LI. Barraquer R. Blesa* Bordas 'l J. M. Martínez-Lage */ Casi 150 años después de las descripciones de Bell (1830), de Aran (1850) y de Duchenne de Boulogne (1853), comienzan a vislumbrarse hoy soluciones al misterio etiopatogénico y fisiopatológico de la esclerosis lateral amiotrófica {E. L. A.) 70 • Esta enfermedad, estudiada clínica y anatomopatológicamente por Charcoi y sus discípulos entre 1865 y 1874, consiste en una atrofia de las neuronas motoras, generalmente tanto de la superior como de la inferior, así como de sus respectivos axones que inervan la musculatura esquelética voluntaria. Las lesiones asientan en grado variable en las neuronas corticales motoras y en sus vías {vía piramidal, haz corticoespinal y haz corticobulbar o corticonuclear), en los núcleos motores bulbares y pontinos y en sus troncos nerviosos así como también, y sobre todo, en las astas anteriores o columnas ventrales de la médula espinal y de las raíces anteriores que de ellas emergen. Aunque existe todavía una cierta discusión terminológica, la mayoría de los autores están de acuerdo en considerar que la atrofia muscular espinal progresiva, la parálisis bulbar progresiva, la esclerosis lateral primaria, incluso la amiotrofia focal benigna, son variantes de la clásica E. L. A., con la que también están relacionadas la atrofia espinal muscular infantil de Werdnig-Hoffmann y la atrofia espinal muscular juvenil de Kugelberg-Welander, genéticamente determinadas por autosomía recesiva. En los últimos decenios se han aportado una serie de trabajos que conciernen principalmente a los siguientes campos: - Profundización de los perfiles clínicos y evolutivos de la enfermedad 141121 53 • - Descripción y análisis de formas hereditarias 51111131 30,. 1,. 2. - Estudio de asociaciones morbosas de la E. L. A. con otras afecciones {enfermedad de Pick; complejo sindrómico E. L. A.-parkinsonismo-demencia 561 431 4 1 7 39 4 ,5 , 3 , ; degeneración asociada de cordones posteriores 2s, 21, 22¡. •. - Revisiones de conjunto 3, 5 7 ; críticas a las tesis tradicionales de correlación anatomoclínica 67 ; investigaciones sobre datos de posible significación etiológica y experiencias de ensayo terapéutico derivadas de ellas 64 . • Hospital de la Sta. Creu i St. Pau. Servicio de Neurologia. Barcelona. ** Departamento de Neurología. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. 83 - Nuevas áreas de investigación en torno al factor de crecimiento nervioso, transporte axonal, receptores androgénicos de las neuronas motoras, cambios del DNNRNA y estudios metabólicos de la sinapsis neuromuscular. Epidemiología La incidencia de E. L. A. es muy uniforme en todos los países del mundo pero existen tres focos de altísi;na incidencia, situados en la población chamar~.ª de la ISla de Guam, los japoneses de la península de K11 y en Nueva Guinea Occidental. Los emigrantes filipinos de Guam presentan un riesgo elevado de padecer E. L. A. al contrario de los de raza cáucasa que, a pesar de su larga residencia en Guam, no tienen tal incremento de riesgo. Las tres áreas geográficas mencionadas tienen sin;ilares características edafológicas {pobreza de calcio y magnesio y riqueza de aluminio y manganeso) 70 • Se ha descrito una menor incidencia entre los mejicanos 62 , una mayor frecuencia entre los sujetos de raza filipina en las islas Haw ai 54 y un curso clínico más benigno en los enfermos nigerianos 63 • • Habitualmente se presenta de manera esporádica en todas las latitudes del globo. Aun cuando la incidencia ha sido estimada en un caso por cien mil habitantes por año y la prevalencia entre cinco y siete casos por cien mil habitantes de población, esta cifra de incidencia es o va siendo mayor en los últimos diez años 421 73 • Esto parece ser verdad especialmente en los países occidentales 68 • La presentación familiar se comprueba entre un cinco y un diez por ciento de enfermos 561 29 ajustándose a un patrón de tipo autosómico dominante, co~probadp por experiencia de los autores que abarca a cmco fa1;11ilias estudiadas entre 1946 y 1979. En otros casos el tipo de herencia no aparece clara y algunos enfermos pueden tener antecedentes familiares muy remotos. La E. L. A. es en la mayor parte de enfermos un proceso que aparece en la edad media de la vida con máxima incidencia entre los 55 y 65 años 12142 . Sin embargo, existen numerosos casos de presentación tardía o aún muy tardía, en plena senectud, así como también casos juveniles al borde de los 20 años, de los que se han recogido buen número de observaciones ..Estas formas ~e aparición en edades muy tempranas tienden a ser mas frecuentes en los últimos años 73 • Siempre se ha demostrado un ligero predominio de REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 15 varones sobre hembras en una proporción de 3: 2 pero haciéndose esta proporción igual a 1 en la medid a en que las enfermas están pr óximas a la edad menopáusica 42 10 1 Manifestaciones y curso clínico La E. L. A. se caracteriza por una constelación de síntomas y signos de asta anterior, piramidales, bulbares y pseudobulbares cuya relevancia respectiva depende de la forma de comienzo, de la situación lesional del momento y evidentemente del tiempo evolutivo de cada caso particular. Una tercera parte aproximadamente de los enfermos tienen como síntoma inicial torpeza para el uso de una mano o de las dos, que se va haciendo más y más marcada según la velocidad evolutiva. Otra tercera parte comienza con debilidad en una pierna o en ambas, en forma de pie caído que arrastra la punta al caminar. El tercio restante de enfermos tienen dificultades en la articulación de la palabra, que se hace lenta, o para la deglución, indicativas de un inicio bulbar de la enfermedad. Es bien característico el curso progresivo del proceso que va afectando a toda la musculatura esquelética especialmente en las porciones distales de los miembros, siempre más afectadas que las proximales, conduciendo virtualmente a una parálisis completa que puede respetar solamente los músculos extraoculares -al menos con observaciones puramente clínicas-, esfínter vesical y anal. No hay trastornos objetivos de ningún tipo de sensibilidad aun cuando pueden descubrirs e síntomas de este tipo en estadios avanzados de la enfermedad. En las tablas I, II y III se sintetizan los síntomas y signos característicos de cada tipo de afectación lesional posible. La tabla IV recoge las modalidades de comienzo de la enfermedad. Tabla I. SINDROME DE AFECTACION DE LA NEURONA MOTORA PERIFERICA - Pará lis is - Amiotrof'ia neuróge na anárqu ica, de in ic io un il atera l y c urso progresivo as im ét ri co !"mano s imiesca". "pie rn a de ganso") - Paulatina abol ición de los reflejos mu scu lares clínicos - Fascic ul acio nes ll a ma tivas, precoces, intensas, pers iste ntes - Ca la mbres mu scu la r es te mpra nos, mol estos, no duraderos Tabla II . - SINDROME PIRAMIDAL Pará lis is. "T iran tez o pesadez". Rara in te nsa es pastic id ad Rellejos exaltados , e n "co nfli cto clínico" Clonus Signo de Babínsk i, de a pa ri ción tardía Abo li ción no precoz de los re fl ejos cutá neo abdo min a les Tabla llT. SINDROM E BULBAR Y PSEUDOBULBAR - Puros o mi xtos - Fasc ic ul acion es !leng ua. mentó n) - Am iotrolla !" le ngua geográfica". " boca e n bol sa de ta b aco", mentón, e tc. ) - Diplejia facial inferio r !parálisis lab io-gloso -farí ngo-laríngeaJ. Babeo - Disfagia. Esta n camienlo sa li va r f'arín geo - Disartria. l\n a rtri a - Di sf'o ni a. Tos refl ~ja - Ri sa y ll a nto espasmódicos l "i nco ntín enc ia a fec tiv a" ) - Exa ltacíón o no de re ll ~ j os peribu cal, maseterino y tu s íge no . Aparición de re fl ejo póli co o palmomentoniano y de r etr acc ión de la ca beza 16 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA Tabla IV . FORMAS DE COMIENZO J . Por s íntomas a nivel de extremidades superiores, predominan- temente de neuron a motora periférica 2. Por si ntom as bu lba res o pse udobul bares o por un a combínación d e ambos 3. Por síntomas a nivel de extre midades inferiores , predominantemente de ne uron a motora periféri ca !"fo rma pse udopolin eu ríti ca" I 4. Por síntomas piramid a les 5. Por síntomas res piratori os ldí snea) Las fasciculaciones, visibles a través de la piel o de la mucosa en la lengua, traducen la contracción sincrónica de una fracción mayor o menor de la unidad motora. Constituyen un síntoma destacadísimo de la E. L. A. y su mecanismo no es completamente conocido. Son arrítmicas y asíncronas . En general no comportan desplazamiento salvo en el caso de los dedos de las manos o en el de agrupaciones de aspecto mioclónico. El frío y la percúsión suave provocan su aparición , que hay que buscar con particular insistencia en manos, hombros, muslos, mentón, lengua, etc . Parece que dep_enden de la regeneración colateral de las neuronas motoras. Las neuronas sanas adyacentes envían prolongaciones desde la terminación de sus axones para reinervar las fibras musculares afectadas . La regeneración colateral que se ve en la E. L. A. no tiene parangón con enfermedad alguna. Las fasciculaciones no son un indice fiable de valor pronóstico del curso clínico de la enfermedad . En el período de estado se comprueba una combinación de síntomas de neurona motora periférica dispersos prácticamente por la totalidad de los niveles segmentarios espinales y/o bulboprotuberanciales, asociados o entremezclados con síntomas piramidales y córticonucleares. Puede afectarse también la musculatura cervical, principalmente la del plano posterior, que determina una penosa caída hacia adelante y abajo de la cabeza . La amiotrofia en algunas ocasiones es reemplazada por grasa. En un cinco por ciento de enfermos, aun cuando su ingesta calórica sea completamente correcta, se comprueba una importante pérdida de peso. La indemnidad de la musculatura ocular es la regla, pero puede observarse excepcionalmente ~n~ parálisis supranuclear de función 47 • Hay descnpc10nes de oftalmoplejia extrínseca, completa 81 35 . Las anomalías pueden quedar limitadas a ausencia del fenómeno de Bell 31 o de las respuestas oculocefálicas. Existen comprobaciones anatomopatológicas de tales trastornos. Mucho más excepcional es la aparición de trastornos esfinterianos de tipo retraso, retención o incontinencia urinarias . Entre otros síntomas inconstantes y aberrantes, están molestias parestésicas aun cuando la constatación de defectos sensitivos es sumamente rara 12 si bien la lesión del cordón anterolateral medular está afectado en su conjunto casi en todos los casos. Ello indica que, pese a que no tengan importancia clínica, una exploración minuciosa y todo a lo largo de la enfermedad puede poner de manifiesto trastornos objetivos sensitivos 67 . En algunos enfermos se comprueba un cierto .gra ~o de regresión intelectual o una conducta de apanencia pueril, como fue ya constatado por Pierre Marie. La asociación con una auténtica demencia e incluso con afasia abre una nueva dimensión nosológica 55 . La evolución y el pronóstico de la enfermedad se destacan en la tabla V. La causa de muerte no está en la enfermedad misma sino en complicaciones secunda84 1 rias, fundamentalmente bronconeumónicas y fallo respiratorio. La experiencia en que se basa esta publicación abarca más de 600 enfermos y corrobora las considerables diferencias individuales evolutivas expresadas en la mencionada tabla. La forma no progresiva o pro gresiva a lo largo de más de 20 años ha sido conocida desde hace mucho tiempo 69 . 1 Tabla V. EVOLUCION Muerte a los 3 arios................................ .. . . ... ... ... . . .. Supervivencia a los 5 años .. . .. ... . . . . . ..... . .... .. ............... Superviv,i;ncia a los _1 O ~.ños....... ... ....... ... . . . .. . . .. . .. . . . . .. Formas no progresivas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ~1 l En un cincuenta por ciento de enfermos se comprueba una hiperproteinorraquia, probablemente debida a trasudación del suero 36 , que no es mayor de 100 mg %. Como resultado de la destrucción muscular secundaria, puede existir aumento de CPK en suero que no alcanza los niveles altos de la distrofia muscular. La acetilcolinesterasa plasmática puede estar marcadamente elevada pero no es un hecho específico de la E. L. A . La actividad acetilcolinesterásica está disminuida en el asta anterior y la taurina está aumentada en corteza motora 10. 50 % 20 % 1O % 1O % En los estadios iniciales de la enfermedad, se observa muy frecuentemente que los síntomas piramidales se hacen aparentes en el mismo territorio (extremidad superior, inferior o cefálica) en que están apareciendo los síntomas de neurona motora periférica. Ello es debido al carácter transneuronal del sustrato degenerativo de la enfermedad, bien destacado por L. van Bogaert 4, 5 , La acusada tendencia a la abolición de los reflejos musculares clínicos oscurece a veces totalmente la superposición de síntomas motores periféricos y centrales . I::.a progresión de los síntomas no tiene lugar "en mancha de aceite " . Por ejemplo, un comienzo por extremidades inferiores puede proseguirse por una afectación bulbar, sin síntomas en extremidades superiores. Hay unanimidad con respecto a las modalidades evolutivas comentadas 12, 56 • Las formas de inicio con síntomas bulbares son las de peor pronóstico. El fallo mecánico de la · función respiratoria no solamente es una complicación invariable de la enfermedad sino que representa la causa más frecuente de muerte . Así se explican los fallecimientos inesperados en el curso del sueño, posiblemente en relación con una narcosis hipercápnica. El tratamiento sintomático de la enfermedad, a veces dramático, está ampliando los períodos de supervivencia. Examen electromiográfico y estudios de laboratorio Diagnóstico diferencial El diagnóstico positivo es sencillo cuando se comprueban síntomas y signos expresivos de afectación de ambas neuronas motoras. Dada la suprema gravedad pronóstica, siempre se hará un estudio exhaustivo para descartar otra posibilidad diagnóstica. La tabla VI es un recordatorio de posibilidades a tener en cuenta ante un enfermo determinado. Tabla VI. - DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Multineuritis. Polineuritis. Sí ndromes de co la d e caba llo Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y de Dejerine-Sottas Miastenia gravis Estado !acunar Diastrofia muscular Compresio nes medulares . Mie lopatía espo ndil ótica Ma lform ac ion es occipito -ve rtebrales Paquimeningitis ce rv ica l hipertrófica Me nin gomi e lili s lu ética Si ringo mi eli a. Siringobulbia Degen eración espinocere be losa Mi e lopatía vascular Esc leros is latera l primari a idiopática Sindrome cos tocla vicul a r Les ion es o s ufrimien to del media no y cubital Amiotrofia de ori gen parieta l Intoxi caciones (ortocresi lfos l"ato. clioq uin ol, mercurio. plomo! La literatura contiene un cierto número de observaciones en las que a la E. L. A. se asocia un síndrome sistematizado u otra afección neurológica bien precisa 12 • La asociación de E. L. A. y trastornos psíquicos 6 , con síndrome extrapiramidal 14, con demencia y síndrome extra piramidal 16• 44, 18, 51• 3 7, 39, 66 18 conducen a consideraciones más allá del presente contexto. 1 La electromiografía demuestra fibrilaciones ampliamente difundidas en diversos grupos musculares, asociada con potenciales gigantes polifásicos, así como fasciculaciones . Es el examen cardinal que completa la exploración clínica demostrando la difusión y dispersión de afectación de neurona motora periférica. Aparecen ondas positivas y hay un aumento de la duración y de la amplitud de los potenciales de acción. Los fenómenos de regeneración axonal colateral son los responsables de tales hallazgos así como de la sincronización y disminución del trazado interferencia!. Las velocidades de conducción nerviosa motora son normales hasta que, en estadios avanzados, los axones residuales se desmielinizan secundariamente . La estimulación supramaximal puede originar un potencial muscular compuesto de amplitud reducida. La biopsia muscular pone de manifiesto la atrofia de las fibras, en un principio salpicada aisladamente y más tarde agrupada en pequeñas zonas. Se aprecia atrofia de fibras tipo I y II. 85 Anatomía patológica El examen ocular de la médula puede revelar ya una notable atrofia de las raíces anteriores todo a lo largo de la misma así como también la desaparición de los engrosamientos cervicales y lumbares. Es llamativo el contraste con el aspecto normal de las raíces posteriores. El estudio histológico pone de manifiesto la pérdida neuronal y la degeneración atrófica en las astas ante. riores. Las lesiones, con topografía irregular y asimétrica 20 , sólo excepcionalmente 52 presentes a nivel del mielómero S2 , permiten reconstruir la probable secuencia de los hechos patológicos. Las alteraciones de la sustancia de Nissl son el fenómeno predominante y quizá patognomónica de la E. L. A . Este material citoplasmático basófilo corresponde al retículo granular endoplasmático responsable de la síntesis proteica. Al contrario REVISTA OE MEDICINA OE LA UNIVERSIDAD OE NAVARRA 17 de lo que ocurre en otro tipo de lesiones neuronales, apenas se observa cromatolisis y en cambio aparecen cuerpos de Nissl formados por masas amorfas e hipocromáticas. Hay inclusiones eosinófilas múltiples intraneuronales (cuerpos de Bunina), balonamiento proximal axonal e inclusiones hialinas que pueden ser el resultado de la lesión axoplásmica. No constantemente aparecen cuerpos de Hirano, de material amórfico tubular que son inclusiones de perfil laminar 70 • Los núcleos motores de los pares craneales muestran alteraciones de la misma índole que las de las astas anteriores (núcleo principal del XII par, accesorio de Roller, del IX, del medio dorsal del X, del motor del V y, en pequeña parte, del núcleo del VII). Curiosamente existen también lesiones de los núcleos sensitivos de los pares craneales que no tienen traducción clínica. Es la regla la integridad de los núcleos motores oculares. La vía piramidal aparece degenerada con pérdida de axones, ruptura de mielina, presencia de macrófagos grasos y de gliosis reactiva. Esta degeneración tiene un carácter segmentarlo tanto a nivel espinal como en el tronco cerebral. A una determinada altura, está alterado un fragmento de la vía mientras que los fragmentos supra o subyacentes pueden no estarlo. Es la típica concA,...11onf"'i ! l ~o la loo1ñn .,..nnonon'W"nn~l ,.,.,,......,,,+,..,...{n+~,, ..... ...:J..-.11">. ....,.._..._.,,......_..._ ... .._. ... ......_ \...l.'-' .L\...l. .&UU.&U'.&.& ....., -.&.&U'.&.&U'4.I. V.&.&ILll..I. \JU.1. U.\J\,\J.l..l.L>\,.1.\JU U V .lQ afección 6, 7• Las lesiones son claras a nivel del tercer cuarto posterior del brazo posterior de la cápsula interna y pueden extenderse al asa lenticular, ganglios basales, sustancia reticular lateral del bulbo y haces espinocerebelosos medulares e incluso a la totalidad del cordón anterolateral medular. En muy raros casos, de peculiares rasgos, especialmente en algunas formas familiares, se ha encontrado degeneración de los cordones posteriores 22' 29 • Las lesiones neuronales corticales son más difícilmente demostrables, predominan en regiones frontal y precentral, afectan selectivamente a las láminas III y V · y son del tipo de atrofia lipopigmentaria o esclerosis atrófica de Nissl. Dado el carácter segmentario y transneuronal de la degeneración, la afectación supracapsular de la vía piramidal es poco llamativa. En los habitantes de Guam con E. L. A. se han demostrado cambios neurofibrilares tipo Alzheimer en neuronas corticales y degeneración granulovacuolar en las células del asta de Ammon, cambios que no existen en los enfermos de los Estados Unidos o de Europa. Tales alteraciones neuronales corticales pueden presentarse en ausencia de E. L. A. y por tanto no tienen carácter específico ni significan un factor de riesgo adicional. En las raíces anteriores y en los nervios periféricos se comprueba la correspondiente degeneración axonal con desmielinización secundaria y en la unión neuromuscular aparece el característico fenómeno de regeneración colateral por parte de los axones de las neuronas todavía sanas 72 • Los hallazgos histopatológicos en músculo son los característicos de la atrofia por denervación junto con "modificaciones miopáticas secundarias" 27 originadas en el caso de lenta evolución y alternancia de fenómenos de degeneración y de regeneración. Etiología Ha sido señalada la posibilidad de que un traumatismo puede poner en marcha en algunas ocasiones la enfermedad 12 o que ésta guarde relación con reiterados e intensos esfuerzos musculares 4 e incluso con antiguos 18 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA traumatismos, principalmente fracturas de extremidades 46 , pero este dato epidemiológico es todavía enigmático. La asociación entre carcinoma y E. L. A. parece que es meramente fortuita 23, 56 como también parece serlo la asociación con hiperinsulinismo 57 • Los conceptos etiológicos actuales se enmarcan en cuatro categorías: 1. Virásica. Ha sido estudiada muy cuidadosamente la posibilidad de existencia de poliovirus en el sistema nervioso de enfermos con E. L. A. en razón de que en un 2 % de los enfermos se comprobaba el antecedente de poliomielitis y también debido a que los patrones de HLA de ambas enfermedades eran muy similares. Pese a las técnicas refinadas ensayadas para aislar un virus (por ejemplo los estudios en mucosa yeyunal 64, 65 ) y a los intentos de inoculación al mono, no hay hoy evidencia de una etiología virásica ni de virus de acción lenta. Los intentos terapéuticos con interferón procedente de fibroblastos humanos 25 y con adenosina-arabinósido no han modificado el curso clínico de la enfermedad 70 • 2. Tóxica. Se ha informado de la existencia de niveles de plomo y de manganeso elevados en la E. L. A. 45 • Los intentos terapéuticos con penicilamina no han tenido éxito. También fue discutida una intoxicación por mercurio pero ha sido descartada. Cuando se estudian la sangre, orina, líquido cefalorraquídeo y vísceras de enfermos con E. L. A., se encuentran diversas anomalías que distan mucho de ser uniformes. Existe normalidad de las siguientes determinaciones: síntesis y catabolismo de la albúmina sérica, inmunoglobulinas, ceruloplasmina, síntesis de fibrinógeno, ácido fitánico sérico, lípidos, lipoproteínas, VMA urinario, alfaaminonitrógeno, arginina sérica y aminoácidos urinarios 70 • El potasio corporal total está disminuido y la creatinina urinaria aumentada, pero ello está en rela~ ción directa con la atrofia muscular. El aumento de IgA, de calcio tisular nervioso y de manganeso no tienen claras relaciones con la enfermedad. Se han descartado también venenos de origen vegetal. 3. Inmunológica. No se han observado anomalías llamativas, anafilaxia cutánea ni enfermedades alérgicas o autoinmunes en el curso de la E. L. A. El tratamiento con corticosteroides carece de todo efecto. Las inmunoglobulinas séricas y los niveles de complemento son normales así como también todos los datos relativos a inmunidad celular. La inmunorreactividad y la inmunorregulación así como los linfocitos son normales. No está claro el significado del hallazgo de linfocitos T supresores aumentados, al contrario de lo que ocurre en la esclerosis múltiple. Los intentos realizados con plasmaferesis no han sido beneficiosos 70 • 4. Metabólica. Han fracasado los intentos de demostrar trastornos bioquL111icos en suero, células sanguíneas, orina, líquido cefalorraquídeo o a nivel de motoneuronas espinales. El hallazgo de una reducción de los receptores glicinérgicos 37 en astas anteriores parece más efecto que causa. Merced al proceso del transporte axonal retrógrado, toxinas bacterianas o metales pesados podrían llegar al sistema nervioso central. Pero no hay demostraciones en este sentido. Se piensa que el trastorno bioquímico primario es de naturaleza metabólica pero no se conoce cómo se inicia y si depende de un factor exógeno o no. El predominio de la enfermedad en varones, la edad más frecuente de aparición, la no afectación de neuronas de músculos extraoculares, las cuales casualmente carecen de receptores androgénicos, ha llevado a pensar en que la E. L. A. puede ser el resultado de una pérdida o disfunción de estos receptores androgénicos de las motoneuronas. Ello conduciría a una 86 incapacidad para responder a diversas agresiones, incluyendo el daño axonal. Algunos cambios neuroquímicos encontrados en cierto número de enfermos (au menta de norepinefrina en sangre y líquido cefalorraquídeo y descenso de GABA) puede estar en relación con el encarnamiento de los enfermos y por tanto guardar relación con el curso de la enfermedad pero no con su etiología 70 • Un hecho importante es el descubrimiento de disminución de RNA a nivel neuronal. Si normalmente, cuando un axón es lesionado, el nivel de RNA ha de aumentar para producir una mayor síntesis proteica y reparar el axón, el descenso patológico de RNA comprobado en enfermos con E. L. A. puede ser el resultado de una enfermedad axonal o de un defecto de DNA responsable del déficit de RNA. El descubrimiento de una disminución del transporte axonal de proteínas esenciales está pendiente de esclarecimiento de su significado. Tratamiento Todavía no existe un tratamiento que detenga o modifique el curso de la enfermedad. Por ello la terapéutica se torna aquí en reto ético y dramático para el enfermo y para el médico. Existiendo una serie de medidas terapéuticas sintomáticas, algunas de las cuales pueden impedir la muerte del enfermo por complicaciones respiratorias y no por efecto directo de la enfermedad en casos de rápida evolución, se impone actualizar con realismo, intencionalidad y propósito definido la relación "cuasi-diádica" entre enfermo y médico. Al paciente y a sus familiares hay que comunicarles la cuota de verdad sobre la naturaleza de la enfermedad que puedan ir asimilando momento a momento, en provecho de su maduración y seriedad. Esta actitud conducirá a la toma de decisiones en cuanto a omisiones o comisiones, de común acuerdo el médico y el enfermo. No se repetirán aquí los fracasos de los intentos terapéuticos llevados a cabo y ya mencionados en el capítulo de etiología. La administración de centrofenoxina por vía oral representa más una postura para evitar el nihilismo terapéutico que una indicación racional de tratamiento. La situación metabólica general puede mejorar con la administración parenteral de anabolizantes de acción prolongada. Es frecuente que los enfermos se encuentren subjetivamente mejor cuando reciben diversas vitaminas, especialmente B 1 , B 12 y B6 , aun cuando ello no representa una medida de eficacia objetiva. El uso de otros fármacos depende del predominio de unos u otros síntomas en el cuadro clínico . Cuando la parálisis por denervación domina, especialmente en el caso de la atrofia bulbar progresiva, la piridostigmina por vía oral a dosis de 10 mg tres veces al día puede producir un transitorio beneficio. También, en estas circunstancias, puede estar justificada la administración de estricnina. Uno y otro fármaco están contraindicados cuando existen calambres musculares o cuando la espasticidad es manifiesta. Los calambres pueden mejorar con difenilhidantoína, carbamacepina y sulfato de quinina. Las fasciculaciones mejoran con el reposo y con pequeñas dosis de diazepán. La espasticidad, cuando es acusada, puede aliviarse con baclofén o dantrolene. Son útiles medidas de fisioterapia prudente y ejercicio moderado para evitar fijaciones dolorosas, sobre todo escápulohumeral, y para favorecer en lo posible la capacidad respiratoria. Pueden ensayarse diversos medicamentos para disminuir la secreción salival pero 87 la radioterapia de parótidas entra ya en la categoría de medidas excepcionales. El uso de aparatos ortopédicos , por ejemplo para un pie péndulo, la indicación de utilizar bastones especiales o la recomendación de silla de ruedas dependerán de la individualización de cada enfermo. Cuando la parálisis corporal es completa, las movilizaciones y demás medidas preventivas de úlceras por decúbito, flebotrombosis, etc., serán las habituales en tales situaciones. Las medidas auténticamente heroicas se presentan ante los trastornos de la deglución y de la respiración. Practicar una traqueotomía, con o sin respiración asistida mediante aparatos, de los que ya existen modelos portátiles, dependerá fundamentalmente de la prudencia médica y del consentimiento o incluso la petición del enfermo. Aquí será muy importante establecer con el máximo rigor el pronóstico y la duración del beneficio de tales procedimientos terapéuticos . Es muy importante mantener un estado de nutrición lo más correcto posible y ello puede verse dificultado por una disfagia progresiva. Cuando ya ni siquiera los alimentos semisólidos pueden ser deglutidos, cuando el aporte calórico se ve comprometido, no se puede abandonar al enfermo a la disyuntiva de muerte por inanición o por aspiración de alimentos en vías respiratorias. Siempre dentro de un plano realista y de una intencionalidad compartida con el enfermo, se puede recurrir en primer lugar a la alimentación por sonda nasogástrica. La gastrostomía será practicada solamente de manera excepcional 19 • Lo mismo ha de decirse de la miotomía cricofaríngea 50 • Además del apoyo constante que hay que prestar al enfermo, involucrándose el médico en su penosa situación y sufrido sentimiento, no se ahorrarán medidas farmacológicas para calmar la angustia o el insomnio del enfermo para el cual un buen sueño nocturno es siempre muy beneficioso. La disnea puede ser combatida más eficazmente con diazepan que con la inhalación de oxígeno, sin vanos escrúpulos respecto a su posible acción depresora respiratoria. En casos de anartria, se puede recurrir a diversos procedimientos de comunicación del enfermo con sus familiares, utilizando códigos de señales mediante movimientos de los ojos, usando pequeños aparatos de articulación artificial de palabra manipulados por el enfermo con sus manos, etc. Se advierte bien la necesidad de contar con un equipo de médicos y enfermeras para el tratamiento adecuado de cada enfermo. Perspectivas futuras Ha llegado a afirmarse que en los próximos 1 O años podría contarse con fármacos efectivos para el tratamiento de la E. L. A. 70 . Este futurible se basa en conocimientos, todavía incipientes, sobre algunos hechos básicos de la enfermedad. El estudio del factor de crecimiento del nervio, una proteína de 26.000 de peso molecular, puede demostrar su deficiencia a nivel de la musculatura esquelética inervada por las motoneuronas. Sería posible administrar tal proteína para asegurar la supervivencia de las motoneuronas aun cuando la causa de su atrofia no esté plenamente conocida. Se trataría entonces de una terapéutica sustitutiva de la deficiencia proteica que podría reparar la función aún no influyendo sobre la lesión. A través del axón, hay un transporte de proteínas no sólo en sentido centrífugo sino también en sentido centrípeto o retrógrado. Este último puede favorecer la llegada de toxinas o virus hasta REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 19 el sistema nervioso central. El estudio neurobiológico de las motoneuronas podrá aclarar el punto crítico de los hechos básicos patológicos de la E. L. A. Otro camino está representado por la alteración funcional de los receptores androgénicos de la motoneurona que determinan su degeneración y atrofia y que podría ser teóricamente corregido. La importante reducción de RNA que existe en las motoneuronas de los enfermos puede ser debida quizá a un trastorno del DNA, cromosómicamente determinado, o a trastorno de los mecanismos reparadores del mismo. Estos cambios en los ácidos nucleicos pueden algún día ser corregidos. Por último, las alteraciones del metabolismo proteico a nivel de la unión neuromuscular en la E. L. A., relativos a la colagenasa, alfa 2 macroglobulina, proteolisis intracelular aumentada, etc., pueden también procurar la clave para comprender cómo toxinas de diverso tipo son capaces de llegar al cuerpo celular e iniciar los cambios patológicos propios de la E. L. A. 14. Bounduelle M, Bouygues P, Lorrneau G y Keller J. Etude clini- que et évolutive de cent vingt cinq cas de sclérose latérale amyotrophique: limites nosographiques et associations morbides. Presse Medicale, 78, 827-832, 1970. 15. Bounduelle M, Lasprele J y Bouygues P. Ramo/lissement médullaire de topographie spinale antérieure. Revue Neurologique, 106, 679-682, 1962. 16. Bounduelle M, Bouygues P, Escourolle R y Lorrneau G. Evolu- tion simultanée d'une sclérose latérale amyotrophique, d'un syndrome parkinsonien et d'une démence progressive. A propos de 2 observations anatomo-cliniques. Essai d'interpretations. Journal of Neurological Sciences, 6, 315-332, 1968. 1 7. Boudin G y Barbizet J. Formes familiares de la sclérose latérale amyotrophique (étude de 2 families). Revue Neurologique, 95, 229-245, 1959. 18. Brody JA, Hirano A y Scott RM. Recent neuropathological observation in amyotrophic lateral sclerosis and parkinsonismdementia of Guam. Neurology (Minneap), 21, 528, 1971. 19. Brocke MH. A Clinician 's View of Neuromuscular Viseases. Williarns and Wilkins Co., Baltirnore, 19 77. 20. Brownell M, Coppenheirner DR y Hughes JT. The central nervous system in neuron diseases. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 33, 338-357, 1970 . . 21. Bibliografía 1. Alajouanirne T y Nick J. Sur 3 cas familiaux de sclérose latérale amyotrophique (forme comune, forme bulbaire a evolution aigué, forme a type de poliomyélite anterieure chronique) survenues dans un memefratrie. Revue Neurologique, 100, 490-492, 22. logique, 122, 313-320, 1970. Alberca R, Castilla JM y Gil-Peralta L. Hereditary amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci, 50, 201-206, 1981. 3. Andrews JM, Johnson RTy Brazier Ma (Editores). Amyotrophic lateral sclerosis. New York Acadernic Press, 1976. 4. Ask-Uprnark E. Precipitating factors in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Acta Medica Scandinavica, 170, 2 3. Barraquer-Ferre L y Barraquer Bordas L. Contribution a la connaissance de l'étiologie de la S. L. A. Acta Neurologica et Psy- 127, 401, 1972. 24. Chatea u R, Groslarnbert R, Ferret J. Les états fronteriéres de la sclérose latérale amyotrophique. Masson et Cie Editeurs, Grenoble, 1968. 25. Cook AE, Pertschuk LP, Grupta K, Nidzgorski F, Carter W, Horoszewicz JS, Marcus EL y Kim DS. The effect of antiviral agents onjejunal immunopathology in amyotrophic lateral sclerosis. En "Progress in N eurological Disease". Editado por Behan chiatrica Belgica, 51, 264-271, 1951. 6. Bertrand I y Bogaert L van. Rapport sur la s. l. a. Anatomie pathologique. Revue Neurologique, 779-906, 1925 .. 7. Bogaert L van. 8. Bogaert L van. Contribution PO y Rose FC., pp. 62- 72. Pitman Medica!, Londres, 1979. 26. Comunicación personal. l 9-VI-79. a la connaissance des troubles ocu- laires et vestibulaires dans la S. L. A. Revue d'Otoneuroophtal- 1 O. Bogaert L van. La sclérose latérale amyotrophique de Charcot. "Traité de Medecine". Publicado bajo la dirección de Lernierre MM Pr A y cols. XVI, 157-166, París, 1949. Bogaert L van, Martín L y Martin JJ. Sclérose latérale amyo- 27. Drachrnan DB, Murphy SR, Nigam MP y Hills JR. "Myopathic" changes in chronically denervated muscle. Archives ofneurology, 16, 14-24, 1967. 28. Engel WK, Kuriand LTy Klatzo I. An inherited disease similar to amyotrophic lateral sclerosis with a pattern o/posterior column involvement as inherited form. Brain, 82, 203, 1959. 29. Engel WK. Motor neuron disorder. En "Scientific Approaches of Clinical Neurology". Editado por Goldenshon ES y Appel SH, pp. 1.322-1.346. Lea & Febiger, Filadelfia, 1977. Bogaert L van y Raderrnecker MA. Sclérose latérale amyotrophique typique et paralysies agitantes heréditaires, dans une meme familie, avec une forme de passage possible entre les deux affections. Monatsschrift fur Psychiatrie und Neurologie, 30. Espinosa RE, Okihiro MM, Mulder DW y Sayre GP. Hereditary amyotrophic lateral sclerosis: a clinical and pathological report with coments on classification. Neurology, 12, 1-7, 1962. 127, 185-203, 1954. 31. Bounduelle M y Bouygues P. Sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot). Enciclopedie Medico-Chirurgicale, 17078 AlO, 1-20, 1971. Esteban A, Andrés C de y Girnénez-Roldán S. Abnormalities of Bell's phenomena in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 41, 690-698, 1978. 32. Garcin R y Gruner J. Nécrose cavitaire des carnes antérieures trophique avec dégénerescence spinocerébelleuse et délire épileptique. Acta Neurologica et Psychiatrica, 65, 845-872, Bélgica, 1965. 11. 12. 13. 2Ü Delay J, Brion S, Escourolle R y Marty R. Sclérose latérale amyotrophique et démence. Revue Neurologique, 100, 191-204, 1959. rnologie, 3, 263-274, 1925. 9. Castaigne P, Lherrnitte F, Carnbier J, Escourolle R y Bigot P Le. Etude neuropathologique de 61 observations de sclérose latérale amyotrophique. Discussion nosologique. Revue Neurologique, 717, 1961. 5. Castaigne P, Carnbier J, Escourolle R, Brunet P y Guillerninault. Dégénérescence subagué des neurones moteurs peripheriques avec inclusions neuronales et lésions des cordons postérieurs. Les limites de la sclérose latérale amyotrophique. Revue Neuro- 1959. 2. Castaigne P, Carnbier J, Escourolle R y Brunet P. Sclérose latérale amyotrophique et lésions dégénératives des cordons postérieures. Journal of Neurological sciences, 13, 125, 1971. Bounduelle M, Bouygues P y Faveret C. La S. L. A. familia/. Presse Medie ale, 67, l. 630-1.633, 1959. REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA de la moelle au cours d'un syndrome réalisant une forme pseudo-polynéuritique de la S. L. A. Presse Medicale, 61, 1.2231.224, 1953. 88 33. clínico de una casu(stica. Archivos de Neurobiología, 41, 241- Giménez-Roldán S y Esteban A. Prognosis in hereditary amyotrophic lateral sclerosis. Archives of Neurology, 34, 706-708, 254, 197 8 . 1977. Motor neuron disease with el evated cerebrospinal fluid protein. Matsumoto N, Worth RM, Kurland LT y Okazaki H. Epidemiological study of amyotrophic lateral sel eros is in Hawai: identification of high incidence among Filipinomen. Neurology, 22 , 934 , J Neurol Neurosurg Psychiat, 43, 390-396, 1980. 1972. 54. 34. 35. Guiloff RJ, McGregor B, Thompson E, Blackwood W y Paul E. Harvey DG , Torack RM y Rosenbaum HE. Amyotrophic lateral sclerosis with ophtalmoplegia. A clinicopathological study. 55. Michaux L, Sa mson M, Harl JM y Gruner J . Evolution démen tielle de 2 cas de S. L. A. accompagnés d'aphasie. Revue Neuro logique, 92, 357-367, 1955. 56. Mulder DW. Motor Neurons Disease. En " Pheripheral Neuropathy". Eclitado por Dyck PJ, Thomas PK y Lambert EH . Vol. II, pp. 759 -770. Saunders, Filadelfia, 1975 . Archives of Neurology, 36, 615-617, 1979. 36. H ayashi H, Sug a M, Satake M y Tsubaki T. Reduced glycine receptor in the spinal cord in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann Neurol, 9, 292 -294 , 1981. 37. Hirano A, Arumugasamy M y Zirnmerman HM . Amyotrophic 57. Mulder DW, Bastrom JA y Larnbert EH. Hiperinsulin neuropa- thy. Neurology, 6, 627 -635, 1956 . lateral sclerosis : a comparison of Guam and classica l cases. Archives of Neurology, 16, 357-363, 1967. 58 . 38. 39. 40. íl Hirano A, Kurland LT y Sayre GP . Familia! amyotrophic lateral sclerosis. Archives ofNeurology, 16, 232-243, 1967. Mayo Clinic Proc, 47, 756 -761, 1972. ral sclerosis and parkinsonism-demencia complex in Guam. Nelson JS y Prensky A. Sclérose latérale amyotrophique sporadique juvénile (Sporadic }!tvenile amyotrophic lateral sclerosis). Archives of Neurology, 35-50, 1966. Archives of Neurology, 27, 300-306, 1972. Hirano A, Malamud N, Elizan T y Kurland L. Amyotrophic late- Hirano, A. Progress in the pathology of motor neuron diseases. Pro gres in N europ atbology , V. II , 181-215, Grune Stratton Inc., 1973. 41. Jellinger K y Neumayer E . Myélopathies progressives d'origine vasculaire. Revue Neurologique, 106, 666-669, 1962. 42. Juergens SM, Kurland LT, Olazaki H y Mulder DW. Alss in Rochester, Minnesota, 1925-77. Neurology , 30, 463 -470, 1980. 43. Kurland LT y Mulder DW. Epidemiologic investigations of amyotrophic lateral sclerosis. JI Familia/ aggregations indicative of dominant inheritance. Neurology, 182 , 249 -268, 1955. 44. Kurland LT y Mulder DW . Epidemiologic investigations of amyotrophic lateral sclerosis. l. Preliminary report on geographic distribution, with special reference to the Mariana Islands, including clinical and pathologic observations. Neurology, 4, 59. 60. 46. Kurlander HM. Metals in spinal cord tissue ofpatients dying of motor neuron disease. Annals of Neurology, 6, 21 -24, 1979 . ses: Research on amyotrophic lateral sclerosis and Related Disorders". Norris FH y Kurland LT, pp. 100. Grune Sttraton, Nueva York, 1969. 61. 62 . Olivares L, Esteban ES y Alter M. Mexican " resistance" to amyotrophic lateral sclerosis. Archives of Neurology, 27, 397, 1972 . 63 . Osuntokun BD, Adeuja AOG y Badernosi O. The prognosis of motor neurone disease in Nig erian Africans. A prospective study of 92 patients. Brain, 97, 385-394, 1974. 64. Pertschuk LP, Cook AW , Gupta JP, Broorne JD, Vulerin JC, Kirn DS, Brigati DJ, Rainford EA y Nidsgorski F. Jejuna/ Immunopa - sclerosis . l. A case-contror comparison based on ALS deaths, thology in amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis. Identification of viral antigens by immuno.fluorescence. Lancet, Neurology, 30, 453-462, 1980. II, 300, 1.119-1.123, 1977. Lapresle J y Salisachs P . Phénomenes de dissociation automatico -ré.flexe au niveau de certains muscles innervés par les paires crániennes dans deux observations de esclérose latérale amyotrophique. Revue Neurologique, 132, 157- 161, 1976. 48. Lawyer T y Netsky MG. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinic anatomic study of fifty-three cases. Archives of N eurology and 65. Pertschuk LP , Kim DS, Prasad I, Cook AW, Gupta JK y Broome JD. Jejunal mucosa in motor neurone disease and other chronic neurological disorder. En "Progress in Neurological Disease" . Editado por Behan PO y Rose FC, pp. 44-61. Pitman Medica!, Londres, 1979 . 66. Reed DM , Brody JA y Rolden EM. Predicting the duration of Guam amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 25, 277 -280, 1975 . 67 . Rose FC (Editor). Motor neurone disease. Grune Sttraton, Nueva York, 1977. 68. Schonberg BS. Comunicación personal (II, 1981 ). 69 . Souques A. S. L. A. ayant duré vingt-six ans . Revue Neurologique, 65, 1.459-1.462 , 1936. 70. Varon MI. The current statu s of amyotrophic lateral sclerosis. Memorandum . Arnyotrophic Lat Scler Soc of Arnerica, Febrero 19, 1981. 71. Walton JN. Brain 's Diseases of the Nervous System . 8 .' ed. Oxford University Press, Londres, 1977 . 72. Wohlfart G. Ca/lateral regeneration from residual motor nerve fibers in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 7, 124-134, Psychiatry, 69, 171-191, 1953 . Liversedge LA y Carnpbell MJ. The central neuronal muscular atrophies and other dysfunctions of the anterior horn cells . En "Disorders of Voluntary muscle". Editado por Walton JN. 3.' ed. pp. 775 , Edimburgo , 1974. 50 . Norris FH Jr. Adult spinal motor neuron disease. Progressive muscular atrophy (Aran's disease) in relation to amyotrophic lateral sclerosis. En " Handbook of Clinical Neurology" . Vol. 22 , pa rte II: Syst em disorders and atrophies. pp. 1-56. ElsevierNorth Holland , Nueva York, 1975. Kurtzke JP y Beebe GW. Epidemiology of amyotrophic lateral 47. 49. Norris FH Jr, McM-e nemey WH y Barnard RO. Anterior horn pathology in carcinomatous neuromyopathy compared with other forms ofmotors neuron disease . En " Motor Neuron Disea- 355-378 , 1954. 45. Mulder DW , Rosenbaum RA y Layton DD . Late progresión of poliomyelitis or form e /ru ste amyotrophic lateral sclerosis. Loizou LA, Small M y Dalton GA. Cricopharingea/ myotomy in motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiat, 43, 42-45, 1980. 51. Malamud N, Hirano A y Kurland LT. Pathoanatomic changes in amyotrophic lateral sclerosis on Guam. Special reference to the occurrence of neuro fibrillary changes. Archives of Neurology, 52. Mannen T, Twat M, Toyokura Y y cols. Preservation of a certain 5, 401-405 , 1961. motoneuron group of the sacra/ cord in amyotrophic lateral sclerosis: its clinical significance. Journal of Neurology, Neuro surgery and Psychiatry, 40, 464-469, 1977. 1957 . 53. 89 Martínez-Lage JM , Burguera JA , Maravi E, Delgado G y Zubieta JL . La forma clásica de la esclerosis lateral amiotrófica. Estudio 73. Zarranz JJ. Comunicación personal (III . 1980). REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 21