Relaciones neurobiológicas y envejecimiento

ENVEJECIMIENTO
REVISIÓN
20. Edan G, Miller D, Clanet M, Confavreux C, Lyon-Caen O, Lubetzki C, et
al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone
in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using
MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 112-8.
21. Patti F, Cataldi ML, Nicoletti F Reggio E, Nicoletti A, Reggio A. Combination of cyclophosphamide and interferon-b halts progression in patients with rapidly transitional multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2001; 71: 404-7.
22. Brod SA, Lindsey JW, Wolinsky JS. Combination therapy with glatiramer
acetate (copolymer-1) and a type I interferon (IFN-alpha) does not improve
experimental autoimmune encephalomyelitis. Ann Neurol 2000; 47: 127-31.
23. Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, Noseworthy JH,
Lucchinetti CF, Dodick D, et al. A randomized trial of plasma exchange
in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease.
Ann Neurol. 1999; 46: 878-86.
24. Sorensen PS, Wanscher B, Szpirt W, Jensen CV, Ravnborg M, Christiansen
TERAPIA COMBINADA EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Resumen. Introducción. En los últimos 10 años la disponibilidad de
nuevos fármacos ha supuesto un avance considerable en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Sin embargo, no se ha conseguido un
control completo de la enfermedad y existen pacientes con respuesta
pobre o nula a los nuevos medicamentos. Desarrollo. El presente trabajo revisa los tratamientos aprobados en el momento actual, plantea
la ventaja de la asociación de medicamentos, tanto con eficacia conocida como posible, y examina los fundamentos teóricos de dichas
combinaciones y sus posibles indicaciones clínicas. Se analizan varios diseños para terapéutica de combinación, y se reconocen las
dificultades que entraña actualmente el uso de placebo en las formas
que cursan con recaídas. Conclusiones. Conseguir mayor eficacia que
la lograda hasta ahora es un reto en el tratamiento de la esclerosis
múltiple. La combinación de fármacos parece una opción razonable
para conseguir ese propósito. [REV NEUROL 2003; 36: 545-9]
Palabras clave. Ensayos clínicos. Esclerosis múltiple. Inmunomoduladores. Inmunosupresores. Interferón beta.
25.
26.
27.
28.
P, et al. Plasma exchange combined with azathioprine in multiple sclerosis
using serial gadolinium-enhanced MRI to monitor disease activity: a randomized single-masked cross-over pilot study. Neurology 1996; 46: 1620-5.
Gasperini C, Pozzilli C, Bastianello S, Koudriavtseva T, Galgani S,
Millefiorini E, et al. Effect of steroids on Gd-enhancing lesions before
and during recombinant beta interferon 1a treatment in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1998; 50: 403-6.
Zivadinov R, Rudick RA, De Masi ¿INICIAL?, Nasuelli D, Ukmar M,
Pozzi-Mucelli RS, et al. Effects of IV methylprednisolone on brain atrophy in relapsing-remitting MS. Neurology 2001; 57: 1239-47.
Cohen JA, Carter JL, Kinkel RP, Schwid SR. Therapy of relapsing multiple sclerosis. Treatment approaches for nonresponders. J Neuroimmunol 1999; 98: 29-36.
Rieckmann P, Toyka KV and the Austrian-German-Swiss Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group. Escalating immunotherapy of multiple sclerosis. Eur Neurol 1999; 42: 121-7.
TERAPIA COMBINADA NA ESCLEROSE MÚLTIPLA
Resumo. Introdução. Nos últimos dez anos, a disponibilidade de
novos fármacos comportou um avanço considerável no tratamento
da esclerose múltipla. Contudo, não se conseguiu um controlo completo da doença, e existem doentes com resposta fraca ou nula aos
novos medicamentos. Desenvolvimento. São revistos os tratamentos actualmente aprovados e considera-se a vantagem da associação de medicamentos, quer os com eficácia reconhecida como possível, examinando os fundamentos teóricos das referidas combinações
e suas possíveis indicações clínicas. Analisam-se vários desenhos
para a terapêutica de combinação e reconhecem-se as dificuldades
que actualmente comporta o uso do placebo nas formas que cursam
com as recaídas. Conclusões. Conseguir maior eficácia do que a
obtida até à data, é um desafio no tratamento da esclerose múltipla.
A combinação de fármacos parece uma opção razoável para conseguir esse propósito. [REV NEUROL 2003; 36: 545-9]
Palavras chave. Ensaios clínicos. Esclerose múltipla. Imunomoduladores. Imunossupressores. Interferão-beta.
Relaciones neurobiológicas y envejecimiento
J.E. Duque-Parra
NEUROBIOLOGICAL RELATIONS AND AGING
Summary. Of the different aspects of a series of neurobiological changes that take place throughout the life cycle of an
individual, in this paper we examine those involved in the aging process. These changes have been associated on different
scales, including on a macroscopic level, that take into account variations in the shape, weight and volume of the brain and
other encephalic structures. A part of the information about the weight seems to be incompatible and hence its incompatibility
has been questioned and argued from a quantitative perspective. The functional option has been proposed as an alternative
in the maintenance of normal brain functioning, as have changes on the microscopic scale in neuronal processes, the reduction
in number of neurons in certain parts of the brain, which has also been questioned for the case of olfactory nerve fibres, and
finally changes that take place on the molecular scale in the alteration of some neurotransmitters in certain parts, modifications suffered by mitochondrial enzymes and others that depend on the genome. These aspects have all been taken into
consideration along with a resulting physiological relation in an attempt to gain a slightly more holistic, although still
fragmented, view of the process, and to consider neoteny as an evolutionary strategy in the human species that serves to
maintain brain functioning. [REV NEUROL 2003; 36: 549-54]
Key words. Aging. Brain weight. Free radicals. Neoteny. Neurobiology. Neuronal loss.
Recibido: 14.11.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:
30.12.01.
Programa de Medicina. Departamento de Ciencias Básicas. Universidad de
Caldas. Manizales, Colombia.
REV NEUROL 2003; 36 (6): 549-554
Correspondencia: Dr. Jorge Eduardo Duque Parra. Programa de Medicina.
Departamento de Ciencias Básicas. Universidad de Caldas. Manizales,
Colombia. Fax: 8862520. E -mail: jorgedp@telesat.com.co
 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA
549
J.E. DUQUE-PARRA
INTRODUCCIÓN
El cerebro, considerado como el centro coordinador de todos los
sistemas pertenecientes al organismo humano, a medida que
avanza durante el ciclo vital presenta modificaciones anatómicas
y fisiológicas que trascienden en las conductas. Santiago Felipe
Ramón y Cajal, premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1906
(premio que compartió con Camilo Golgi), comentó con nostalgia algo asociado al respecto: ‘Fenecemos precisamente cuando
debíamos empezar a vivir, decía Gracián. Triste cosa es la notificación del irrevocable desahucio cuando nuestra afanosa curiosidad había logrado adornar e iluminar la morada del espíritu con
un poco de ciencia, algo de arte y un reflejo de ideal’. ‘Lo verdaderamente trágico es caer antes del brote de las alas espirituales,
henchido el cerebro de proyectos inmaduros’ (A. Restrepo. Meditaciones biológicas sobre la muerte).
El proceso de envejecer es biológico, psicológico y cultural,
en el que a medida que pasan los días se tiene más experiencia de
la vejez, sabiendo que el cuerpo declina; pero esto se puede compensar de cierta manera con una mayor adquisición de sabiduría,
al comprender e intervenir en los demás y en el medio que nos
rodea. Se ha dicho que la edad madura se inicia cuando dejamos
de contar el tiempo que hemos vivido y entramos a calcular cuánto viviremos aún.
‘¿Qué es ser viejo? Es verse obligado a vivir poseyendo sólo lo
que uno ha sido y sentirse obligado a optar, para seguir viviendo
personal e históricamente, entre la aceptación más o menos gustosa,
de lo que en torno a él están haciendo los que todavía no son viejos,
y el rechazo, tal vez un poco resentido, de cuanto es nuevo en la época
a que se pertenece’ (P. Laín Entralgo. Las edades: la senectud).
Entender algunos aspectos biológicos que acompañan al cerebro durante el ciclo vital permitirán reflexionar y reconocer que no
somos los únicos en envejecer, y que el atributo de lo mental y de
la reflexión existe a diversos niveles en la escala cósmica, tal como
lo dio a conocer el premio Nobel de literatura de 1907 Rudyard
Kipling, en la frase de un filósofo indú, cuyo nombre se ha perdido
en los milenios y que da constancia de una inquietud, anhelo y
creencia posiblemente errada, pero que alerta por estar reprimida en
la conciencia del hombre: ‘La mente duerme en la piedra, sueña en
la planta y se despierta en el hombre’ (S. Lorén. Del electrón a Dios).
ANTECEDENTES
El tejido nervioso tiene una alta demanda energética, a pesar de que
el cerebro humano constituye un 2% de la masa corporal para unos
[1,2] y cerca del 3% para otros [3]. En condiciones de reposo, el
metabolismo del cerebro despierto es de un 15 [2] a un 20% aproximadamente [1], lo que significa que por unidad de masa tisular el
metabolismo cerebral es unas 7,5 veces el metabolismo medio del
resto del cuerpo [2]. El cerebro utiliza el 65% de la glucosa disponible en el estado de reposo [4], lo que corresponde a un consumo
de 156 µmol de oxígeno/100 g/min, para elaborar ATP a partir de
glucosa, requerimiento que normalmente se cubre por un flujo
sanguíneo cerebral medio de 50 mL/100 g/min, equivalente a una
quinta parte del volumen minuto cardíaco total en reposo [5]. Con
el envejecimiento se ha comprobado una alteración en los valores
del metabolismo en un 25% entre los 20 y los 70 años de edad,
secundario a una disminución proporcional en el metabolismo
neuronal y glial más que en el número de estas células [4].
El peso del cerebro al nacer varía entre 375 y 400 g, y aumenta
a 1.000 g a finales del primer año de vida posnatal [6,7]. Representa
sólo el 26% del tamaño del adulto y el 55% al año de edad, y alcanza
550
casi las proporciones del adulto hacia el final del segundo año [2],
entre el nacimiento y el primer año de vida, por lo tanto duplica su
peso [6]; entre el tercer y cuarto año lo triplica [6,8], debido al
crecimiento de las neuritas, a la adición de algunas otras neuronas
y a la mielinización [9], y crece rápidamente hasta los 20 o 25 años
aproximadamente [10], hasta tal punto, que entre los 12 y 15 años
pesa entre 1.230 y 1.275 g en las mujeres y entre 1.350 y 1.410 g
en los hombres [6], para luego declinar hasta llegar a pesar de un
10 a un 15% menos del peso alcanzado en la juventud [10]. Se ha
determinado que el máximo incremento de volumen del cerebro
humano se logra cerca de los 400 días de vida extrauterina [11], y
su volumen desciende un 2% por década a partir de los 5 años [6].
Al parecer, el encéfalo de la mujer crece más rápido que el del
hombre, hasta los 3 años, pero luego esto se invierte [7].
En la consideración de peso, otros indican que el peso máximo
del cerebro se logra a los 20 años, y se acerca a 1,3 kg [12]. Hay que
destacar que la fase de crecimiento rápido se logra entre los 25-30
años; su peso disminuye lentamente hasta descender en el hombre
de 80 años, un 10-15% del peso máximo alcanzado en la juventud
[10,13], y al acercarse a los 90 años pesa entre un 5 y un 10% menos
[7]. Este proceso para algunos se mantiene estable hasta los 50 años
aproximadamente, para luego decaer [14] en un 2% por década;
como consecuencia, el volumen de la cavidad extracerebral aumenta progresivamente a partir de esa edad [13], aunque se considera que la susceptibilidad de los fenómenos degenerativos del
sistema nervioso central (SNC) aumenta con la edad.
Un cerebro pesa unos 1.500 g en una persona de 30 años; en un
anciano de 90 años y en un niño de 3 años, el peso llega a ser de unos
1.250 g [15], es decir, 250 g menos. Esta reducción de peso se
acompaña de la del número de neuronas. Si el cerebro de un hombre
consta de más de 100.000 millones de neuronas [16,17], su número
se reducirá por tanto en etapas posteriores del ciclo vital. Recientes
estudios indican que el número total de neuronas corticales que
declinan con el envejecimiento es del 10% [18], pues perdemos
unas 10.000 neuronas cada 24 horas, incluso cuando somos ‘jóvenes’, cifra que jamás llega a reponerse [15], lo que conduce a un
adelgazamiento del cerebro en el envejecimiento [19]. La mayor
pérdida neuronal en el anciano sano es en la corteza cerebral, especialmente en el polo frontal, giro precentral, giro cingulado y corteza visual primaria [7]. En el cerebelo la muerte neuronal se ha
cifrado en un 2,5% de las células de Purkinje por década. También
se ha descrito atrofia y muerte neuronal en la porción compacta de
la sustancia negra , en la sustancia innominada y en los núcleos
hipotalámicos [20]. Algunos autores consideran que a medida que
progresa el envejecimiento, el peso del cerebro va disminuyendo
conforme declina la sustancia gris, pero que esto se debe a una
disminución en el tamaño y no a la muerte de las células cerebrales
[21]. Asimismo, con el paso del tiempo aumentan los surcos y
disminuyen las circunvoluciones cerebrales, y se produce también
un significativo aumento de los ventrículos cerebrales [10,11].
Muchas de las células nerviosas tipo neuronas (ya que también
hay las células gliales, que actúan como nodrizas de las neuronas
y que constituyen entre el 85 y el 90% del total de las cerebrales
[9,22]) de los centros nerviosos ya existen al nacer, con un cierto
grado de madurez morfofuncional, pero aún no han completado su
tamaño. Más tarde aumentan de tamaño y se desarrollan por diversos y complejos procesos de maduración; su número se mantiene
relativamente constante hasta la madurez, a excepción de algunas
neuronas que se multiplican, como las del epitelio olfatorio [23,24]
(donde se renuevan cada dos meses durante la vida [23]) y el hipocampo [25,26]. A las 10 semanas de vida intrauterina, el cerebro
REV NEUROL 2003; 36 (6): 549-554
ENVEJECIMIENTO
mide 1,12 cm, y a las 20 semanas se quintuplica en tamaño, con la
forma básica que tendrá hasta la edad adulta [27], aunque la configuración externa con surcos y giros toma una configuración mayor
especialmente a los nueve meses de vida intrauterina. Los patrones
citoarquitectónicos que demarcan una parte de la corteza cerebral
se evidencian en la decimotercera semana de vida fetal, y llegan a
ser definitivos entre el nacimiento y los meses siguientes [6].
Con la edad existe una atrofia neuronal selectiva, lo que conlleva a una disminución progresiva del árbol dendrítico y en el
número de sinapsis, principalmente en la corteza cerebral más reciente filogenéticamente: la corteza prefrontal y parietotemporal.
También hay un claro descenso en la población neuronal dellocus
coeruleus [10] de unas 40.000 neuronas [28], número que debe ser
sustancialmente menor. Curiosamente, en algunas áreas, como el
hipocampo, se produce un aumento del árbol dendrítico de las
neuronas vecinas, hallazgo interpretado como un mecanismo de
compensación funcional que ocurre hasta los 70-80 años [10].
En general, los hombres pierden el tejido cerebral durante el
proceso de envejecimiento antes que las mujeres, y pierden más
tejido en términos absolutos. Los hombres son particularmente
propensos a perder tejido en los lóbulos frontales y temporales, y
las mujeres en el hipocampo y en las áreas septales. Estas regiones
tienen que ver sobre todo con la memoria y las habilidades visuoespaciales, de manera que es posible que las mujeres tengan
más dificultades que los hombres para recordar cosas y para orientarse a medida que envejecen [29].
Los aspectos morfológicos cerebrales varían y, en consecuencia, con ellos su contenido total de proteínas parece disminuir
claramente, entre un 5 y un 20% entre los 30 y los 90 años [20].
Contrastado con ratas, cada 30 días se reemplazan cerca del 25%
de sus proteínas cerebrales [7]. Hay que tener en cuenta que la
esperanza de vida de una rata no rebasa los tres años [30], lo que
supone en términos cuantitativos un envejecimiento algo similar.
En humanos, las ribonucleoproteínas de las motoneuronas αen
la médula espinal se incrementan significativamente desde el nacimiento hasta los 40 años de edad, con una meseta entre los 40 y
60 años, y una disminución desde los 60. También disminuye el
flujo sanguíneo encefálico en un 20% y un tercio el número de
fibras nerviosas en los nervios grandes. Se reducen en unos dos
tercios los botones gustativos [7], lo que se traduce en la pérdida del
gusto, que ocurre como un fenómeno natural del envejecimiento
[31], y la velocidad de los potenciales de acción (impulsos nerviosos) en un 10% [7].
Evidencias experimentales indican cambios en el desarrollo,
incluso en la edad adulta. Así, las dendritas y axones de neuronas
de la corteza cerebral de ratas viejas, con una edad equivalente en
el ser humano de unos 75 años, responden a un ambiente enriquecido, y forman nuevas terminales axónicas y más conexiones sinápticas. Igualmente se ha revelado que hay más flexibilidad y
plasticidad neuronal en la edad avanzada [7].
En el proceso de envejecimiento la atrofia neuronal disminuye
el número de sinapsis, consecuente con la muerte celular por lesiones o la muerte celular programada genéticamente. La corteza cerebral es quizá la parte más afectada en este proceso; por el contrario,
en los núcleos del tronco del encéfalo se conserva más la población
neuronal. Otras áreas que muestran cambios en los individuos que
envejecen normalmente, aunque hay poca pérdida neuronal, es la de
los núcleos basales de Meynert, que liberan acetilcolina [13,32,33],
y que se extienden a muchas regiones neocorticales y a la corteza
límbica desde finales del segundo trimestre de gestación. En general, los sistemas colinérgicos del cerebro anterior, entre ellos aque-
REV NEUROL 2003; 36 (6): 549-554
llos que proyectan al hipocampo a través de la fimbria-fórnix, desempeñan un papel importante en las actividades cognitivas, y su
funcionamiento queda afectado durante la enfermedad de Alzheimer y, en menor grado, con el envejecimiento cerebral [34].
Observaciones experimentales demuestran la capacidad del
β-amiloide, en la enfermedad de Alzheimer, para inducir apoptosis en las células nerviosas sanas mediante el incremento en la
entrada de calcio, por la abertura de canales electrodependientes.
La presencia de los cuerpos, esencial para el diagnóstico de la
enfermedad de Parkinson, no son específicamente absolutos para
la enfermedad, pues se han demostrado en otras afecciones neurodegenerativas, como en las enfermedades de Alzheimer, SteeleRichardson y Hallervoden-Spatz y en los cerebros de sujetos ancianos [35]. Otras alteraciones subcelulares incluyen los cúmulos
del pigmento amarillo parduzco de lipofuscina y las degeneraciones granulovacuolar y neurofibrilar, detalle más notorio en los
cerebros de personas con demencia. Elementos fibrilares del citoesqueleto neuronal, como la dineína –responsable del transporte
axoplásmico–, la cinesina y la tubulina, presentan cambios de
importancia en el envejecimiento normal y patológico [36].
Los sistemas de neurotransmisores más afectados son los de
proyección cortical, que utilizan acetilcolina, el sistema nigroestriatal, que usa dopamina, y los sistemas de proyección cortical, que
emplean noradrenalina, además de comprender glutamato y aspartato [10,13]. Hay que tener en cuenta que el desarrollo de la inervación de la capa cortical coincide con la apariencia del patrón del
adulto y de sus relaciones topográficas [33]; posiblemente esto incluya trastornos en el sueño, pues al menos en mujeres sanas de edad
avanzada se muestra un menor tiempo de sueño y un despertar más
temprano. El sueño es mayor en el niño y disminuye a medida que
se llega a la vejez, así como la calidad del mismo, por un acortamiento de los ritmos circadianos [37]. Igualmente afecta a la corteza
hipocampal, ya que el efecto del envejecimiento es sin duda más
marcado en el dominio de la memoria a corto plazo, proceso que
involucra esta formación cerebral, pues en comparación con los
jóvenes, los ancianos son, en general, menos hábiles para poner en
marcha recursos de codificación y estrategias de recuperación [38].
El proceso de mielinización de las fibras nerviosas relacionado con el desarrollo de la capacidad funcional tiene lugar de
manera ordenada en los sistemas neuronales funcionalmente asociados. Esto se inicia hacia el sexto mes de vida prenatal y continúa su mielinización en gran medida hasta los 25 años aproximadamente, aunque en las fases iniciales del ciclo vital es más
marcada. Se considera que la mielinización de las fibras intrínsecas y extrínsecas de la corteza prefrontal no llega a su fin hasta la
pubertad [39]; por lo tanto, la mielinización de los lóbulos frontales no se completa del todo hasta la plenitud de la edad adulta,
y tal vez sea ésta la razón por la cual los adultos jóvenes son más
impulsivos y emocionales que los mayores [29,40].
Una de las estructuras encefálicas que altera su consistencia
es la glándula pineal (epífisis cerebral), estructura del diencéfalo
que acumula carbonato de calcio y fosfato de magnesio, los cuales se depositan en capas y dan lugar a los cuerpos arenosos del
cerebro o acérbulas. La pineal es grande en los lactantes y se
calcifica en un 50% en los adultos. Su aspecto funcional se asocia
con la secreción de melatonina (sustancia que actúa como precursor bioquímico de otras sustancias y de la que se ha dicho que
tiene propiedades que preservan los tejidos orgánicos). Entre los
70 y 80 años la epífisis cerebral disminuye su funcionalidad, y
entonces los niveles de melatonina se reducen [41], hecho que
podría alterar el ritmo circadiano de luz y oscuridad. Este proceso
551
J.E. DUQUE-PARRA
en la pineal tiene su relación en el reino vegetal, ya que mediante
técnicas de microscopia óptica se ha detectado en las hojas de la
planta Phoradendron undulatum –distribuida desde Costa Rica
hasta Bolivia y Brasil– el incremento de los idioblastos (drusas)
como residuos metabólicos en forma de sales de oxalato de calcio
o sílice [42], entre otros cambios, como si las plantas al igual que
la pineal también tendieran a calcificarse con la edad.
En el proceso de envejecimiento, además de los citados cambios estructurales, hay un descenso de la capacidad funcional,
para el que los gerontólogos han buscado por lo común una causa:
el gen crítico, una hormona o un órgano que se deteriore. Sustentado a partir de teorías, que involucran lo cerebral, las investigaciones han llevado a muchos expertos a adoptar otra hipótesis:
la senectud es el resultado de un deterioro celular gradual sostenido que con el tiempo es menos eficaz en su mantenimiento y
autorreparación [43].
La hipótesis del error primario de Orgel considera el envejecimiento como una consecuencia de la alteración del código genético por acumulación de errores en el ADN, con repercusiones
en el ARN, lo que genera una acumulación de proteínas inútiles
y nocivas o una disminución en la producción de proteínas vitales
para la célula [10]. Esta teoría se puede relacionar con el trastorno
neurodegenerativo de la enfermedad de Alzheimer, que sólo
aparece ocasionalmente antes de los 60 años, pero que afecta
aproximadamente al 10% de la población de mayores de 65 años
y al 20% de la población de más de 80 años [20]. En esta enfermedad, en menos del 5% de los casos se han identificado causas
genéticas asociadas con los cromosomas 1,14 y 21 [44]. Lo anterior se sabe porque, al menos en el cromosoma 21, hay un gen
codificador para la síntesis del polipéptido que responde al nombre de proteína β-amiloide, y en las personas que tienen trisomía
del par 21 (síndrome de Down o mongolismo) [45,46], su expresión se hace precoz a los 40 o 50 años e incluso desde la segunda
década de la vida [44]. En personas con la enfermedad de Alzheimer y con el envejecimiento normal, esta sustancia se deposita en
el cerebro, en proporción mucho mayor en los primeros [45].
La teoría del mensaje redundante de Medvedev considera que el
envejecimiento se presenta por acumulación de errores en los genes
activos o en uno determinado, que causa su deterioro. Otros genes
que contienen la misma información suplen su actividad hasta que
el sistema redundante queda exhausto y sin reservas, circunstancia
que conduce a cambios celulares propios del envejecimiento [11].
Las alteraciones del ADN tienden a producir fallos en los mensajes
genéticos, que paulatinamente promueven el deterioro celular [45].
La teoría de la restricción codónica de Strehler hace alusión a
que el envejecimiento es una consecuencia de un proceso activo
programado genéticamente, en el que las células tienen un límite de
vida; por lo tanto, la disminución en la capacidad funcional en
ciertos tipos de células son claves para la supervivencia del individuo [10]. Esto posiblemente se asocie con los extremos de la molécula de ADN, los telómeros de los cromosomas [12,47,48], que
presentan secuencias repetidas de las bases nitrogenadas TTAGGG, relacionadas con la mitosis [12,47]. Se ha propuesto la hipótesis según la cual únicamente las células germinales contienen los
mecanismos para evitar el acortamiento de los cromosomas durante la replicación, con el corolario de que las células somáticas no
reproductoras perderán las subunidades teloméricas en el proceso
de división; cuando todo el telómero o gran parte de él desaparece,
los cromosomas se degradan y las células mueren [49,50]. La senectud naturalmente limita la proliferación de células de mamíferos en cultivo, posiblemente por un acortamiento de las regiones
552
Tabla. Peso del cerebro.
Mujer normal
Mujer con pérdida del 10%
Diferencia
Peso mínimo 1.230 g
Peso mínimo 1.107 g
123 g
Peso máximo 1.275 g
Peso máximo 1.147,5 g
127,5 g
Mujer con pérdida del 15%
Peso mínimo 1.230 g
Peso mínimo 1.045,5 g
184,5 g
Peso máximo 1.275 g
Peso máximo 1.083,75 g
191,25 g
Hombre normal
Hombre con pérdida del 10%
Peso mínimo 1.350 g
Peso mínimo 1.215 g
135 g
Peso máximo 1.410 g
Peso máximo 1.269 g
141 g
Hombre con pérdida del 15%
Peso mínimo 1.350 g
Peso mínimo 1.147,5 g
202,5 g
Peso máximo 1.410 g
Peso máximo 1.198,5 g
211,5 g
finales de los cromosomas, es decir, de sus telómeros, durante la
división celular; así, por ejemplo, las células epiteliales humanas de
la mama cultivadas normalmente detienen su división a las 55-60
segmentaciones [51]. También se sabe que durante el envejecimiento se pierden telomerasas [52], un complejo ARN-proteína
esencial para el mantenimiento de las nucleoproteínas de las porciones finales de los cromosomas eucarióticos (los telómeros) [51],
lo que lleva a declinar la función tisular [48].
Complementaria a las teorías anteriores, se ha destacado la teoría
de la toxicidad de los radicales libres (átomos o moléculas que tienen
orbitales con un solo electrón impar que son muy inestables [46]),
derivados del oxígeno en la cadena respiratoria, los cuales se encuentran aumentados en el proceso de envejecimiento [43]. Esta teoría fue
propuesta en 1956 por Denham Harman, de la Universidad de Nebraska [43,46]. Este proceso se encuentra íntimamente ligado a factores como el estilo de vida, los hábitos alimentarios, factores sociales y psicológicos. Por ejemplo, las alteraciones vasculares de tipo
esclerótico frecuentes en la etapa senil se deben principalmente a una
dieta poco equilibrada y rica en colesterol, el cual se acumula en las
paredes vasculares dificultando el riego sanguíneo y la oxigenación
del cerebro. Otro ejemplo es el de la hipertensión, que causa la pérdida de elasticidad de las arterias, influida directamente por la alimentación y el sedentarismo (marcado en el anciano y mínimo en el
niño). El sedentarismo implica un grado de desuso de las neuronas
motoras, lo que contrasta con los hallazgos logrados por Gurney
sobre la neuroleucina, un factor trófico para las neuronas motoras de
la médula espinal, segregado y producido en grandes cantidades por
las células musculares por la inhibición del crecimiento de las terminaciones motoras, después de la aplicación de anticuerpos antineuroleucina en las sinapsis neuromusculares en el adulto [30].
Entre los radicales libres se encuentran moléculas de hidróxido
y superóxido. Para este último se estima que el 2% del oxígeno
consumido por las células se convierte en dicho metabolito [49]. La
gran mayoría de éstos son ‘absorbidos’ por antioxidantes (peroxidasas, catalasas, dismutasas), que cumplen la función de inactivar
la violenta reacción metabólica que ellos generan y neutralizarlos.
Los radicales libres que no son inactivados toman o ceden electrones para equilibrar su estructura; en este momento se incrementan
considerablemente, inundan el sistema enzimático, y dañan el ADN,
REV NEUROL 2003; 36 (6): 549-554
ENVEJECIMIENTO
las proteínas, la doble capa de lípidos que conforman las membranas celulares y las endomembranas, lo que provoca efectos destructivos graves e incluso mortales sobre las células [53]. El papel de
los radicales libres en el envejecimiento todavía es dudoso, aunque
cada vez gana mayor aceptación la sospecha de que estos agentes
desempeñan un papel importante en la aparición de ciertas enfermedades, como el cáncer, la esclerosis lateral amiotrófica [46] y la
aterosclerosis. Cabe tener en cuenta que pequeños vasos cerebrales
de ratas contienen superóxido dismutasa (SOD), catalasa y xantina
oxidasa (XOD), lo que sugiere que las células endoteliales pueden
ser una fuente de radicales libres reactivos de oxígeno [53].
Con el avance de la edad disminuye significativamente la percepción de las frecuencias altas para la audición [54], lo que obviamente afectará a las áreas corticales relacionadas con esta sensación.
Unaperspectivainteresanteenelenvejecimientoeslaquecuenta
con la posibilidad de inducir la regeneración neuronal mediante el
empleo de factores de crecimiento nervioso. Se cree que los efectos
benéficos de la función estrogénica sobre la acción cerebral, en
personas de edad avanzada, se deben en parte a que la hormona
torna a las neuronas más sensibles al estímulo de dichos factores.
El cerebro puede considerarse como ‘otro músculo’, que si no se
entrena se atrofia. Ya lo indicó Leonardo da Vinci al reconocer el
problema de manera similar: ‘El hierro se oxida por la falta de uso,
las aguas estancadas pierden su pureza y con los fríos se hielan, de
esta forma la inactividad mina el vigor de la mente’ [15].
De nuevo, y finalmente de regreso al plano celular, se sabe
que en el momento de la muerte, independientemente de la edad,
casi todas las células de nuestro cuerpo están vivas y en buen
funcionamiento; minutos, e incluso horas después de declarar
legalmente muerto al paciente, hay células valerosas que continúan defendiendo su puesto contra la noche que avanza [15].
DISCUSIÓN
Numerosos cambios afectan al tejido nervioso durante el proceso de
envejecimiento, y a la larga llegan a variaciones en la morfología y
en la fisiología neuronal, que redundarán en la alteración de la conducta. En la consideración cuantitativa, si el cerebro de una persona
anciana llega a pesar de un 10 a un 15% menos del peso alcanzado
en la juventud, los valores dados serían los expresados en la tabla.
Nótese que en ninguno de los valores máximos considerados se
pierden 250 g, lo que permite, desde estos valores, diferir los valores
citados por Barash [15] de 250 g de pérdida en edades avanzadas.
En la consideración de pérdida de fibras nerviosas olfatorias, al
ser de un 1% por año en la vida posnatal, desde lo cuantitativo representaría una pérdida del 100% a los 100 años, dato inconsistente con
lo cualitativo, porque aunque se altera la olfacción con el envejecimiento, ello no necesariamente conlleva una extinción de la capacidad de oler. Por tanto debe suponerse una alteración no sumativa con
el paso del tiempo, y posiblemente exista un período crítico de pérdida y otro de mantenimiento de funciones mínimas. Así, si se considera una pérdida de 100.000 neuronas por día y la suponemos
desde el mismo momento del nacimiento, para una persona de 100
años la pérdida neuronal general normal equivaldría desde su nacimiento a ¡3.650 millones de neuronas! Con todo, quedaría un 96,5%
de éstas, es decir, la pérdida cuantitativa es muy baja, aunque podría
ser muy significativa si afecta a zonas críticas del encéfalo.
Sobre la base del número de neuronas y peso, y del volumen
cerebral, obtenidos de las diversas fases del ciclo vital, se puede
pensar que la neotenia o infancia prolongada humana puede deberse a la libertad de responsabilidades, lo que sería una excelente
estrategia evolutiva del cerebro, pues permitiría a los pequeños
disfrutar de un largo período de cuidados, adiestramiento y aprendizaje al lado de sus mayores, que potenciaría el estado funcional
de sus neuronas para los años por venir. La neotenia o infancia
prolongada, una larga niñez, libre de responsabilidades adultas,
se consideraría entonces una excelente estrategia evolutiva [55],
al permitir a los pequeños disfrutar de un largo período de cuidados, adiestramiento y aprendizaje al lado de sus mayores.
Además de las variaciones morfológicas cerebrales, se ha atribuido a los radicales libres, entre otras, la función de oxidar los
ácidos grasos poliinsaturados que forman parte de muchas células,
y de oxidar asimismo algunas de las enzimas tisulares, con lo que
se afectaría el metabolismo celular. La oxidación de los ácidos grasos en el tejido nervioso le haría especialmente sensible, ya que éste
posee un gran contenido de lípidos, de manera que los radicales
libres se deben aumentar gradualmente en la actividad física, por
requerir mayor demanda de oxígeno para dicha actividad. Para contrarrestar esta cascada de radicales, dicha actividad deberá acompañarse de una adecuada nutrición rica en frutas, verduras y lácteos,
que poseen antioxidantes, como vitamina C, E y carotenoides necesarios para neutralizarlos. Hay que tener en cuenta que, en cualquier
etapa de la vida, la nutrición es un factor altamente importante, pues
constituye la principal fuente de vida en todo individuo para llevar
a cabo sus necesidades básicas diarias. De esta manera, la nutrición
será más importante en aquellas etapas en las que el gasto energético
sea mayor y la adaptación del sistema nervioso sea menos flexible.
Por esta razón, el consumo de carbohidratos es proporcionalmente
más elevado en los niños, en la medida en que la glucosa (como
principal carbohidrato) brinda la energía necesaria para la división
celular, que se presenta con mayor actividad en este momento, para
responder al desarrollo y crecimiento necesarios. Asimismo, se ha
encontrado que un 75% de los factores que inciden en la aparición
de enfermedades están relacionados con estilos de vida equivocados, estrés físico y mental, falta de ejercicio, adicciones, factores
ambientales y una alimentación inapropiada [56].
Algunas consecuencias negativas del proceso de envejecimiento pueden retrasarse, compensarse e incluso prevenirse, ofreciendo de nuevo al individuo la oportunidad de tomar decisiones
y de participar en su medio. Además, como en el proceso de
envejecimiento existe una incidencia importante de enfermedades neurodegenerativas –en particular las demencias, como la
enfermedad de Alzheimer, caracterizada por la pérdida de la
memoria y la alteración de los patrones normales de sueño, hambre, sed y sexualidad–, habría que educar y prevenir en estos
aspectos a los pacientes, jóvenes de hoy.
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RELACIONES NEUROBIOLÓGICAS Y ENVEJECIMIENTO
Resumen. El presente artículo recoge, entre varios aspectos de una
serie de cambios neurobiológicos que se realizan durante el ciclo
vital, los que destacan hacia el proceso de envejecimiento, cambios
que se han asociado en diversas escalas, pasando por la macroscópica, como las variaciones en la forma, peso y volumen del cerebro
y de otras estructuras encefálicas. Parte de la información del peso
parece incompatible, por lo que se discute y se argumenta su incompatibilidad desde lo cuantitativo; se plantea la opción funcional como
alternativa al mantenimiento de la actividad cerebral normal, los
cambios en la escala microscópica en los procesos neuronales, la
disminución en el número de neuronas en ciertas partes del encéfalo,
que también se pone en duda para el caso de las fibras nerviosas
olfatorias, y finalmente los cambios en la escala molecular en alteración de algunos neurotransmisores en ciertas partes, modificaciones enzimáticas mitocondriales y otras dependientes del genoma. Los
aspectos indicados se han involucrado con una consecuente relación
fisiológica, para tratar de tener una visión, además de fragmentada,
un poco más holística de dicho proceso, y plantear la neotenia como
una estrategia evolutiva en la especie humana para mantener la funcionalidad cerebral. [REV NEUROL 2003; 36: 549-54]
Palabras clave. Envejecimiento. Neotenia. Neurobiología. Pérdida
neuronal. Peso cerebral. Radicales libres.
RELAÇÕES NEUROBIOLÓGICAS E ENVELHECIMENTO
Resumo. O presente artigo recolhe, entre vários aspectos de uma
série de alterações neurobiológicas que se realizam durante o ciclo
vital, os que destacam no processo de envelhecimento, alterações
que se associaram em diversas escalas, passando pela macroscópica, como as variações na forma, peso e volume do cérebro e de
outras estruturas encefálicas. Parte da informação do peso parece
incompatível, pelo que se discute e se argumenta a sua incompatibilidade sob o ponto de vista quantitativo; considera-se a opção
funcional como alternativa à manutenção da actividade cerebral
normal, as alterações na escala macroscópica nos processos neuronais, a diminuição do número de neurónios em certas partes do
cérebro, que também se põe em dúvida para o caso das fibras nervosas olfactivas, e finalmente as alterações na escala molecular e
alteração de alguns neurotransmissores em certas partes, alterações enzimáticas mitocondriais e outras dependentes do genoma. Os
aspectos indicados foram envolvidos com uma consequente relação
fisiológica, para terem uma visão, além de fragmentada, um pouco
mais holística do referido processo, e considerar a neotenia como
uma estratégia evolutiva na espécie humana para manter a funcionalidade cerebral. [REV NEUROL 2003; 36: 549-54]
Palavras chave. Envelhecimento. Neotenia. Neurobiologia. Perda
neuronal. Peso cerebral. Radicais livres.
554
REV NEUROL 2003; 36 (6): 549-554