CLOPIGREL Clopidogrel Noas Farma Uruguay Acción terapéutica Antiagregante plaquetario. Indicaciones Clopigrel está indicado en aquellos casos en que se debe realizar una antiagregación plaquetaria para disminuir los eventos relacionados con la aterosclerosis, por ejemplo en: infarto agudo de miocardio, pacientes que se someten a revascularización miocárdica por angioplastia o cirugía, accidente vascular encefálico isquémico, accidente isquémico transitorio o arteriopatía periférica establecida. Mecanismo de acción El Clopidogrel es inactivo in vitro y requiere de activación a nivel hepático para presentar actividad antiagregante plaquetaria. El metabolito activo inhibe en forma selectiva e irreversible la agregación plaquetaria inducida por el ADP (difosfato de adenosina), a través de la inhibición de la unión del ADP con su receptor plaquetario. Dado que el receptor se ve modificado en forma irreversible, aquellas plaquetas expuestas a la droga son afectadas por lo que les queda de vida. El metabolito activo del Clopidogrel también inhibe la agregación inducida por otros agonistas además de ADP, al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Farmacocinética El Clopidogrel es de uso oral. Para su activación requiere, como se indicó más arriba, de un primer paso hepático para convertirse en un metabolito activo. La activación hepática es mediada por la CYP450, subfamilia 1 A. Se metaboliza ampliamente a nivel hepático. El principal metabolito plasmático circulante es el derivado carboxílico que constituye el 85% de los mismos. Luego de la administración oral el Clopidogrel se absorbe rápidamente y sufre el referido metabolismo de primer paso en el hígado. La absorción es de por lo menos un 50% y la misma no se afecta significativamente por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas pico del metabolito primario circulante, ocurren aproximadamente en una hora, luego de dosis orales múltiples. Las concentraciones plasmáticas de la droga parental son indetectables a las dos horas de una dosis oral. Las concentraciones plasmáticas del principal metabolito circulante, se incrementan proporcionalmente con dosis de Clopidogrel en el rango de 50 – 150 mg/día. El Clopidogrel y su principal metabolito circulante se unen a proteínas en forma reversible in vitro en un rango de 98 y 94%, respectivamente. En un período de cinco días se elimina del Clopidogrel radio marcado, un 50% por la orina y un 46% a través de las materias fecales. La vida media del derivado ácido carboxílico es aproximadamente de 8 horas. La inhibición de la agregación plaquetaria dosis-dependiente se obtiene luego de 2 hora de una dosis única de Clopidogrel. Entre los 3 y 7 días de dosis repetidas de Clopidogrel 75 mg/día, se obtiene el máximo efecto antiagregante plaquetario. En situación de equilibrio la agregación plaquetaria es inhibida entre un 40 y 60%. Posología La dosis es de 75 mg por vía oral en una única toma diaria. Como ya se mencionó, la absorción no es interferida por la ingesta de alimentos. En los pacientes con insuficiencia renal no es necesario el ajuste de la dosis. No es necesario ajuste de dosis en pacientes añosos. Contraindicaciones El Clopidogrel está formalmente contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad a algunos de los componentes del producto. Precauciones El Clopidogrel debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes portadores de insuficiencia hepatocítica, ya que los mismos pueden presentar tendencia hemorrágica. Hay que señalar que los pacientes con insuficiencia hepatocítica tienen disminuido también el pasaje a los metabolitos activos. En los pacientes que presentan traumatismos, cirugías, patología digestiva o cualquier situación que pueda favorecer el sangrado, se debe administrar con precaución. En el caso de la cirugía de coordinación, si se desea revertir el efecto antiagregante plaquetario, el Clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la intervención quirúrgica. En cuanto al riesgo de sangrado con el uso concomitante con otras drogas, ver el capítulo “Interacciones Medicamentosas”. Embarazo y Lactancia El Clopidogrel está categorizado por la F.D.A. (Food and Drug Administration de los EE.UU.) como droga clase B. La experiencia en animales con el uso de Clopidogrel en dosis altas no reveló evidencias de alteración de la fertilidad ni toxicidad fetal. Como no se puede extrapolar la seguridad en animales a los seres humanos, y por no existir trabajos específicos al respecto, se recomienda su uso solo si el médico tratante considera que el beneficio del fármaco es superior a los posibles riesgos. No se conoce si el Clopidogrel es excretado por la leche materna por lo que se recomienda, si es imprescindible su uso, la suspensión de la lactancia por el posible riesgo de reacciones adversas en el lactante. Pediatría No se ha comprobado la seguridad y eficacia del Clopidogrel en este grupo etario, por lo que no se recomienda su uso. Interacciones medicamentosas Existe un potencial riesgo aditivo para sangrado si se administra el Clopidogrel en combinación con otros agentes que afectan la hemostasis como son, por ejemplo, otros antiagregantes plaquetarios, agentes trombolíticos o anticoagulantes. La administración concomitante de Clopidogrel con ácido acetil salicílico (500 mg dos veces al día durante un día) no aumentó significativamente el incremento del tiempo de sangrado inducido por el Clopidogrel. Sin embargo, el Clopidogrel potenció el efecto del ácido acetil salicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Por lo tanto, la seguridad de la co-administración crónica de ambas drogas, no ha sido establecida. En el uso concomitante de Clopidogrel con heparina en voluntarios sanos, no se apreciaron alteraciones en el efecto de la heparina sobre los parámetros de coagulación ni se requirieron ajustes de la dosis de la misma. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de la asociación y se recomienda utilizar la misma con precaución. En la asociación con naproxeno, en voluntarios sanos, se incrementó el sangrado oculto gastrointestinal. Por esta razón, la asociación con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), de ser necesaria, debe realizarse con precaución. Las dosis elevadas de salicilatos pueden causar hipoprotrombinemia lo que se corresponde con un factor de riesgo adicional para el sangrado. Un riesgo incrementado de sangrado puede ocurrir cuando el Clopidogrel es utilizado con agentes que causan tromocitopenia, pudiendo ocurrir interacciones importantes con agentes antineoplásicos, globulina antitimocito o estroncio 89. In vitro, el Clopidogrel a altas dosis inhibe la actividad de la isoenzima Citocromo CYP 2C9. Por lo tanto, el Clopidogrel puede incrementar las concentraciones plasmáticas de drogas metabolizadas por dicha isoenzima, como fluvastatina, alosetron, fenitoína, tamoxifeno, tolbutamida, torsemida, warfarina y varios AINEs. No existen datos del comportamiento in vivo del potencial de las interacciones ni de su significado clínico, por lo que se recomienda que la administración de Clopidogrel con estos fármacos, se haga con precaución. No se observaron interacciones farmacodinámicas de relevancia clínica cuando el Clopidogrel se co-adimnistró con atenolol o nifedipina. La actividad farmacodinámica del Clopidogrel no se afectó significativamente con la co-administración de estrógenos o con inductor de la enzima hepática (febnobarbital) o inhibidor de la misma (cimetidina). La farmacocinética de la digoxina y de la teofilina no se modificaron con la administración concomitante de Clopidogrel. Algunos alimentos, como el gengibre, la raíz de gengibre y ajo, presentan acción antiagregante plaquetaria, por lo que pueden presentar efecto aditivo. El Ginko biloba debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes o agentes trombolíticos pues, puede producir efectos antiagregantes plaquetarios clínicamente significativos. Reacciones adversas A partir del estudio CAPRIE se puede comparar la tolerabilidad del Clopidogrel con respecto al ácido acetil salicílico (AAS). Habiendo sido similar la tolerabilidad general para ambas drogas, aproximadamente un 13% de pacientes en ambos grupos discontinuó el tratamiento debido a efectos adversos. Dentro de los efectos adversos que fueron reportados con una incidencia superior en el grupo tratado con Clopidogrel respecto del grupo tratado con AAS se incluyen: síntomas similares a influenza (7,5 vs 7,0%), cefalea (7,6 vs 7,2%), diarrea (4,5 vs 3,4%), púrpura (5,3 vs 3,7%), erupción maculopapular (4,2 vs 3,5%), prurito (3,3 vs 1,6), epistaxis (2,9 vs 2,5%). Dentro de los efectos adversos reportados en 2,5% o más de la población en estudio con una incidencia superior para AAS comparado con Clopidogrel, se incluyen: dolor abdominal (7,1 vs 5,6%) y dispepsia (6,1 vs 5,2%), siendo la mayoría de los eventos de entidad leve y transitorios. La incidencia de sangrado gastrointestinal severo fue menor para Clopidogrel que para AAS (0,49 vs 0,71%), incluyendo un menor número de hospitalizaciones por sangrando gastrointestinal (0,7 vs 1,1%) y menos úlceras gastrointestinales (0,7 vs 1,2%). La incidencia de sangrado intracraneal severo no mostró diferencia significativa entre AAS y Clopidogrel (0,31 vs 0,43%). La neutropenia severa fue reportada para el 0,04% de los individuos en tratamiento con Clopidogrel y 0,02% para los tratados con AAS. Se deberá considerar la posibilidad de mielotoxicidad en aquellos pacientes con fiebre u otros síntomas de infección. La trombocitopenia fue idéntica en los 2 grupos, 0,26%. Los casos de púrpura trombocitopénico fueron 11 en 2 años de seguimiento en el grupo Clopidogrel. De ellos, ocho casos retrocedieron al suspenderse el Clopidogrel y hubo un caso fatal. Sobredosis Se ha reportado el caso de una paciente de 34 años que deliberadamente recibió una sobredosis de Clopidogrel (1050 mg), lo que equivale a 14 veces la dosis habitual. Esta sobredosis no se asoció a efectos adversos. No requirió terapéutica específica y la paciente no presentó secuelas. No se presentaron efectos secundarios en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de Clopidogrel de 600 mg (8 veces la dosis habitual diaria). El tiempo de sangría se prolongó a un factor 1,7, similar al tiempo que se observa con dosis terapéuticas de Clopidogrel (75 mg/día). En caso de intoxicación consultar al CIAT (Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico: Tel. 1722). Presentación Clopigrel: cajas de 10 y 20 comprimidos. MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. Venta bajo receta profesional. M.S.P. Reg. Nº 38552. Ley 15443. D.T.: Q.F. Beatriz Raffo NOAS FARMA URUGUAY S.A. Lab. Nº 311 Industria Uruguaya