Linfoma plasmablástico oral en un paciente pediátrico con virus de

Presentación de casos clínicos
Arch Argent Pediatr 2016;114(2):e95-e99 / e95
Linfoma plasmablástico oral en un paciente pediátrico
con virus de inmunodeficiencia humana/síndrome de
inmunodeficiencia adquirida: a propósito de un caso
Oral plasmablastic lymphoma in a human immunodeficiency virus positive
child: a case report
Méd. María F. Astolfoa, Méd. Federico D’Antonioa, Méd. Juan B. Dartiguelongueb, Méd. María N. Arabolazaa,
Méd. Ariel Cheistwerb, Méd. Elena De Matteoc, Méd. Lidia Torradod y Méd. Emilio Martínez Iriartb
RESUMEN
El linfoma plasmablástico es un subtipo raro y agresivo de
linfoma no Hodgkin de células grandes B, descrito inicialmente
en la cavidad oral de adultos varones con enfermedad por virus
de inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia
adquirida. Se compone de una proliferación de células
neoplásicas que se asemejan a los inmunoblastos, pero presentan
inmunofenotipo característico de célula plasmática e infección
latente por el virus de Epstein-Barr. En la población pediátrica,
es una entidad excepcional.
Presentamos el caso de una niña de 5 años de edad, con
enfermedad por virus de inmunodeficiencia humana/síndrome
de inmunodeficiencia adquirida de transmisión vertical con
linfoma plasmablástico de cavidad oral.
Palabras clave: linfoma plasmablástico, virus de Epstein-Barr,
pediatría, infecciones por virus de inmunodeficiencia humana.
ABSTRACT
Plasmablastic lymphoma is a rare and aggressive subtype
of diffuse large B cell non-Hodgkin lymphoma, originally
described in the oral cavity of male adults with acquired
immune deficiency syndrome. It is composed of neoplastic cells
which resemble immunoblasts but present immunophenotype
distinctive of plasma cell and Epstein-Barr virus latent infection.
In children, it is an even rarer disease.
We present a case of oral plasmablastic lymphoma in a vertically
transmitted human immunodeficiency virus-positive fiveyear-old child.
Key words: plasmablastic lymphoma, Epstein-Barr virus, pediatrics,
human immunodeficiency virus infection.
a. Residencia de Clínica Pediátrica.
b. Departamento de Medicina.
c. Servicio de Anatomía Patológica.
d. Servicio de Infectología.
Hospital de Niños “Dr. Ricardo Gutiérrez”.
Ciudad de Buenos Aires, Argentina.
Correspondencia:
Méd. María F. Astolfo: florencia.astolfo@gmail.com
Financiamiento: Ninguno.
Conflicto de intereses: Ninguno que declarar.
Recibido: 14-5-2015
Aceptado: 23-9-2015
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2016.e95
INTRODUCCIÓN
El linfoma plasmablástico (plasmablastic
lymphoma; PBL, por sus siglas en inglés) es una
proliferación clonal maligna clasificada por
la Organización Mundial de la Salud como
un subtipo de linfoma no Hodgkin de células
grandes B. 1 Desde su descripción inicial en
pacientes adultos con virus de inmunodeficiencia
humana (VIH)/síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA) como un tumor que afectaba
preferentemente la cavidad oral, se han reportado
varios casos en pacientes inmunocomprometidos
por otras causas, con localización fuera
de la cavidad oral, tanto ganglionar como
extraganglionar.2
Debido a sus características morfológicas,
inmunohistoquímicas y a su curso clínico agresivo
y de rápido crecimiento, representa un verdadero
desafío diagnóstico y terapéutico. Por lo general,
se diagnostica en estadios clínicos avanzados y, a
pesar de presentar una respuesta inicial favorable
a la quimioterapia, la tasa de recaídas es alta y el
pronóstico desfavorable.3
CASO CLÍNICO
Paciente de sexo femenino de 5 años de
edad con VIH/SIDA estadio C3 de transmisión
vertical. Fue diagnosticada a los 6 meses de vida
y presentaba mala adherencia al tratamiento
antirretroviral de alta eficacia (HAART por sus
siglas en inglés), que consistía en zidovudina,
lamivudina y lopinavir/ritonavir. Ambos padres
de la paciente habían fallecido. Consultó por
presentar una tumoración en la región maxilar
superior izquierda de 15 días de evolución, no
dolorosa, afebril.
Al momento del ingreso se la evaluó
crónicamente enferma, hemodinámicamente
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estable, con una tumoración maxilar que
comprometía la región gingival superior
izquierda, cubierta por mucosa eritematosa,
de consistencia duroelástica, no fluctuante
e indolora, de alrededor de 5 x 7 cm, que
provocaba una sustancial deformación
facial (Figura 1). Se realizó una tomografía
computarizada de macizo facial, en la que se
observó una imagen con densidad de partes
blandas, en contacto íntimo con el borde anterior
del maxilar superior y el ala izquierda de la
nariz, que provocaba una erosión de la cortical
ósea del maxilar superior, de aproximadamente
2,5 x 3 x 1 cm de diámetro, con ligero refuerzo
con el contraste endovenoso (Figura 2). Se
realizaron tomografías del sistema nervioso, del
tórax y del abdomen, que resultaron normales.
El hemograma de ingreso evidenció
plaquetopenia (61 000/mm3) como único hallazgo
patológico. El coagulograma, la función renal y
hepática, la lactato deshidrogenasa (LDH) y la
proteína C reactiva fueron normales. El recuento
de linfocitos CD4 + fue de 244 cel./mm 3 y la
carga viral, de 340 000 copias/mL (Log 5,53). Se
tomó una biopsia incisional de la lesión, que
mostró infiltración submucosa difusa por células
neoplásicas de núcleos redondos, con cromatina
grumosa y escaso citoplasma, alto índice mitótico
y áreas de necrosis (Figura 3). Se realizó la técnica
de inmunohistoquímica y se halló positividad
intensa y difusa con CD45 (antígeno común
Figura 1. Fotografía de la paciente, que muestra
tumoración facial en la zona maxilar izquierda
leucocitario), positividad focal con vimentina y
un índice de proliferación con Ki67 del 100%. Las
células tumorales fueron negativas con CD20,
CD3, CD30 y citoqueratina. Con estos hallazgos,
se realizó el diagnóstico preliminar de linfoma de
células B no Burkitt.
Figura 2. Tomografía computarizada del macizo facial, que
muestra la lesión descrita. Esta provoca ligera erosión de la
cortical ósea del maxilar superior izquierdo (flecha)
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Por el rápido crecimiento tumoral, inició
quimioterapia de prefase con dexametasona
y ciclofosfamida. Se amplió el panel de
inmunomarcación y se halló positividad con
CD138 (antígeno asociado a célula plasmática) y
MUM1 (oncogen 1 de mieloma múltiple), por lo
que se diagnosticó linfoma plasmablástico (Figura
4). La hibridación in situ para ARN mensajero
de virus de Epstein-Barr (EBER ISH por sus
siglas en inglés) fue positiva. Para completar la
estadificación se realizaron punción y biopsia
de médula ósea (normales) y punción lumbar
con presencia de células neoplásicas (estadio
IV). Comenzó quimioterapia de inducción
con vincristina, dexametasona, etopósido y
citarabina, asociada a tratamiento intratecal con
dexametasona, metotrexato y citarabina.
A pesar de haber presentado una marcada
disminución del tamaño de la lesión con el
tratamiento citostático, la paciente falleció por
shock séptico por Acinetobacter a las 2 semanas de
haberse realizado el diagnóstico.
Se ha obtenido autorización del Comité de Ética
del Hospital de Niños “Dr. Ricardo Gutiérrez” para
la publicación de este caso clínico.
bien es más frecuente en adultos varones, el rango
etario en que se presenta es amplio.1,2
En general, las localizaciones más comunes del
PBL son las extraganglionares. En pacientes con
VIH, la cavidad oral/nasal es el sitio principal
de compromiso. En receptores de trasplante
de órgano sólido, la piel es una localización
frecuente.4 Otros sitios de compromiso
primario extraorales frecuentes son el tracto
gastrointestinal y los ganglios linfáticos. La
localización ganglionar se observa con mayor
frecuencia en pacientes VIH negativos.1,3
Aunque su curso clínico es muy agresivo y la
supervivencia es, en general, menor a un año, se
han reportado pacientes con seguimiento a largo
plazo libres de enfermedad.4
El PBL representa un desafío diagnóstico,
ya que otras entidades pueden presentarse con
Figura 4. Microfotografía de la lesión, con técnica de
inmunohistoquímica positiva: A) para CD138 (40x); B)
para MUM1 (400x)
A
DISCUSIÓN
El linfoma no Hodgkin representa el 65%
de las enfermedades malignas en niños con
VIH. El PBL es un subtipo raro de linfoma no
Hodgkin, originalmente descrito como una
variante de linfoma de células grandes B, con
fuerte asociación a infección latente por el EBV. Si
Figura 3. Biopsia maxilar; coloración con hematoxilina
y eosina (400x). Se observa una proliferación de células
medianas con rasgos plasmocitoides y marcada apoptosis
B
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histología y fenotipo similar, lo que implica la
presencia de células blásticas grandes con escasa
o ausente expresión de marcadores de linfocitos
B (CD20) y con positividad para antígenos
relacionados con plasmocitos (CD138 y MUM1).5
Dentro del grupo de los linfomas de células
grandes B con diferenciación plasmoblástica,
se describen dos subtipos principales: el PBL
con diferenciación plasmocítica y el PBL de tipo
mucosa oral. Ambos difieren en características
clínicas, epidemiológicas, morfológicas
e inmunofenotípicas, aunque con cierta
superposición.
El PBL con diferenciación plasmocítica se puede
presentar como una enfermedad ganglionar
o extraganglionar. Se observa principalmente
en pacientes inmunosuprimidos por causas
distintas al VIH.
Al igual que el PBL de tipo mucosa oral,
esta variante está relacionada con infección
latente por EBV y su pronóstico es ominoso.
Histológicamente, está compuesto por una
población heterogénea de plasmoblastos
e inmunoblastos, como también por células
pequeñas con diferenciación plasmocítica, con
una expresión variable de restricción de cadenas
livianas de inmunoglobulinas.
El PBL de tipo mucosa oral tiene predilección
por la cavidad oral, el área nasal o paranasal
y se asocia fuertemente a VIH/SIDA. Puede
presentarse también en pacientes con
inmunosupresión secundaria a corticoterapia
prolongada o trasplante de órganos sólidos y en
la población anciana. Una pequeña proporción
de pacientes presenta PBL secundario a la
progresión de otra enfermedad hematológica,
principalmente, leucemia linfática crónica y
linfoma folicular. La EBER ISH es positiva en el
75% de los casos de PBL relacionados con VIH/
SIDA. 1,3,4 Desde el punto de vista histológico,
se observa una población relativamente
homogénea de células linfoides grandes
con características inmunoblásticas, figuras
mitóticas frecuentes y un índice alto de Ki-67.
A pesar de una respuesta inicial favorable, su
curso clínico está caracterizado por un índice
alto de recaídas y muerte.5
Entre los diagnósticos diferenciales del
PBL, se incluyen distintos tumores sólidos
(carcinoma, rabdomiosarcoma, osteosarcoma) y
procesos linfoproliferativos con diferenciación
plasmoblástica: mieloma plasmablástico,
linfoma difuso de células B grandes con
diferenciación plasmocitoide, linfoma anaplásico
kinasa positivo (ALK+), linfoma primario de
cavidades positivo para virus herpes 8 (human
herpesvirus-8; HHV-8, por sus siglas en inglés)
y el linfoma HHV-8+ asociado a la enfermedad
de Castleman multicéntrica. La presencia de
infección latente por el EBV, la ausencia de
infección por HHV-8, la asociación a VIH, la
presentación extraganglionar, la ausencia de
gammapatía monoclonal, la negatividad para
CD20 y otros marcadores de células B, así como
un inmunofenotipo característico de célula
plasmática, son las claves para diferenciar el PBL
de otras enfermedades oncohematológicas.3
El PBL es extremadamente infrecuente en
niños. De los pacientes publicados a la fecha,
6 corresponden a reportes de casos. 6-11 Se
describen, además, tres series de casos que
incluyen pacientes pediátricos y adultos,4,5,12 y dos
series de casos de PBL en pediatría.13,14 Aunque
el pronóstico es, por lo general, desfavorable,
del total de los 25 pacientes publicados, 8 se
encontraban vivos al momento del último
seguimiento.4,8,11-14
El reconocimiento de la enfermedad ha
ido aumentando en los últimos años. Esto
probablemente se deba a una mayor sospecha
de la entidad y a la búsqueda retrospectiva de
pacientes con cuadros compatibles en bases de
datos de anatomía patológica.
En pediatría no existe un tratamiento
estandarizado debido a la escasez de datos.
En adultos, se ha utilizado por varios años
como primera línea terapéutica ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina y prednisolona
(CHOP). Actualmente el CHOP se considera
inadecuado y se proponen, tanto para pacientes
VIH positivos como negativos, esquemas
terapéuticos más agresivos, como etopósido,
prednisona, vincristina, ciclofosfamida y
doxorrubicina (EPOCH), aunque no existe
evidencia de que ellos puedan ofrecer mejor
supervivencia. En pacientes con VIH/SIDA, se
aconseja el uso de profilaxis intratecal. 3,15 En
la paciente que presentamos, se optó por un
esquema citostático para linfoma no Hodgkin de
alto grado similar al CHOP con el agregado de
citarabina y tratamiento intratecal.
Se ha propuesto además el uso de nuevos
agentes antimieloma, como bortezomib, así
como el trasplante autólogo de médula ósea en la
primera remisión de pacientes con enfermedad
quimiosensible.3
A pesar de la potencialidad de interacciones
con el tratamiento citostático, se sugiere
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comenzar o continuar con el HAART. 15 No
se conoce, sin embargo, en qué medida el
tratamiento antirretroviral puede ofrecer un
pronóstico más favorable.
CONCLUSIONES
Aunque el PBL es una enfermedad excepcional
en pediatría, se lo debe sospechar frente a la
aparición de un tumor de rápido crecimiento en
la zona oral-nasal en un paciente con VIH/SIDA.
La falta de datos prospectivos dificulta el
establecimiento de un tratamiento estandarizado.
Como ocurre en el adulto, sus características
morfológicas e inmunofenotípicas, su curso
clínico agresivo y su pronóstico desfavorable
hacen de su diagnóstico y tratamiento un
desafío continuo. n
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