de los abordajes se centra en
el equilibrio de macronutrientes, mientras que el otro se focaliza en los
ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga ω-3 (AGPICL ω-3) como
micronutrientes.
El aporte complementario y equilibrado de energía en forma de
proteínas se considera una de las intervenciones con macronutrientes
más prometedoras para la prevención de la restricción del crecimiento
1
intrauterino, y se define como aporte complementario nutricional durante
el embarazo, en el que la proteína proporciona <25% del contenido total
en energía. Una revisión sistemática y un meta-análisis, incluyendo 11
ECA o cuasi ECA recientes, indican que el aporte complementario y
equilibrado de energía que proviene de las proteínas en mujeres gestantes
permite una reducción del 31% del riesgo de dar a luz a lactantes demasiado pequeños para la edad gestacional [1]. Los resultados agrupados
del peso al nacer demostraron también que el aporte complementario y
equilibrado de energía que proviene de las proteínas durante el embarazo
producía un mayor peso medio al nacer en comparación con el grupo
control (diferencia media ≈ 60 g) [1]. Estos efectos fueron más acusados
en las mujeres malnutridas en comparación con las mujeres que estaban
adecuadamente nutridas.
La sugerencia de que los AGPICL ω-3 pueden no ser adecuados en
la alimentación de mujeres gestantes procede en gran medida de estudios realizados en los países industrializados en los que se consume una
alimentación de tipo occidental. En tres revisiones sistemáticas se han
agregado los resultados de los ECA significativos [2–4]. Los meta-análisis mostraron resultados notablemente coherentes, a pesar del hecho de
que estas revisiones se basaban en criterios de inclusión diferentes. En
efecto, el aporte complementario de aceite de pescado (habitualmente 3 g
de AGPICL ω-3) en la segunda mitad del embarazo dio lugar a mayores
pesos medios al nacer (≈ 50 g) y mayores longitudes medias al nacer (≈
0,5 cm) en los grupos de aceite de pescado en comparación con el grupo
control [2–4]. No obstante, es importante puntualizar que también se
produjo un modesto incremento de la duración de la gestación (aproximadamente 2,5 días) en el tratamiento con aceite de pescado. Los pequeños
incrementos del peso y la longitud al nacer en el tratamiento con AGPIGL
ω-3 fueron compatibles con el pequeño incremento de la duración de la
gestación. Además, no se registraron diferencias globales entre los grupos en la proporción de bebés pequeños para la edad gestacional [2]. En
consecuencia, es completamente justificable dejar entrever que los incrementos observados del peso y la longitud al nacer con el aporte complementario de AGPICL ω-3 se deben a un aumento de la duración de la
gestación.
Con objeto de aclarar estos resultados complejos, es imprescindible
la realización de ensayos suficientemente extensos para detectar un efecto
eventual de la intervención y, no menos importante, para evaluar la influencia de modificadores específicos del efecto.
2
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3
Influencias tempranas de la nutrición
sobre el crecimiento postnatal
Berthold Koletzko, Jeanette Beyer, Brigitte Brands, Hans Demmelmair,
Veit Grote, Gudrun Haile, Dariusz Gruszfeld, Peter Rzehak, Piotr Socha
y Martina Weber, para El Grupo de Estudio del Proyecto Europeo de
Obesidad Infantil
El crecimiento y el desarrollo no sólo son características clave para
la infancia sino también marcadores sensibles de salud y nutrición. Los
pediatras monitorizan el crecimiento infantil como parte de la asistencia
estándar. Este abordaje sirve fundamentalmente para detectar anomalías
en el crecimiento debidas a enfermedades o a una nutrición inadecuada;
sin embargo, recientemente está recibiendo una atención cada vez mayor
el impacto de un crecimiento excesivo sobre la salud infantil.
Dieta postnatal, crecimiento y riesgo de enfermedades
posteriores
Hay evidencias que demuestran los efectos de la programación
postnatal sobre una obesidad posterior y enfermedades no transmisibles
asociadas [1]. Tanto el peso elevado al nacer como una ganancia de peso
importante durante los dos primeros años de vida se asocian con un incremento notable del riesgo de obesidad posterior y consecuencias adversas asociadas [2]. Por ejemplo, en más de 4.000 niños hallamos que una
rápida y temprana ganancia de peso pronosticaba sobrepeso en la edad
escolar [3]. En varias revisiones sistemáticas se confirmó que la rápida
ganancia de peso en los lactantes y durante los dos primeros años de vida
es un indicador significativo de riesgo de obesidad posterior.
Efectos protectores de la lactancia materna sobre al riesgo
de obesidad en las etapas posteriores de la vida
Los lactantes alimentados con leche materna muestran un crecimiento
algo diferente que los alimentados con leche para lactantes. En condiciones
deficientes, con tasas elevadas de infección y diarrea, la lactancia materna
4
Mayor suministro
de proteínas
Incremento de los
niveles plasmáticos
y tisulares de
aminoácidos
insulinógenos
Incremento de la
secreción de
insulina y IGF-1
Ganancia de
peso hasta los 2
años
Actividad
adipógena
Riesgo a largo plazo de
obesidad y consecuencias
asociadas
Fig. 1. La “hipótesis del aporte excesivo de proteínas al inicio” da a entender
que un exceso de proteínas en la alimentación de los lactantes que supere sus
necesidades metabólicas dará lugar a un aumento de las concentraciones
plasmáticas y tisulares de aminoácidos liberadores de insulina y a un incremento
de la secreción de insulina y de IGF-1 que, a su vez, aumentarán la ganancia temprana de peso, la actividad adipógena y el riesgo de obesidad a largo plazo.
protege frente a las anomalías del crecimiento asociadas; sin embargo, en
condiciones adecuadas, los lactantes alimentados con leche materna presentan una menor ganancia media de peso en la infancia temprana que
los bebés alimentados con fórmulas infantiles [2]. Comprobamos que este
diferente crecimiento temprano con la lactancia materna se asociaba con
una probabilidad corregida del 21 y 25% menor con respecto al sobrepeso y
la obesidad en la edad escolar, respectivamente, en más de 9.000 niños [2].
La alimentación más prolongada con leche materna disminuía, además, la
probabilidad de sobrepeso y obesidad, que puede ser compatible con un
efecto causal. Este efecto protector de la alimentación con leche materna
fue también confirmado en otros numerosos estudios y meta-análisis.
La “hipótesis del aporte excesivo de proteínas al inicio”
Numerosos factores difieren entre la alimentación con leche
materna y la alimentación con biberón. Seguimos la “hipótesis del
aporte excesivo de proteínas al inicio”, es decir, que la mayor ganancia de
peso en los lactantes alimentados con fórmulas infantiles está causada
en parte por la mayor ingestión de proteína [4]. Los aminoácidos estimulan la diana de la rapamicina en los mamíferos (mTORC1), la insulina
5
***
DE del IMC
0,5
MEP
MAP
Leche materna
**
**
0
–0,5
1
3
6
Edad (meses)
12
24
Fig. 2. Datos de desviación estándar (DE) del IMC desde el nacimiento hasta
la edad de 2 años en sujetos participantes en el Proyecto Europeo de Obesidad
Infantil, alimentados con leche materna o asignados aleatoriamente para recibir
durante el primer año de vida una fórmula infantil con MEP o MAP. Los lactantes
alimentados con leches para lactantes del grupo MAP mostraron mayores valores
del IMC que los lactantes alimentados con leche materna durante el periodo de
lactancia y a los 2 años de edad. El grupo asignado aleatoriamente al MEP presentaba niveles de IMC significativamente menores que el grupo MAP, y el grupo
MEP normalizó los niveles del IMC a los 2 años de edad en comparación con los
sujetos alimentados con leche materna. Extraído de los datos de Koletzko y cols.
[5].
y el factor de crecimiento de la insulina de tipo 1 (IGF-1), y tanto el
crecimiento temprano como la actividad adipógena (Fig. 1). Investigamos la “hipótesis del aporte excesivo de proteínas en un ensayo clínico
multicéntrico, en el que se incluyó a más de 1.600 lactantes a término
sanos de 5 países, el Proyecto Europeo de Obesidad Infantil [5]. A los
lactantes alimentados con fórmulas infantiles les fueron asignados aleatoriamente, a doble ciego, leches para lactantes y leches de continuación
con mayor contenido en proteínas (MAP) o menor contenido en proteínas (MEP), pero de igual densidad energética. También se siguió a
un grupo de referencia de lactantes, que fueron alimentados exclusivamente con leche materna durante un período mínimo de 3 meses. Las
diferencias en el peso y en el peso para la talla entre los grupos alimentados con fórmulas infantiles aparecieron al cabo de 6 meses de edad y
permanecieron relativamente estables después, mientras que la longitud
no difería. El MAP dio lugar a un IMC significativamente mayor que
el MEP durante el período de intervención a partir de los 6 meses, así
como después del final de la intervención (Fig. 2). Es interesante destacar que el IMC en el grupo MEP fue idéntico al del grupo alimentado
6
con leche materna a los dos años de edad. Además, el seguimiento
mostró una notable diferencia en el IMC entre los grupos MAP y MEP
hasta los seis años.
Conclusiones
Los resultados del ensayo demuestran que la reducción de proteínas en las fórmulas infantiles induce respuestas metabólicas y endocrinas
similares, pero no iguales, a la alimentación con leche materna. Por otra
parte, se normaliza el peso y el IMC en relación con los controles alimentados con leche materna a partir de los 2 años. Los datos disponibles
deben alentarnos a fomentar activamente, proteger y apoyar la lactancia
materna. Para aquellos lactantes no alimentados con leche materna o no
alimentados exclusivamente con la misma son preferibles las fórmulas
infantiles con un menor contenido de proteínas, pero con proteínas de
alta calidad. Durante el primer año de vida debe evitarse el uso de leche
de vaca, dado que proporciona un aporte muy elevado de proteínas.
Agradecimientos
Los estudios aquí comunicados fueron realizados con apoyo financiero parcial de la Comisión de las Comunidades Europeas, Programa
RTD específico “Calidad de vida y gestión de recursos vitales”, dentro del
5º Programa Estructural, becas de investigación nº QLRT-2001-00389 y
QLK1-CT-2002-30582, el 6º Programa Estructural, contrato nº 007036
y el 7º Programa Estructural, contrato nº FP7-289346-EARLY NUTRITION. Este trabajo no refleja necesariamente los puntos de vista de la
Comisión, y en ningún caso anticipa la política futura en este ámbito. Se
agradece el apoyo adicional de la Red Nacional de Competencia sobre
Obesidad, beca nº 01 GI 0825, Ministerio Alemán de Educación e Investigación, Berlín, la Fundación de Salud Infantil, Munich y el Proyecto
de Prioridad de Investigación Innovadora de la Universidad de Munich
MC-Health (subproyecto I). El Dr. Koletzko es el beneficiario de una Beca
“Freedom to Discover” de la Fundación Bristol-Myers-Squibb, Nueva
York, EE.UU. Los fondos para financiar la redacción de este trabajo
fueron proporcionados por Nestlé Nutrition, Vevey, Suiza.
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Estudios de asociación del genoma
completo sobre las características
del crecimiento humano
Mike Weedon
A pesar del importante factor de la herencia sobre las características
del crecimiento humano, hasta fechas recientes no se conocían los detalles
sobre los genes y las variantes genéticas subyacentes que explican la variación normal en el crecimiento. Por ejemplo, aunque la talla adulta final
es, aproximadamente, un 80% hereditaria, numerosos y variados estudios
sobre los genes no han sido capaces de identificar variantes genéticas
comunes que expliquen la variación en la talla de la población general. No
obstante, la puesta en práctica desde el año 2007 de estudios de asociación
del genoma completo a gran escala ha permitido lograr un enorme avance
en nuestro conocimiento de la base genética del crecimiento. Este éxito
ha tenido lugar gracias a la capacidad para detectar sistemáticamente la
mayor parte de la variación común en el genoma utilizando simultáneamente chips de micromatriz del genoma completo, pero también debido
a los esfuerzos cooperativos que han desembocado en estudios con tamaños de muestras extremadamente grandes (decenas de miles), necesarios
para este tipo de estudios.
A partir de estos esfuerzos se han identificado variantes genéticas
que afectan al peso al nacer, al crecimiento postnatal y al crecimiento
puberal, así como fenotipos antropométricos del adulto, como el peso,
el perímetro de la cintura y el IMC. El abordaje ha sido particularmente
exitoso para la talla del adulto, con respecto a la cual se han identificado
hasta la fecha 180 locus [1]. Los genes implicados a partir de estos estudios están proporcionando nuevos conocimientos sobre la biología del
crecimiento. Por ejemplo, la identificación del FTO como gen clave para
la regulación del peso ya que antes de los estudios GWA, el FTO era un
gen desconocido en una vía desconocida [2]. Actualmente se está realizando un esfuerzo enorme para comprender el mecanismo por el cual el
FTO influye sobre la masa adiposa, esfuerzo que está dando lugar a nuevos conocimientos sobre la biología subyacente de la regulación del peso.
9
Entre otros ejemplos de genes nuevos identificados a partir de los estudios GWA destaca el LIN28B, un regulador de los microARN, en donde
se ha demostrado su función de regulador clave del desarrollo puberal.
Más ampliamente, los genes que implican estos estudios tienden a agruparse y están proporcionando nuevas vías importantes en el crecimiento;
por ejemplo, la demostración de que la coenzima A y las vías metabólicas
de los ácidos grasos son importantes en la regulación de la edad puberal
en las niñas [3].
A pesar del éxito de los estudios GWA, las variantes identificadas
conllevan efectos de pequeña magnitud, e incluso en combinación sólo
dan cuenta de una proporción reducida del factor herencia de estas características. Por ejemplo, analizando 180.000 sujetos se han identificado
180 locus para la talla adulta [1], si bien sólo explican alrededor de un
12% del factor herencia de la talla. ¿Dónde está el resto del factor herencia? La explicación puede residir en variantes comunes adicionales y será
necesaria la realización de estudios más extensos para identificar dichas
variantes. Entre las posibles explicaciones adicionales destaca la variación
epigenética y estructural, y ya se dispone de datos de que estos factores
desempeñarán una función determinada. Las variantes de menor frecuencia y raras (que no son captadas por los chips de genotipaje actuales)
constituyen otra fuente potencial de gran parte de la variación restante, y
actualmente se está realizando un gran esfuerzo para explorar estas variantes con respecto a su asociación con diversas enfermedades y características genéticas. Esto es posible gracias a la estimulación de desarrollos
en tecnologías de secuenciado, que están posibilitando el secuenciado
del exoma entero y del genoma entero. Es probable que estos proyectos
generen nuevas asociaciones apasionantes; sin embargo, para identificar sólidamente estas variantes es probable que necesitemos esfuerzos de
colaboración a gran escala.
En conclusión, los estudios GWA han tenido éxito ya que han identificado las primeras variantes genéticas comunes asociadas a características del crecimiento. Basándose en estos datos, se han obtenido ya nuevos
e importantes conocimientos sobre la biología del crecimiento, lo cual
se intensificará con los estudios en curso y los estudios de seguimiento
futuros. No obstante, las variantes asociadas han dejado sin explicar
una parte considerable de la variación hereditaria. Con los desarrollos
en las tecnologías de secuenciado y las colaboraciones a gran escala, en
los próximos años será posible la realización de estudios genéticos del
crecimiento.
10
Bibliografía
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11
IGF-1 en el crecimiento humano:
lecciones derivadas de anomalías
en el eje de la hormona del
crecimiento-IGF-1
Vivian Hwa
El sistema del factor de crecimiento de la insulina (IGF) desempeña
un papel crucial en todas las fases del crecimiento humano, incluyendo el
intrauterino, el infantil y el puberal. La importancia del IGF-1 en el crecimiento humano, tanto intrauterino como postnatal, está siendo realzada
por raras mutaciones IGF1 homocigóticas humanas, que se caracterizan por un retraso en el crecimiento intrauterino (RCIU), microcefalia,
retraso mental y fallo grave del crecimiento postnatal. Las situaciones
clínicas de resistencia al IGF-1, debido a mutaciones heterocigóticas en el
receptor IGF-1 (RFCII; Fig. 1), dan lugar análogamente al RCIU, aunque
el retraso en el crecimiento postnatal y los rasgos fenotípicos son más
variables.
Mientras que la regulación prenatal del IGF-1 no se conoce a ciencia
cierta, la regulación postnatal de la producción del IGF-1 depende sobre
todo de la hormona del crecimiento (HC), con deficiencia primaria del
IGF-1 (DIGF) consecutiva a alteraciones en el eje HC-IGF-1. La activación del eje HC-IGF se inicia cuando la HC derivada de la hipófisis
interactúa con su receptor en la superficie de la célula afín, el receptor HC
(RHC), hallado en tejidos tanto hepáticos como extrahepáticos. Las vías
de transmisión de señales inducidas en el momento del reclutamiento
de la Janus quinasa 2 (JAC 2) citoplasmática para el complejo HC-RHC,
incluyen la PCAM (proteinquinasa activada por un mitógeno), la FI3C
(fosfoinositida-3 quinasa) y cuatro vías TSAT (transductor de señales y
activador de transcripción). Las cascadas de transducción de señales culminan en la regulación de múltiples genes, incluyendo el IGF1, IGFBP3
(IGF que se une a la proteína 3) e IGFALS (subunidad lábil ácida, SLA). El
IGF-1 producido por el hígado circula por la sangre en un complejo ternario con FCIUP3 y SLA, para ser suministrado a las células y a los tejidos
que responden al IGF-1. El IGF-1 periférico, que puede ser regulado por
12
HC
Deficiencia de IGF-1
RHC: HCUP – o +
Insensibilidad a la HC
>250 casos
>70 mutaciones Fallo del crecimiento
postnatal.
Hígado
JAC2
JAC2
Ras/SAM
FI3C/AKT
TSAT5b
TSAT1,-3,-5a
FCI-I
FCIUP3
SLA
FCI-RFCII
Crecimiento
Deficiencia de IGF-1
TSAT5B: HCUP +
Insensibilidad a la HC
10 casos
Fallo del crecimiento
7 mutaciones
postnatal.
Disfunción inmunitaria.
Deficiencia de IGF-1
FCI-I: HCUP +
Insensibilidad a la HC
3 casos
Fallo del crecimiento
3 mutaciones
intrauterino y postnatal.
Microcefalia
Retraso mental
FCISLA: HCUP +
Deficiencia de IGF-1 y
>21 casos
FCIUP3 circulantes.
>16 mutaciones
Insensibilidad a la HC
Fallo leve del crecimiento
postnatal.
RFCII: HCUP +
>13 casos
Insensibilidad a la HC
>9 mutaciones
Fallo del crecimiento
intrauterino y postnatal.
Microcefalia (variable)
Retraso mental (variable)
Fig. 1. Mutaciones y fenotipo clínico asociados a alteraciones en el eje
HC-IGF-1.
otros factores de crecimiento y por las citocinas, produce efectos paracrinos y autocrinos.
En el eje HC-IGF, las alteraciones que afectan a los genes GHR,
STAT5B o IGFALS dan lugar a DIGF postnatal y al síndrome de insensibilidad a la HC (IHC). Las mutaciones GHR, descritas por vez primera
hace más de 40 años, siguen siendo la causa más corriente de IHC y DIGF,
habiéndose notificado más de 70 mutaciones en más de 250 pacientes
(Fig. 1). Aunque los pacientes son de tamaño normal al nacer, presentan
un fallo grave del crecimiento postnatal a pesar de los niveles normales
o elevados de HC. Las mutaciones son predominantemente recesivas, y
la mayor parte (90%) se localiza en el dominio extracelular, que se une
a la HC del RHC. El dominio extracelular del RHC puede ser también
escindido proteolíticamente para circular como proteína que se une a
la HC y, en consecuencia, puede servir como marcador de la integridad
de la expresión del RHC. El espectro de los fenotipos y del DIGF parece
13
correlacionarse con el tipo de mutación, confiriendo los efectos más
graves las mutaciones homocigóticas sin sentido y sustitutiva.
La identificación reciente de mutaciones STAT5B recesivas, autosómicas, homocigóticas, raras, asociadas a DIGF e IHC graves implicó la vía
de transmisión de señales STAT5b como la vía más importante para la
regulación inducida por HC de la producción de IGF-1. Estos pacientes (se han descrito 10 hasta la fecha) se parecían clínicamente a sujetos portadores de mutaciones GHR, pero con el fenotipo adicional de
inmunodeficiencia.
Las mutaciones en el gen IGFALS, 16 homocigóticos o heterocigóticos mixtos, descritos en 21 pacientes, indicaban que los trastornos en el
IGF-1 circulante tiene implicaciones fisiopatológicas. Producida exclusivamente por el hígado, la SLA actúa fundamentalmente estabilizando el
complejo circulante IGF-1-FCIUP3. Las mutaciones IGFALS han producido una deficiencia completa de la SLA, caracterizada por una reducción intensa de las concentraciones séricas de IGF-1 y FCIUP3, que es
incoherente con el retraso leve en el crecimiento asociado (puntuación de
la desviación estándar de la talla de –2 a –3 antes y durante la pubertad).
También se ha registrado insensibilidad a la insulina.
En resumen, la identificación y la evaluación de alteraciones genéticas en el eje HC-IGF revelaron que pacientes con mutaciones en los
genes GHR, STAT5B, IGF1 o IGFIR manifestaron DIGF o resistencia al
IGF-1 y, además, IHC. Por otra parte, mutaciones en los genes IGF1 e
IGFIR afectan al crecimiento intrauterino. La evaluación continuada de
pacientes con crecimiento anormal facilitará, en última instancia, un
mejor diagnóstico y tratamiento de los niños que presentan crecimiento y
desarrollo anormales.
14
Epigenética sin impronta en el
desarrollo y el crecimiento fetal y
postnatal
Keith M. Godfrey
Las variaciones genómicas establecidas explican únicamente una fracción de la variabilidad en el desarrollo, el crecimiento y el riesgo de enfermedades metabólicas posteriores en los lactantes humanos. No obstante,
cada vez se dispone de más datos que permiten suponer la existencia del
papel importante que desempeñan los factores medioambientales perinatales [1]. Por ejemplo, la hambruna durante el embarazo se asocia al crecimiento fetal y postnatal y al riesgo de obesidad en la descendencia adulta,
mientras que las variaciones normales en la composición corporal materna
se relacionan con la obesidad posterior del niño. Aunque el conocimiento
de los mecanismos subyacentes es limitado, los datos derivados de modelos animales dan a entender que los procesos epigenéticos en genes sin
impronta constituyen un vínculo importante entre el entorno temprano de
la vida, por ejemplo, la alimentación materna, y la alteración en el desarrollo temprano y la composición corporal posterior en la edad adulta [2].
Procesos epigenéticos tales como las modificaciones en la metilación del ADN y la histona permiten que el entorno del desarrollo
module la transcripción de genes; por condsiguiente, muchos de estos
cambios son estables durante todo el curso de la vida [3]. La metilación
regulada del ADN aparece predominantemente en una citosina 5’ inmediatamente a una guanina (zonas CpG). Dichos procesos participan no
solamente en la diferenciación celular y en las improntas genómicas
parentales, sino también en la plasticidad del desarrollo a través de la
cual el entorno en la fase temprana de la vida puede afectar a la trayectoria del desarrollo, con efectos a largo plazo sobre la expresión de los
genes y el desenlace fenotípico. Por ejemplo, en la rata, la alimentación
materna desequilibrada durante la gravidez induce cambios en la
metilación del ADN y modificaciones covalentes en la histona, en las
regiones reguladoras 5’ de genes sin impronta específicos [4], y afecta
a la composición corporal posterior de la descendencia y al fenotipo
15
metabólico. Pueden prevenirse cambios inducidos en el fenotipo
mediante intervenciones nutricionales durante el embarazo, o tal vez
alterarse por intervenciones nutricionales durante el periodo juvenilpuberal o por intervenciones hormonales durante la lactancia.
Aunque los procesos epigenéticos que actúan en el desarrollo temprano han sido implicados en el crecimiento perinatal y en la composición
corporal posterior [3], hasta fechas recientes se ha dispuesto de escasas
pruebas directas a favor de esta proposición en humanos. Recientemente se
ha hallado que una mayor metilación de una CpG única dentro del promotor RXRA, medida en el cordón umbilical, se asociaba sólidamente a una
mayor obesidad en la infancia posterior [5]. Las mediciones perinatales de
la metilación del ADN explicaban más del 25% de la variación en la obesidad infantil. Estos resultados se reprodujeron en una segunda cohorte
independiente. Teniendo en cuenta las complejidades de la biología de los
receptores retinoides, el aumento de la metilación de RXRA podría actuar
a través de diversas vías, si bien una asociación entre el incremento de la
metilación de RXRA y la obesidad es coherente con la observación de la
intensa disminución de la expresión de RXRA en el tejido adiposo blanco
visceral de ratones obesos. Por otra parte, el papel de la metilación de los
receptores retinoides en el desarrollo de una obesidad posterior está respaldado por datos experimentales recientes, demostrativos de una influencia de la alimentación materna durante el embarazo sobre la metilación
de LXRA, un asociado heterodimérico de RXRA.
En los estudios humanos mencionados anteriormente también
se observaron asociaciones entre los niveles de metilación de RXRA y
la ingestión materna de hidratos de carbono, lo que apoya el concepto
de que las condiciones nutricionales en la fase temprana del embarazo
pueden afectar a la obesidad de un niño en la vida posterior [5]. El trabajo
proporciona nuevas pruebas a favor del papel de cambios epigenéticos en
genes sin impronta, en relación con la fase temprana del desarrollo, y
deja entrever que los componentes específicos del estado epigenético en
el nacimiento podrían utilizarse para pronosticar la obesidad en la infancia posterior. En definitiva, los estudios animales y humanos respaldan
el concepto de que los procesos epigenéticos son capaces de ejercer un
control fino sobre los desenlaces del desarrollo.
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Anomalías epigenéticas en los
trastornos del crecimiento infantil
Irène Netchine, Sylvie Rossignol, Salah Azzi y Yves Le Bouc
El crecimiento fetal es un proceso complejo en el que participan factores medioambientales, epigenéticos y genéticos. La restricción del crecimiento fetal se asocia a morbilidad en recién nacidos pequeños para
la edad gestacional (PEG), así como en niños y adultos que fueron PEG.
Los genes improntados (cuya expresión se restringe a un alelo parental
único) desempeñan un papel crucial en el control del crecimiento fetal en
mamíferos. El cromosoma humano 11p15 abarca dos dominios improntados, diferencialmente metilados y regulados por su propia región de control improntada (RCI1 en el dominio H19/IGF2, que es metilado en el
alelo paterno, y RCI2 en el dominio KCNQ1/CDKN1C, que es metilado
en el alelo materno). La pérdida de improntas en estos dos dominios está
implicada en dos trastornos del crecimiento clínicamente opuestos. De
hecho, nuestro grupo ha identificado una pérdida de la metilación del
ADN (PEM) en la RCI1 en más del 50% de los pacientes afectados del
síndrome de Russell-Silver (SRS), un síndrome caracterizado por retraso
en el crecimiento intrauterino y postnatal con crecimiento craneal respetado, rasgos dismórficos, asimetría corporal frecuente y dificultades de
alimentación graves [1, 2]. Por el contrario, el incremento de la metilación
del ADN en la RCI1 se halla en el 10% de los pacientes con síndrome
de Beckwith-Wiedemann (SBW), un síndrome de sobrecrecimiento con
incremento del riesgo de tumores en la infancia, mientras que se halló
una PEM en la RCI2 en el 60% de los casos de SBW [3]. Actualmente
hemos identificado más de 100 pacientes con SRS y PEM en el 11p15.
Esta epimutación 11p15 es una causa frecuente y específica del SRS, dado
que no ha sido identificada en pacientes PEG sin síndromes. Estos nuevos
datos de la fisiopatología del SRS permiten la realización de estudios de
seguimiento a largo plazo basados en el diagnóstico molecular. Esto contribuirá a definir normas clínicas apropiadas con respecto al crecimiento,
la rápida progresión de la edad ósea durante la pubertad y las dificultades
de alimentación. Cabe destacar que también hallamos recientemente que
aproximadamente un 10% de pacientes con SRS y alrededor de un 25% de
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pacientes con SBW presentaban PEM multilocus en regiones improntadas distintas de RCI1 o RCI2 en el 11p15, respectivamente [4]. Por otra
parte, más de 2/3 de pacientes con SRS y PEM multilocus también presentaban PEM en un segundo locus paternalmente metilado, DLK1/GTL2
IG-DMR, cuyas anomalías de metilación daban lugar a PEG y pubertad precoz. En varios estudios clínicos se demostró que la tecnología de
reproducción asistida incrementaba significativamente el riesgo de enfermedades con improntas humanas, incluyendo SBW y SRS, lo que da a
entender que el entorno puede favorecer las enfermedades improntadas.
La identificación de los factores que participan en el mantenimiento y/o
el establecimiento de las improntas es indudablemente crucial para comprender los mecanismos que subyacen a la regulación de las improntas y
los trastornos que dan lugar a enfermedades complejas como el SRS y el
SBW.
Bibliografía
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Wiedemann syndromes) reveals simultaneous loss of methylation at paternal and
maternal imprinted loci. Hum Mol Genet 2009;18:4724–4733.
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Crecimiento humano: perspectivas
evolutivas y de historia del ciclo vital
Peter D. Gluckman, Alan S. Beedle, Mark A. Hanson y
Felicia M. Low
Las perspectivas evolutivas y de historia vital ofrecen un modo de
obtener un conocimiento más completo de la condición humana, proporcionando una perspectiva más amplia, tanto sobre el crecimiento y
el desarrollo como sobre las variaciones en el riesgo de contraer enfermedades. Un importante principio evolutivo es que los procesos selectivos no están relacionados directamente con el fomento de la salud o la
longevidad, sino con el aseguramiento de una reproducción satisfactoria
(buen estado físico), que viene determinada sólidamente por la supervivencia en las dos primeras décadas de la vida [1]. Esto se asocia a compensaciones, tanto entre las características como a lo largo del curso de la
vida. El desarrollo de los mamíferos está influido por una serie de influencias medioambientales que inducen una serie de fenotipos maduros
a través de los procesos de desarrollo de la plasticidad. Esto permite el
ajuste de la trayectoria del desarrollo, de manera que el fenotipo de la vida
adulta encajará condiciones medioambientales que permanecerán según
lo pronosticado por las exposiciones en las fases tempranas de la vida. No
obstante, estas respuestas adaptativas esperadas pueden llegar a no adaptarse si los pronósticos son inexactos o si cambia la naturaleza del entorno
[2].
La teoría de la historia de la vida está relacionada directamente, con
sus compensaciones, con la evolución de las características relacionadas
directamente con el éxito reproductivo. Por ejemplo, la edad materna dentro de una población se correlaciona positivamente con el peso al nacer y
la duración de la lactancia materna; sin embargo, en situaciones adversas,
como la estrechez económica durante la infancia, los tres parámetros se
reducen [3]. La mayor mortalidad extrínseca pronosticada, ha dado lugar
a que la salud de la descendencia sea compensada con la necesidad de
reproducirse antes de morir.
La heredabilidad estimada de un rasgo depende del entorno, y cada
vez es mayor el interés por la contribución de los modos de herencia no
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genómicos, como la transmisión transgeneracional de marcas epigenéticas a través de la línea germinal, cambios epigenéticos parentalmente
inducidos en la descendencia o la recreación seriada de la inducción del
entorno a lo largo de generaciones [4]. Los cambios inducidos por el
desarrollo pueden llegar a ser potencialmente fijos en una población y,
por tanto, contribuir a los procesos evolutivos.
El bipedalismo y la pelvis relativamente estrecha en humanos han
dado lugar a equilibrios en el nivel de madurez cerebral en el nacimiento.
La altricialidad secundaria ha aparecido en los casos en que los lactantes
nacen más pequeños, con crecimiento cerebral incompleto, y son muy
dependientes de sus madres con respecto a la movilidad y al sustento.
La obesidad neonatal y del lactante puede actuar como amortiguador
metabólico para proteger el desarrollo del cerebro. Los intervalos entre
nacimientos, comparativamente más cortos, permitidos por estructuras
sociales que sustentan al lactante destetado, incrementan la fecundidad y,
en consecuencia, el buen estado físico. Los humanos tienen una infancia
prolongada que, a su vez, refleja la corta fase de lactante y posiblemente
el período postnatal más prolongado, necesario para el crecimiento completo del cerebro.
La edad puberal en el sexo femenino, y probablemente en el masculino, ha descendido durante los dos siglos pasados, tal vez como
consecuencia de cambios en la nutrición materna y otros efectos del
desarrollo prenatal y postnatal. La programación de la maduración es
compleja y, puede ser adelantada por entornos donde la mortalidad es
elevada o por condiciones mejoradas en relación a las experimentadas
durante las fases tempranas de la vida. Puede utilizarse la estructura
adaptativa pronosticada para interpretar estas pautas de maduración
[5].
Aunque el individuo postpuberal es física y psicosexualmente maduro, la función ejecutiva mediada por las vías frontotalámicas alcanza únicamente la madurez plena en la tercera década de la vida. Este desajuste
puede ser debido a la mayor probabilidad de adoptar comportamientos
de riesgo y, por lo tanto, incrementar la morbilidad y la mortalidad del
adolescente. El impacto adverso parece intensificarse en aquellas personas con un inicio puberal más temprano. Llega a ser importante investigar la base de la maduración tardía del cerebro de una manera evolutiva
(por ejemplo, ¿es debida a la redundancia de funciones ejecutivas en
sociedades simples, a la complejidad de la sociedad moderna o a pautas
modernas de educación infantil?), dado que tendrá considerables implicaciones prácticas.
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Bibliografía
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