Tema 2: Bases Morfológicas del Sistema inmunitario Células del

Bases Morfológicas del Sistema Inmunitario
Tema 2: Bases Morfológicas del Sistema inmunitario
­ Células del sistema inmunitario: Origen, Morfología y función.
­ Órganos linfoides primarios y secundarios. Breve reseña Ontogénica
­ Recirculación linfocitaria
­ Moléculas de Adhesión
Las células del sistema inmunitario se pueden dividir en tres grandes grupos:
1.­ Las células presentadoras de antígenos, Son las células que capturan y
exponen los antígenos.
2.­ Las células que reconocen y responden de forma específica a antígenos
extraños
3.­ Las células efectoras, que serian las encargadas de la destrucción final de los
agentes patógenos
La pertenencia a uno de los grupos no excluye la posibilidad de poder ser
incluidas en otro.
Todas las células del S.I. y el resto de las células sanguíneas, como glóbulos rojos
y plaquetas, proceden de un único tipo celular existente en la médula ósea denominada
CELULA PLURIPOTENCIAL (STEM CELL).
La división de estas tiene lugar de una forma poco corriente, pues en lugar de
dar lugar a una progenie idéntica, se dividen de manera funcionalmente asimétrica, de
forma que una de las células hijas es y seguirá siendo igual que la célula madre
manteniéndose el número de células pluripotenciales. Pero, la segunda célula hija, se
diferencia, primero en la denominada “Unidad formadora de Colonias” que a su vez
dará lugar a las células precursoras (Eritroide, Mieloide y Linfoide), de las que
derivaran los diferentes tipos de células hematopoyéticas.
El progenitor mieloide, es el precursor de los macrófagos, mastocitos y la serie
granulocitica del sistema inmune. El progenitor linfoide dará paso a las diferentes
líneas de linfocitos
Macrófagos
Están distribuidos por todos los tejidos y juegan un papel primordial en la
Inmunidad innata, a través de la fagocitosis.
Proceden de los Monocitos. Estos se forman en la médula ósea y entran en la
circulación periférica (sangre), aún sin diferenciar. La maduración de estos tiene lugar
cuando pasan a los tejidos convirtiéndose en Macrófagos. Durante el proceso de
activación experimentan un gran aumento del citoplasma, (células epiteloides). Incluso,
en algunos casos, se fusionan varios de ellos para dar lugar a células gigantes
multinucleadas.
Una vez en los tejidos, los macrófagos adoptan diferentes nombres en función del
tejido donde se asienten.
Entre sus funciones principales destacan:
.­ Citocida
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.­ Presentación de antígenos
.­ Eliminación de Inmunocomplejos
.­ Liberación de citoquinas
.­ Fagocitosis
Mastocitos
Proceden igualmente de la línea mieloide. Residen fundamentalmente en las
mucosas y tejidos epiteliales, cerca de los vasos, estando presentes en todos los tejidos
vascularizados, excepto SNC y retina. Son uno de los principales mediadores en la
respuesta alérgica, al expresar receptores de alta afinidad para IgE.
Granulocitos
Los granulocitos, o polimorfonucleares, se denominan así por presentar
granulaciones en su citoplasma y núcleos lobulados de formas diversas. Hay tres tipos;
Neutrófilos. Son los más abundantes, pero tienen una vida media muy corta. Su
función principal es la fagocitaria y son los componentes más importantes de la
respuesta inflamatoria aguda al responder muy rápidamente a los estímulos
quimiotácticos. Sus gránulos citoplasmáticos contienen numerosas sustancias
microbicidas.
La principal diferencia, en cuanto a la función fagocitica entre los neutrofilos
y los macrófagos, es que los primeros mueren tras la fagocitosis, siendo los
componentes principales del pus; en cambio los macrófagos son células de vida
larga
Eosinófilos. Son abundantes en los infiltrados celulares de la inflamación tardia.
Expresan en su superficie receptores para la IgE, y por ello son particularmente eficaces
contra infecciones que estimulan la producción de este anticuerpo como los helmintos.
De hecho, estos parásitos son mas eficazmente destruidos por las proteínas
especializadas de los eosinófilos (proteína básica principal y proteína cationica
eosinofilica) que por las lisoenzimas de neutrófilos y macrófagos. El crecimiento y
diferenciación de los eosinófilos es estimulado por una citoquina (IL­5).
Basófilos, tienen una acción muy similar a la presentada por los mastocitos, y como
estos expresan receptores de alta afinidad para la IgE.
Linfocitos
Provienen de los progenitores linfoides. Son las únicas células del organismo
capaces de reconocer específicamente diferentes determinantes antigénicos y
responsables de las dos principales características del sistema inmunitario, como son la
especificidad y la memoria.
Hay dos clases fundamentales de Linfocitos: Los linfocitos B y los linfocitos T.
Los linfocitos B, una vez activados se transformaran en plasmocitos productores de
anticuerpos, siendo las únicas células capaces de producirlos. Los linfocitos T, se
subdividen en tres poblaciones Th, Tc y Tr). Se diferencian por que las tres presentan
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diferentes moléculas en su superficie. Los linfocitos que presentan en su superficie el
complejo CD4, se denominan CD4+ o linfocitos T helper (LTh) y son esenciales para la
activación de otras células como linfocitos B y macrófagos. Los CD8+ o linfocitos T
citotóxicos (LTc) son los encargados de la destrucción de células alteradas o infectadas
por organismos intracelulares. Los Linfocitos Tr, median la regulación de la respuesta
inmunitaria. Existen varias subpoblaciones de linfocitos supresores.
El receptor del linfocito B (BCR), es un anticuerpo anclado a la membrana. Una
vez activado ese linfocito B secretara un anticuerpo con la misma especificidad.
Tanto los linfocitos B como los T se originan en la médula ósea, pero solo
maduran en ella los linfocitos B. Los linfocitos T, migran al Timo, de ahí su nombre,
para madurar.
Otro tipo de células linfoides que carecen de receptor específico son las
denominadas células NK, y que serán objeto de un tema específico mas adelante.
Órganos linfoides
Pueden dividirse en:
1.­ Primarios o centrales que son aquellos en los que se producen y maduran los
linfocitos, es decir la médula ósea y el timo.
.­ Médula Ósea :
La médula ósea es un tipo de tejido que se encuentra en el interior de los grandes
huesos, sobre todo de los centrales del cuerpo como cráneo, vértebras (hueso
irregular), costillas, esternón, cintura escapular y pelvis.
Es donde se producen la generación, (Hematopoyesis), de todas las células
sanguíneas y dentro de ellas, como es lógico, los linfocitos a partir de la célula Madre
pluripotencial y donde maduran, en los mamíferos las células B. En la pubertad la
hematopoyesis tiene lugar principalmente en el esternón, las vértebras y las costillas. La
proliferación y maduración en la médula ósea de las células precursoras es estimulada
por citoquinas, que reciben, en general el nombre de factores estimuladores de colonias
(CSF).
.­ Timo:
Es un órgano bilobulado situado en el mediastino anterior. Es el lugar donde
maduran los linfocitos T. Esquemáticamente presenta, la corteza, rica en Linfocitos T y la
médula escasamente poblada de linfocitos. Dispersas por el timo existen diversos tipos
de células epiteliales así como células dendríticas y macrófagos. Los linfocitos del Timo,
llamados timocitos, se encuentran en diversos estados de maduración. En el proceso de
maduración, solo son seleccionados para sobrevivir aquellos que no reconocen a los
antígenos propios, por tanto solo lo harán frente a antígenos extraños (Selección
negatriva). En su proceso de maduración los precursores se pueden distinguir por la
expresión de diferentes moléculas en su superficie como son la CD44, CD25, CD3, CD4
y CD8. La mayoria de los timocitos (98%) mueren durante este proceso de maduración.
Los macrofagos del timo eliminan continuamente las células muertas que no han
completado su maduración. El timo presenta su máxima actividad en la juventud,
produciéndose posteriormente su involución que se completa, aproximadamente, a los
30 años.
2.­ Secundarios o periféricos. Donde comienza la respuesta inmune adaptativa. Los
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agentes patógenos penetran en el organismo por muy diversas vías, pero al final van a
ser dirigidos hacia los órganos linfoides secundarios donde se van a encontrar con los
linfocitos. Los principales órganos linfoides secundarios serían:
Ganglios linfáticos: El sistema inmunitario no inicia una respuesta inmunitaria
adaptativa en los innumerables sitios en los que se puede establecer una infección, sino
que captura parte de ese patógeno y lo conduce a los tejidos linfoides secundarios
organizados Ganglios, Bazo y tejido linfoide. Los ganglios, son estructuras linfoides
muy especializadas, donde, convergen los líquidos extracelulares. De esta manera, los
antígenos que penetran por la piel u otras vías, terminan en los vasos linfáticos, siendo
así, transportados a los ganglios. De esta manera, el Sistema linfático proporciona el
mecanismo básico de recolección de antígenos.
El ganglio, internamente esta constituido por una corteza externa, en las que hay
agregados de células constituyendo los folículos. Dentro de estos existen los folículos
primarios, que son aquellos en los que se encuentran los linfocitos B en reposo. Cuando
entran en contacto con el antígeno se transforman en los folículos secundarios donde se
desarrolla el Centro Germinal. En este Centro germinal se produce la maduración y
diferenciación de los linfocitos B hasta células plasmáticas, o o células de memoria que
quedan en su mayoría retenidas en el ganglio o migrando, en su gran mayoría hacia la
médula osea.
La parte mas interna del ganglio contiene la médula con linfocitos y fagocitos
mononucleares. La linfa que penetra en el ganglio, se filtra a través de la corteza y la
médula y sale a través de un único vaso eferente. Mientras que los folículos son ricos en
células B, la médula lo es en linfocitos T.
El bazo, recolecta antígenos procedentes de la sangre, así como glóbulos rojos
viejos. La mayoría del bazo, esta constituido por la pulpa roja, donde se encuentran los
eritrocitos, rodeando a de la pulpa blanca. Esta está constituida por una acumulación de
linfocitos T rodeados de una corona de células B. En estas zonas, se encuentran folículos
linfoides, algunos de ellos con centro germinal.
La funcionalidad del bazo y los ganglios es muy similar. La principal diferencia
es que en el bazo, se produce la respuesta a antígenos procedentes de la sangre, mientras
que en los ganglios se produce frente a antígenos procedentes de tejidos,. Recolectados
por medio de la linfa.
El Tejido linfoide asociado a intestino (GALT), incluye amígdalas, adenoide,
apéndice y unas estructuras especializadas del intestino delgado denominadas Placas
de Péyer. Se encargan de recolectar los antígenos procedentes del epitelio
gastrointestinal. En las placas de Péyer, el antígeno se captura por unas células
epiteliales especializadas denominadas células M. Igualmente hay Tejido linfoide
asociado a bronquios (BALT) a mucosas (MALT) y a dermis y epidermis. Estos están
constituidos por una gran masa de linfocitos B rodeados de unos pocos linfocitos T.
Por último, en ciertos lugares, de intensa respuesta inmunitaria, se pueden
formar tejidos linfoides ectópicos. Parece ser que la producción local de citoquinas,
particularmente linfotoxina provoca la formación de tejido linfoide ectópico.
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Recirculación de los linfocitos
Los linfocitos, que han madurado en médula y timo, y que todavía no se han
encontrado con el antígeno se denominan linfocitos vírgenes. Estas células circulan
continuamente entre la sangre y los tejidos linfoides periféricos. Cuando existe una
infección los linfocitos se detienen en los órganos linfoides donde proliferan y se
convierten en células efectoras, capaces de combatir la infección. Así pues y como vemos
los linfocitos están en continua circulación, y los que están en la sangre (Hemograma),
son solo una pequeña porción de los que están circulando por los distintos tejidos.
Existen cuatro patrones principales de migración de linfocitos:
Ø
Ø
Ø
Ø
Migración de los precursores entre los tejidos linfoides primarios
Migración de los linfocitos vírgenes a los tejidos linfoides secundarios
Migración de los linfocitos activados de los tejidos linfoides a los focos de inflamación.
Migración de células entre los distintos tejidos linfoides secundarios.
Migración de los precursores entre los tejidos linfoides primarios
Los precursores de las células T originadas en la médula ósea, abandonan la
misma, circulan por la sangre y penetran en la corteza tímica. Estas células denominadas
ahora Timocitos, son estimuladas para proliferar. Estas células supervivientes, migran
desde la corteza del timo a la médula y finalmente son liberadas a la periferia como
células T maduras y vírgenes.
En el caso de los linfocitos B al producirse la formación y maduración en la
médula no se produce circulación a este nivel.
Migración de los linfocitos vírgenes a los tejidos linfoides secundarios
La extravasación de los linfocitos desde la sangre al interior del ganglio linfático,
se produce de forma selectiva por la existencia de vénulas especializadas en el interior
del ganglio. Estas venas, se hallan revestidas de células endoteliales y que le dan un
aspecto morfológico distinto al resto del sistema venoso y que por ello se denominan
vénulas endoteliales altas (HEV). Estas HEV se encuentran también en otros tejidos
linfoides pero faltan en el bazo.
La forma en que se produce la extravasación, es por la mayor adhesividad de
este tipo de endotelio. En condiciones normales los linfocitos colisionan al azar, y o bien
rebotan o se adhieren al endotelio durante una fracción de segundo antes de ser
arrastrados por la corriente sanguínea. En cambio en las HEV, la unión perdura durante
mas tiempo, lo que permite que se refuerce la unión. El linfocito, así comienza a “rodar”
por la superficie de la vena, para finalmente y una vez fijado mas firmemente pasar a
través de los espacios intercelulares al interior del tejido linfoide. La unión de los
linfocitos al endotelio esta mediado a unos ligandos expresados en las células
endoteliales, que de modo general se denominan moléculas de adhesión. En este caso
se conocen particularmente como diriginas. Estas diriginas se unen específicamente a
otra molécula situada sobre la superficie de los linfocitos T vírgenes que se denomina
Selectina­L. Si estos linfocitos no interactuan con su antígeno , salen del ganglio y
regresan al sistema circulatorio, vía conducto torácico.
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Migración de los linfocitos activados de los tejidos linfoides a los focos de
inflamación.
Una vez activados, los linfocitos T ya no se asientan eficazmente en los ganglios
linfáticos por que expresan niveles inferiores de Selectina­L. En cambio si lo hacen con
eficacia en los focos inflamatorios, que son, a menudo, los lugares de entrada y
persistencia del antígeno. La razón de esto es que los estímulos producidos en el proceso
inflamatorio, aumentan la expresión de otras moléculas de adhesión en las células T
activadas, en este caso denominadas Integrinas, y a su vez aumentan la expresión de
sus correspondientes ligandos en las células endoteliales del foco inflamatorio.
Migración de células entre los distintos tejidos linfoides secundarios.
Los linfocitos que recirculan son células de vida larga, que pueden penetrar en los
ganglios linfáticos, bien a través de los canales aferentes, o bien a través del endotelio
vascular por los mecanismos citados anteriormente.
Moléculas de adhesión
al disociar mecánicamente las células de dos especies diferentes de esponjas
marinas, y colocar en medio líquido una mezcla de ellas, éstas se reúnen
nuevamente formando las mismas esponjas originales. Se demostró así, que las
células de un organismo multicelular se reconocen entre sí y se adhieren
específicamente. Este proceso está basado en la presencia de moléculas específicas,
denominadas "Moléculas de Adhesión Celular" (CAMS, Las CAMs son
glicoproteínas mediante las cuales se efectúan las interacciones específicas célula­
célula y célula­matriz. Estas glicoproteínas tienen en un extremo un grupo carboxilo.
El otro extremo, extracelular, es un grupo amino, que da la especificidad a la
molécula para unirse a otras CAMS.
Todas las funciones biológicas parecen requerir, o son influenciadas, por estas
interacciones, especialmente la embriogénesis, la forma celular, el desarrollo tisular,
la adhesión celular, la migración de células, los procesos inflamatorios e
inmunológicos y muchos otros.
La expresión de las distintas moléculas sobre la superficie de los leucocitos
depende de la línea celular y del estado de activación y diferenciación. Según sea el
agente inductor variara el tipo de molécula expresada. Así distintos grupos de
citoquinas inducen la expresión de grupos diferentes de moléculas de adhesión
endoteliales. Asimismo los mediadores del proceso inflamatorio también inducen la
expresión de un determinado tipo de moléculas de adhesión.
Las principales familias de moléculas de adhesión estructuralmente
emparentadas serian las siguientes:
v
v
v
v
Selectinas
Integrinas
Inmunoglobulinas
Carbohidratos
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Selectinas
Son una grupo de tres moléculas que se denominan genéricamente Moléculas
de adhesión tipo lectina (LECAM), que median la adhesión de los leucocitos a las
células endoteliales. Estructuralmente presentan un glucoproteína transmembrana, una
serie de carbohidratos denominados lectinas de tipo C, un dominio homologo al
factor de crecimiento epidérmico, otros dominios, relacionados con las proteínas de
control el Complemento y un extremo amino terminal externo. La unión de la selectina
con su correspondiente ligando es dependiente de Ca++.
La Selectina­L o CD62L, es, como ya hemos visto el factor que actúa como
asentamiento de los linfocitos en las HEV. Pero no sólo se expresa en los linfocitos, sino
que también lo hace en otras células como neutrófilos para facilitar su persistencia en los
focos inflamatorios. Una propiedad de esta selectina es que la unión de la misma a su es
de baja afinidad, aunque lo suficiente como para permitir las rodadura de la célula
(rolling).
La Selectina­E conocida también como ELAM­1 o CD62E, es expresada
únicamente por las células endoteliales activadas por citoquinas. El ligando de la
selectina­E en los linfocitos se conoce como CLA­1, (Cutaneus Lymphocyt­antigen­
1), y se le ha involucrado con el asentamiento de linfocitos T en la piel. En general la
expresión de selectina­E en las células endoteliales es un distintivo de la inflamación
aguda.
La Selectina­P o CD62P, se identifico por primera vez en las plaquetas, de
ahí su nombre., aunque como la E, se expresa también en células endoteliales.
Media la unión de neutrófilos y monocitos. Su expresión, aumenta en el foco
inflamatorio.
La falta la expresión de los ligandos para aquellas se produce el Síndrome de
deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo II
Integrinas
Son proteínas heterodiméricas, (cadenas α y β) que actúan fundamentalmente
como moléculas de adhesión, aunque también pueden hacerlo como transmisoras de
señales. Existen varias subfamilias denominadas en función de la cadena común que
comparten (α3 β1, α4 β1, α1 β2 etc.). Una característica de las integrinas es que a partir de
las señales intracelulares generadas en la célula a partir de otros receptores, por ejemplo
TCR o citoquinas, se produce una señal, denominada Dentro­Fuera, por el cual aumenta
la afinidad de las integrinas por su ligando. Una vez unido al ligando, las integrinas
proporcionan una señal, ahora Fuera­Dentro, a la célula, que por ejemplo pueden
favorecer la expresión de los genes de citoquinas. En general se van a expresar en
linfocitos T, linfocitos B y monocitos
La subfamilia β2, representado por LFA­1, o también CD11aCD18¸, comparten la
cadena CD18, es expresado por mas del 90% de los timocitos y las células T maduras.
Media en la adhesión de los linfocitos al endotelio y en la adhesión de los linfocitos T a
las CPA (Células presentadoras de antígeno). Sus ligandos correspondientes son ICAM­
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1 (Molécula de adhesión intercelular), ICAM­2 e ICAM­3, y su avidez por ellos aumenta
después de la estimulación de los Linfocitos T a través de su TCR. Se ha demostrado
que el ligando de LFA­1, ICAM­1 es un receptor específico para los rinovirus, agentes
causantes del resfriado común. Ciertas citoquinas pueden aumentar la avidez de esta
integrina por los ligandos que se expresan en las células endoteliales. Esto hace que se
favorezca la migración de los linfocitos T a los focos inflamatorios.
Así las principales moléculas de esta subfamilia serian:
Molécula
Cadenas
Ligandos
Expresión
LFA­1
αLβ2 CD11aCD18
ICAM­1,2,3
Leucocitos
CR3
αMβ2 CD11bCD18
ICAM­1,2; iC3b, iC4b
Fagoc y Neutrófilos
CR4
αXβ2 CD11cCD18
Macrófagos
La deficiencia de estas integrinas lleva a la deficiencia de adhesión
leucocitaria de tipo I, caracterizada sobre todo por infecciones bacterianas y micoticas
recurrentes y severas.
Otra de las subfamilias es la β1. Comparten la cadena CD29, y se denominan en
general, VLA (Very Late Antigens), ya que aparecen de 2 a 4 semanas después de la
activación de los linfocitos T. Tres de los miembros de esta familia, los VLA­4, 5 y 6, se
expresan sobre los linfocitos en reposo. El ligando de VLA­4, denominado VCAM­1, se
expresa en células endoteliales activadas por citoquinas. De este modo esta pareja, al
igual que LFA­1 con ICAM­1, vista con anterioridad pueden controlar la salida de los
linfocitos de los vasos sanguíneos hacia los focos inflamatorios.
Las principales moléculas de esta familia serian:
Molécula Cadenas
Ligandos
VLA­1
Α1β1 CD49aCD29 Colágeno y Laminina
VLA­2
Α1β1 CD49bCD29 Colágeno y Laminina
VLA­3
Α1β1 CD49cCD29 Colágeno, Laminina y
Fibronectina
VLA­4
Α1β1 CD49dCD29 VCAM­1 y Fibronectina
VLA­5
Α1β1 CD49eCD29 Fibronectina
VLA­6
Α1β1 CD49fCD29 Laminina
Expresión
LT, Fibroblastos
LT y plaquetas
Riñón y Tiroides
LT, LB, Monocitos
Leucocitos, Plaquetas
Leucocitos, Plaquetas
Inmunoglobulinas
Son conocidas primordialmente por su función de anticuerpos, aunque algunas
de ellas se expresan o inducen sobre el endotelio y actúan como moléculas de adhesión.
Así ICAM­1, como vimos el ligando de LFA­1, se expresa también sobre la superficie
de linfocitos, contribuyendo a la adhesión entre los linfocitos T y entre estos y las CPAs,
teniendo por ello un importante papel en la presentación antigénica. Por otra parte
ICAM­2, perteneciente también a esta subfamilia, solo se expresa en la superficie de
células endoteliales. Otra importante molécula de adhesión perteneciente a esta subfamilia es la VCAM­1 o CD106. Es como se ha visto receptor de la integrina VLA­4, y es expresada sobre todo por
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células endoteliales activadas. También es expresada en células dendríticas foliculares, participando ene l adhesión de estas a los linfocitos B. Por último la molécula PECAM­1. Es importante, al encontrarse en los espacios intercelulares, para la extravasación leucocitaria. Se ha postulado que su interacción con los linfocitos es una señal de activación de las integrinas, actuando mas como una señal que como molécula de adhesión. Asimismo parece ser que tiene una función limitante de la permeabilidad vascular.
PAPEL DE LAS MOLECULAS DE ADHESIÓN EN LA INFLAMACIÓN
La primera etapa en el fenómeno inflamatorio es el rodamiento de los leucocitos
sobre la pared endotelial, tal y como hemos visto con anterioridad. Esto da lugar a la
adhesión de las células a la pared, gracias a la expresión de moléculas de adhesión tanto
en los linfocitos y otras células como en el endotelio como consecuencia de la liberación
de ciertas citoquinas proinflamatorias. Como consecuencia de esta adhesión del
leucocito, se produce la extravasación y correspondiente salida de estos del torrente
circulatorio hacia el foco inflamatorio.
PAPEL DE LAS MOLECULAS DE ADHESIÓN EN LAS METASTASIS
Muchas Células tumorales expresan receptores de adhesión idénticos a los
expresados por los leucocitos. Como consecuencia de ello, las células cancerosas
desprendidas del tumor primario van a ser capaces de fijarse a determinados endotelios
y con ello colonizar y provocar un tumor secundario. La importancia de esto radica es
que interfiriendo por medio de determinadas sustancias la expresión de estas moléculas
se puede, en teoría disminuir la capacidad mestatásica de un tumor.
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