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Presentamos este Simposio Gador APSA 2008 sobre el eje convocante de “La mente en el cuerpo.”
Sean mis primeras palabras de agradecimiento a la casa Gador por su invitación, a ustedes por la presencia y a los distinguidos colegas por sus aportes a este encuentro.
Adoptamos el título de conceptos vertidos por Antonio Damasio quien planteaba que “…la mente
está encarnada en el cuerpo, no sólo en el cerebro”. Que el cerebro es parte del sistema inmunológico y es, también, una glándula y un blanco endocrino. Y que, recíprocamente, “…el sistema inmunológico y endocrino son parte funcional del sistema nervioso central.” Aludiendo, de este modo, a que
los sistemas integradores y reguladores de nuestro organismo trabajan no sólo unidos, sino también
en coordinación o en descoordinación según los estados de salud y enfermedad.
Este simposio se enhebra en la cadena de eventos científicos realizados en el marco de la consiliencia,
un concepto que tomamos de Edward Wilson que sostiene la vigencia de “Un esfuerzo que ha hecho
de la interdisciplina una necesidad elemental y de la consiliencia un marco integrador, entendiendo a
ésta como la suma de sucesos y teorías de campos diferentes en un terreno común de explicación”.
El destino final de nuestros esfuerzos es ahondar nuestra comprensión de la unidad de la mente y el
cuerpo. Nos propulsa la necesidad de conciliar saberes e integrar conocimientos, confiamos estar avanzando por la via regia de la interdisciplina en la espiral evolutiva de las Neurociencias.
Dr. Carlos A. Soria
Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit
Presidente de la Asociación Argentina de Psicofarmacología
“Alostasis, carga alostática y regulación epigenética”
D i s e r t an t e : D r . Car l o s So r i a
Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit.
Presidente de la Asociación Argentina de Psicofarmcalogía.
Material extractado del XXIV Congreso Argentino de Psiquiatría (APSA)
17 al 20 de Abril de 2008 - Sheraton, Mar del Plata
Mi presentación abordará tres tópicos de alguna manera encadenados, Alostasis, carga
alostática y regulación epigenética. Lo haremos
desde el marco de la consiliencia, la unidad en
la ciencia, incluyendo en esto una perspectiva
evolutiva y etológica. Este Simposio se ensambla dentro del Proyecto GEMA-20811. GEMA
alude al acrónimo en inglés de “Modulador epigenético GADOR, el número 20, refleja los 20
años que ha cumplido alprazolam, la molécula
sobre la que venimos trabajando específicamente y 8-11, al proyecto que se extenderá,
Dios mediante, desde el año 2008 hasta el
2011. Este proyecto incluye, entre otras cosas,
la medición de parámetros de carga alostática,
es decir, la traducción práctica y clínica de lo
que los Profesores Medina y Vázquez han
planteado desde los niveles moleculares.
Literalmente, comprobar el impacto que tienen
los factores epigenéticos sobre las medidas de
carga alostática y, también, valorar en qué cuantía podemos realizar una eficaz intervención
farmacológica sobre ellos.
Queremos expresar, también, nuestro especial
agradecimiento al Profesor Bruce McEwen
cuya carta en relación a este simposio tienen
ustedes en el material que se les ha brindado,
quien ha realizado un generoso y benevolente
seguimiento de nuestro Proyecto.
Extendemos, asimismo, nuestro reconocimiento al Profesor Robert Sapolsky quien, más
recientemente, se ha sumado en una asesoría
no sólo gratuita, sino extremadamente complaciente con nuestra labor.
Dicho esto, comenzamos desde la definición de
estrés. El estrés cumple con el primer mandato, el primer mandato de cualquier organismo
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es sobrevivir. El estrés puede ser definido
como una amenaza -real o implícita- para la
integridad fisiológica o psicológica del individuo. Estrés o amenaza real representan lo
mismo para todo ser vivo, aún para los más
elementales, en tanto que, la amenaza implícita
-que incluye la dimensión psicológica- involucra
solamente a los seres humanos. La amenaza
desencadena una respuesta -la respuesta de
estrés- que es básicamente defensiva y que
cumple con un estatuto preservacional, la
adaptación, medio por el cual se logra sobrevivir. Quien primero se ocupó de esto fue
Walter Cannon que puso en escena las catecolaminas y nos dejó la idea de lucha o huida
como respuestas primarias, un concepto que, si
bien es real resulta incompleto cuando lo aplicamos a los seres humanos. Será completado
por Henri Laborit al incluir la inhibición de la
acción. Hay circunstancias en las que no
podemos huir ni luchar y quedamos paralizados. Es cuando usamos el lenguaje potencial
“Lo mataría, lo mandaría…”, pero no lo puedo
ni matar ni mandar. Quien, finalmente, se llevó
gran parte del crédito fue Hans Seyle con su
“síndrome general de adaptación”. Cuando
planteamos los conceptos de alostasis y carga
alostática, el primer cuestionamiento que suele
hacerse es que, tal vez, se trate de “viejos vinos
en nuevos odres”, de que estaríamos renombrando o recategorizando una nomenclatura
bastamente conocida. Fundamentaremos los
por qué alostasis y carga alostática suponen
una superación conceptual del concepto de
estrés.
Alostasis, carga alostática y regulación epigenética - Dr. Carlos Soria
término, sancionado por el uso, se conserva
pero debemos adicionarle los sistemas reguladores e integradores del organismo que se
sumaron con la evolución: sistema nervioso
central, endocrino, inmunológico, sistema
nervioso autónomo y cardiovascular, todos
ellos participan en la respuesta de estrés.
La detección del estresor genera, según Seyle,
una reacción de alarma, la respuesta de
estrés -la adaptación o resistencia- que al
sostenerse en el tiempo conduce a una fase
de agotamiento por depleción. Sapolsky
certeramente señala que el planteo es
incorrecto, si contemplamos la variable temporal veremos que estos sistemas no se
agotan, se perpetúan, convirtiendo en el largo
plazo a la alarma benéfica inicial en una fuente
de daño potencial. Estos sistemas dinámicos
transmutan un equilibrio en otra forma de
equilibrio posterior.
Cuando estudiamos el genoma, la epigenética y el marco ecológico donde discurre la
existencia de cualquier organismo, comprobamos lo que señalara Heráclito desde la
filosofía “Sólo el cambio es permanente”. El
genoma es un escenario dinámico en constante
evolución, la genética al igual que la epigenética y la ecología no tratan de estados en equilibrio, tratan de cambios, cambios y cambios.
Lo que faltaba en el esquema de Seyle es el
enorme dinamismo de los sistemas que
operan en nuestra interioridad. El proceso de
homeostasis comprende los fenómenos destinados a proteger al individuo y restaurar el
equilibrio corporal. En un sentido muy estricto alude a procesos elementales de organismos elementales: ph, temperatura, equilibrio
ácido base, etc., pero no refleja la realidad
funcional de organismos más complejos. El
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Sterling y Eyer, como neurofisiólogos, comenzaron a cuestionar las ideas de Seyle al
estudiar las variaciones de la tensión arterial.
Planteaban algo muy sencillo: cada mañana al
incorporarnos de la cama necesitamos hacer
un cambio en nuestra tensión arterial y esto
no significa necesariamente una situación de
estrés es, simplemente, un cambio que nos
adapta a una nueva situación. Adoptaron un
concepto que proviene del budismo zen, la
adaptación a través del cambio.
Alostasis literalmente significa el mantenimiento de la estabilidad u homeostasis a través del
cambio. Alude a un cambio que realizamos en
condiciones de normalidad en respuesta a un
desafío habitual, a lo que podríamos llamar un
estrés agudo. Estamos o procuramos estar,
en permanente equilibrio pero también
estamos perennemente exigidos a ejecutar
cambios para preservar esa situación. Si en
este balancín se agrega un estresor los
mecanismos alostáticos nos permitirían a
través de un cambio adaptarnos a la nueva
situación. Pero si el estrés es sostenido o si la
respuesta falla todo el aparato de soporte
comienza a padecer.
Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008
sentido del daño. En el corto plazo cumple una
función adaptativa, al servicio de la homeostasis y
de la sobrevivencia, es una alarma benéfica,
pero en el largo plazo supone un costo, una
carga alostática y puede desembocar en todas
las enfermedades relacionadas al estrés.
Este sufrimiento, esa carga corporal, ya implica
patología, deja de ser alostasis para convertirse en carga alostática.
La adaptación benéfica se ha transmutado en
una forma de enfermar e ingresamos en otro
terreno conceptual, carga alostática significa
una medida de riesgo acumulado a través de
los múltiples sistemas de regulación y a través
del tiempo. Integra el costo que paga el
organismo en su esfuerzo adaptativo.
Remarco riesgo acumulado y el factor temporal. Salimos del marco agudo, incluimos el
largo plazo y particularmente la adaptación
forzada. Decíamos que un estresor genera una
respuesta de estrés y aquí aparece el elemento dual de la respuesta de estrés que puede
operar en el sentido de protección o en el
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Agreguemos la perspectiva evolutiva. Sabemos
que hay vida en el planeta desde hace unos
4.000 millones de años, que el género homo
apareció hace unos 3.000 millones de años y
que nuestra especie sapiens se integra a la
espiral evolutiva hace unos 150 mil años. Hace
10 mil años el dominio de la agricultura y la
domesticación de algunos animales nos sustrajo de nuestra vida de carroñeros, cazadores y
recolectores dando impulso a lo que conocemos como civilización. Hasta entonces nuestra
adaptación evolutiva al ambiente se hacía por
selección de respuestas emocionales. Desde el
punto de vista neurofisiológico una emoción
supone un cambio interior que promueve una
conducta al servicio de la adaptación. Estos
cambios han quedado imbricados en nuestro
genoma como reservorio de las mejores
estrategias de adecuación al ambiente, que
ha sufrido cambios dramáticos a partir de
nuestro ingreso en estos 10 mil años de civilización produciendo una suerte de “genoma
lag”, de retraso en el genoma, y esto hace que
pervivan respuestas ancestrales. Los
movimientos que se generan en nuestro
Alostasis, carga alostática y regulación epigenética - Dr. Carlos Soria
organismo cuando somos perseguidos por un
predador carecen de sentido en un mundo
civilizado, el tigre dientes de sable puede ser
un jefe de oficina y la sabana el ámbito laboral.
La huida no es eficiente y quedamos en inhibición de la acción por que nuestras respuestas
neurobiológicas ancestrales, genéticamente
determinadas, dependen del genoma que no se
modifica tan rápido como lo hace la civilización. Lo que aportó la era genómica a la
comprensión del funcionamiento del cerebro
es que, hasta ahora, nuestro estudio se basaba
primordialmente en un modelo computacional
centrado en el procesamiento de la información. Con la genómica nuestro interés se
desplazó de la información a los microcircuitos implicados en la respuesta emocional
que aluden a un concepto evolutivo sencillo:
un grupo de células que procesa información
más rápido que las vecinas.
Volvamos a lo evolutivo e incluyamos lo
ecológico, nuestro foco actual no es tanto la
información sino cómo esos microcircuitos
procesan la información. Estos circuitos primarios observables en organismos muy primitivos sostienen las respuestas de alarma y
miedo mediatizados por catecolaminas, el eje
hipotálamo-hipófiso-adrenal y, particularmente, por el cortisol. Cuando en la escala
evolutiva las distintas especies se van organizando aparece la jerarquización social y el
rango social, se responde no sólo a la amenaza
proveniente del exterior sino también al
miedo a perder el lugar dentro de una escala
social. Aquí se suman a los anteriores neurotransmisores la serotonina y particularmente
la testosterona. Nos vamos complejizando y
hace 200 millones de años aparecen los animales de sangre caliente y con ellos los
mamíferos. Con los mamíferos aparece el
largo vínculo afectivo que supone la tarea de
maternizar y una tercera fuente de estrés: el
miedo a la pérdida del vínculo de seguridad. Se
suman otras hormonas a la cascada de la
respuesta defensiva, oxitocina, vasopresina y
persiste el cortisol.
Hace 150 mil años aparece el homo sapiens, a
partir de una mutación, una pifia genética que
nos permite hablar. Y surge el lenguaje como
actividad simbólica, generando un segundo sistema de señales. Tenemos entonces el miedo a
la amenaza externa, a la pérdida de jerarquía
social, a la privación del vínculo de seguridad y
se suma una cuarta causa de tribulación, la
anticipación simbólica. Somos el único animal
que se preocupa debido a nuestra capacidad
para futurizar. Desde este punto puede haber
no sólo una disrupción entre circuitos sino
entre sistemas, entronizándose la posibilidad
de una disfunción córtico-límbica. Con esto
decimos que el ensamble entre la amígdala, el
hipocampo y la corteza prefrontal se puede
disregular y esto se vincula con la función simbólica que nos ha dado nuestra capacidad de
hablar. ¿Y cómo ocurrió esto? En el cromosoma 7 un gen, el FOXP2, nos otorga la capacidad para el habla y el lenguaje. Hace 200 mil
años adquirimos la conformación anatómica
moderna, dos cambios en el ADN nos han
permitido los movimientos finos en la boca,
lengua, laringe y músculos faciales. Nuestros
cercanos parientes, los hominoides, permanecieron igual, nosotros tomamos un
camino diferente. Por medio de la activación y
desactivación de genes conseguimos la expresión de una proteína que activa el circuito del
lenguaje. De esta manera, por la expresión
oral, logramos el pasaje de grandes cantidades
de información una generación a la siguiente.
De cara a la supervivencia esta transmisión de
estrategias adaptativas supuso una enorme
ventaja.
Ahora bien, ¿qué nos interesa a nosotros
desde el Proyecto GEMA? Estudiar a aquellos
sujetos que por razones genéticas o epigenéticas van a presentar neuroticismo, una vulnerabilidad general a padecer ansiedad y síntomas
depresivos bajo estrés. Evaluar en ellos desde
los sistemas primarios hasta los de mayor
complejidad. Desde el punto de vista evolutivo, los sistemas implicados en la respuesta
general de alarma han variado poco; desde los
vertebrados hasta los humanos estos genes,
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Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008
neurotransmisores, receptores y circuitos primarios registran muy poca variación. Como
dice Ledoux: “En lo que se refiere a identificar
y responder al peligro, el cerebro no ha cambiado mucho. En algún sentido somos lagartos
emocionales”. Tomamos, entonces, a nuestros
lagartos emocionales impregnados de neuroticismo y los comenzamos a estudiar ¿Qué
evaluamos? En primer lugar a las hormonas
del estrés a las que técnicamente denominamos mediadores primarios: adrenalina, noradrenalina y glucocorticoides. Estos mediadores
del estrés tienen importancia en salud y en
enfermedad cuando, su cantidad es anómala, la
duración de su acción se prolonga o la coordinación entre ellos se disloca. La persistencia
en el tiempo y la descoordinación suelen ser
las principales causas de enfermedad. Para
estudiar los mediadores de carga alostática
seguimos a McEwen quien señala que se trata
de una red de regulación no lineal en la que
cada mediador regula la actividad de los
demás, es decir, que mantienen una regulación
recíproca y, con frecuencia, de manera bifásica.
Tenemos elementos pro vida y elementos pro
muerte, a menudo contraponiéndose. Varían
su secreción acorde a ritmos diurnos, coordinados por los ciclos de luz y oscuridad o por
el patrón de sueño y vigilia. Alteraciones en
este patrón temporal son causa primordial de
patofisiología, estos mediadores pueden
causar daño per se o acelerando el proceso de
enfermar. Para ejemplificar, cuando nos asustamos o estamos bajo estrés, el sistema
nervioso simpático y el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal se ponen en marcha. De inmediato movilizamos las reservas energéticas y frenamos el sistema inmunitario, las citoquinas
proinflamatorias. Frenamos la inmunidad
innnata no la adquirida, para evitar respuestas
desmesuradas. Luego se pondrán en marcha
medidas antagónicas para frenar lo anterior,
por ejemplo, el parasimpático frena al simpático e influye también sobre la respuesta
inmune. Lo complejo al estudiar estos sistemas es que tomamos medidas transversales
-una instantánea de un momento dado- y
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estos sistemas dinámicos requieren múltiples
medidas a través del tiempo para poder captar
y reflejar la esencia y los efectos de su movilización. Esta necesidad de medir muchoselementos-muchas-veces impone el evitar las
medidas invasivas. Afortunadamente, hemos
desarrollado técnicas de medición en saliva lo
que hace que sean muy sencillas de obtener
¿Qué ocurre si estos sistemas se disregulan?
Vamos a tener alteraciones metabólicas como
diabetes tipo II, obesidad o síndrome
metabólico; en el sistema nervioso central
alteraciones de la cognición y exacerbación
del envejecimiento; a nivel cardiovascular
facilitación del daño endotelial, ateroesclerosis
e hipertensión; a nivel inmunológico, enfermedades por hiperactividad o supresión. Para
ilustrarlo de un modo muy sencillo, frente a
una situación de estrés debiéramos disparar la
respuesta de alarma y luego de un tiempo, por
contraregulación, desactivarla.
Sabemos que hay personas que nacen con dificultades para poner en marcha su sistema
defensivo. Por ejemplo, en el sindrome de
Shy-Drager no pueden segregar adecuadamente catecolaminas o en la enfermedad de
Adisson no pueden producir adecuadamente
cortisol. Frente a una situación amenazante, en
lugar de la respuesta defensiva, hipertensora,
desfallecen. O bien tenemos personas que
poseen ambos padres con hipertensión
arterial y que desde el genoma, por medio
de las catecolaminas, generan una respuesta
hipertensiva que no consiguen desactivar. Por
otra parte tenemos sujetos que desde lo psicológico reciben segundos impactos repetidos
presentando elevaciones cíclicas y sostenidas
del cortisol. En otro grupo podemos encontrar fallas en la desactivación de la respuesta
de alarma, el parasimpático no cumple su función o desde el genotipo existen variables
alélicas SS de la región promotora del transportador de serotonina o versiones VAL-NET
del factor neurotrófico derivado del cerebro.
No pueden frenar la alarma que surge
desde la amígdala o no pueden integrar la
información tranquilizadora que llega desde
Alostasis, carga alostática y regulación epigenética - Dr. Carlos Soria
el hipocampo o la corteza frontal. Así, mientras
unos no pueden iniciar una correcta respuesta defensiva, otros no la pueden desactivar.
Tenemos distintos escenarios donde la carga
alostática se puede manifestar. Hemos señalado que el cerebro es producto del neurodesarrollo y que por influencias epigenéticas
estamos a sujetos a neuroplasticidad y neuroadaptación.
Un gran aporte de McEwen fue la observación
del proceso de neurogénesis en el gyrus dentado del hipocampo y, esto es más reciente,
otro grupo ha comprobado que el sistema
olfatorio de los mamíferos está en permanente apoptosis y renovación. En las hembras
se produce un incremento exponencial de las
neuronas olfativas al inicio del embarazo que
alcanza su máxima expresión en las cercanías
del parto y sustenta el imprinting de los olores
de la descendencia en el cerebro de la madre
y su bebé. Esto explicaría las náuseas del
embarazo, la sensibilidad de las embarazadas a
ciertos olores, su aversión a determinados alimentos y su particular apetencia por otros, los
conocidos “antojos”.
Centrándonos nuevamente en las medidas de
carga alostática, estamos estudiando sistemas
regulatorios e integradores del organismo,
estamos buscando información de mediadores
alostáticos, evaluamos parámetros fisiológicos
–en reposo y actividad-, valoramos sistemas
dinámicos que operan dentro de un rango de
respuesta a estímulos. El antecedente histórico de estos exámenes es el Mac Arthur
Succesful Study, que realizó Seeman sobre un
amplio rango de parámetros fisiológicos de
actividad. Estudió múltiples sistemas regulatorios, la información fue sometida a depuración
estadística y comprobó que el riesgo es máximo cuando se da una suma de factores.
Mostró que la elevación extrema de uno de
ellos es menos significativa que la concurrencia relativamente elevada de varios factores.
Comenzamos a entender que la elevación de
un valor, aún a niveles muy altos, es menos
trascendente que la sumatoria de muchos en
módica cuantía.
Comprendimos que la medición de la carga
alostática tenía el valor de una evaluación
holística de riesgo. Por primera vez teníamos
la posibilidad de prevenir, de medir factores de
riesgo y, con ello, de anticiparnos. Por primera
vez, enfatizo, podíamos hacer profilaxis, intervenciones preventivas. Desde el punto de vista
conceptual empezamos a hacer una jerarquización de medidas integradoras sobre
mediadas aisladas e incluimos la variable temporal como algo sustancial.
Evaluamos sistemas multidimensionales, buscando desentrañar subsistemas, de modo de
comprender el impacto secuencial, multietápico y policausal del proceso de enfermar. Toda
la serie de cascadas y de afluentes que van
concurriendo a provocar la enfermedad. Para
entenderlo mejor: alostasis está ligada a normalidad y carga alostática a enfermedad. Son
conceptos mecanísticamente enlazados. Los
mediadores primarios, los que se segregan en
la respuesta de alarma aguda, van a generar
efectos primarios; un susto va a liberar catecolaminas y elevar la tensión arterial. Los efectos
primarios van a provocar efectos secundarios,
una hipercortisolemia va a despoblar al
hipocampo de neuronas, va a desacoplar los
receptores 5-HT1A de sus segundos mensajeros quitándonos la capacidad de resiliencia.
El incremento de la apoptosis nos puede dejar
una atrofia del hipocampo y ésta un impacto
cognitivo permanente, un resultado terciario,
que es lo que conocemos como enfermedad
actual. Estamos estudiando cada uno de los
elementos de esa cascada y viendo cómo
podemos intervenir. A los mediadores primarios adrenalina, noradrenalina y cortisol, les
hemos agregado la dehidro-epiandrosterona
por que funciona como un contrarregulador
funcional del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.
Seeman y McEwen generaron un algoritmo
de las medidas de carga alostática y -quiero
remarcar- que no se trata de evaluaciones
de alta complejidad, sino la lúcida combinación
de técnicas de sencilla implementación.
La presión arterial diastólica y sistólica,
como indicador de actividad cardiovascular,
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Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008
el índice cintura-cadera como parámetro de
cortisolemia y depósito anormal de grasa
alrededor de la cintura con su riesgo de diabetes tipo II. Colesterol HDL y LDL, como indicadores del metabolismo intermedio, niveles
plasmáticos de hemoglobina glicosilada que nos
están informando sobre el metabolismo de la
glucosa en los 30 a 120 días previos, el sulfato
de dehidro-epiandrosterona, el cortisol urinario nocturno que alude a las 12 horas
anteriores del eje H-H-A y la excreción de
adrenalina y noradrenalina que reportan sobre
las 12 horas anteriores de actividad del sistema
nervioso simpático.
Estas medidas de carga alostática se han sistematizado en 10 ítems evaluables, 3 de riesgo
cardiovascular, tensión arterial diastólica-sistólica y pulso; 4 ítems de riesgo metabólico, colesterol total, hemoglobina glicosilada e índice de
masa corporal; y 3 ítems de riesgo inflamatorio,
fibrinógeno, albúmina y proteína C reactiva.
Desde el punto de vista clínico, carga alostática
se ha asimilado a “Medida de vulnerabilidad al
estrés”, tradicionalmente hemos estudiado
fenotipos vulnerables al estrés. Hoy, estamos
tratando de ligar estos fenotipos, estas manifestaciones exteriores, a factores epigenéticos y
a endofenotipos, a lo que subyace en la interioridad. Los estudios fenotípicos en general
son estudios de asociación restringida en donde
se estudia una variable-un fenotipo. Al integrar
variables múltiples estamos conformando
fenotipos compuestos y lo que más nos interesa es delimitar índices fenotípicos que nos
darían una variable dimensional de los fenotipos. Vamos a estudiar rasgos para conformar
clusters, agrupamientos, que nos sugieran “este
sujeto tiene mucho riesgo de padecer una
patología cardiovascular, metabólica o
inmunológica” y, finalmente, en el futuro ligar
estos endofenotipos al genotipo y a variables
alélicas diferenciales.
Entendemos a la epigenética como la influencia
del estilo de vida sobre los genes, o como la
encarnación del entorno. Estamos encontrando
algunas opciones para atenuar el costo que
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pagamos por nuestra existencia. Algunos
autores encontraron que alprazolam podía
mitigar la ansiedad a través del GABA y que,
después de unos días, podía descender los niveles plasmáticos de noradrenalina y cortisol. Con
nuestro grupo hemos monitoreado en saliva el
MOPEG, el principal catabolito de noradrenalina en sujetos con neuroticismo y hemos observado que se encontraba descendido en
pacientes con síntomas depresivos y que
aparecía elevado en pacientes con síntomas de
ansiedad. Y que ambos grupos mostraban una
reducción del MOPEG tras una semana de
tratamiento con alprazolam. Es decir que no
sólo verificamos la acción gabaérgica y la
ansiolisis de 6 horas sino que comprobamos un
impacto sobre los mediadores primarios del
estrés -noradrenalina y cortisol- tras una
semana de tratamiento. Esto nos llevó a pensar
que podíamos estar incidiendo con alprazolam
sobre un endofenotipo y que, en el largo plazo,
podíamos modular los sistemas catecolaminérgicos centrales y el cortisol.
Nos hemos interesado en sujetos que padecen
de neuroticismo y que se encuentran bajo
condiciones de adversidad social. Sabemos que
la adversidad social se integra a nivel de los
receptores 5-HT1A que se encuentran en gran
cantidad en las neuronas piramidales del
hipocampo y resultan cruciales en la dotación
de resiliencia al organismo. Muy cercanos a
estos se encuentran los receptores a glucocorticoides que ejercen gran influencia sobre los
5-HT1A. Conocemos, también, que en caso de
una neurotransmisión insuficiente en este nivel
habrá ansiedad y comportamientos de
evitación, los elementos característicos del neuroticismo. La activación del eje H-H-A de
manera fásica altera la neurotransmisión
hipocámpica de 5-HT1A al desacoplar al receptor 5-HT1A de su sistema mensajero intracelular, la proteína G. Distintos ejemplos abonan
esta línea de investigación: las personas que han
sufrido experiencias negativas tempranas como
abuso y negligencia presentan una perenne vulnerabilidad a padecer síntomas de ansiedad y
depresión, determinados por una persistente
expresión del gen del CRF que se traduce en
Alostasis, carga alostática y regulación epigenética - Dr. Carlos Soria
una sostenida actividad del CRF a lo largo de
la vida. Otras consecuencias del maltrato en la
infancia se traducen en elevaciones persistentes de la testosterona verificable en adolescentes que han padecido abuso o negligencia infantil y en una anómala actividad de la
dopamina-B-hidroxilasa. Por otro lado, encontramos personas que pueden padecer alternativamente trastorno de angustia, depresión o
epilepsia del lóbulo temporal y que conforman
un cluster, un agrupamiento, clínicamente
disímil pero con una base genética común. Si
estos grupos son expuestos a altos niveles de
corticoides o a los mediadores del estrés van
a presentar una regulación descendente de los
5-HT1A y una regulación ascendente de los
5-HT2 que representan, además, los datos más
concretos de cambios receptoriales
observables en la depresión. Es decir que,
puestos en situaciones de desafío marchan
directamente a la claudicación. Los antidepresivos pueden revertir esta situación receptorial: regular al alza los 5-HT1A y descender
los 5-HT2.
Resumiendo: estamos viendo que la adversidad social suele acompañarse de descenso de
los 5-HT1A, de incremento de cortisol y de
MOPEG, esto es, de expresiones de carga
alostática. Estamos comprobando que el alprazolam después un tiempo -7 días- puede
descender el MOPEG y el cortisol, estamos
evaluando, además fibrinógeno, hemoglobina
glicosilada y testosterona que parecen movilizarse en situaciones de adversidad social.
En todas las especies el descenso en la jerarquía social genera descenso de los 5-HT1A e
incremento de los 5-HT2, una constelación
receptorial y funcional cercana a la depresión que se acompaña de expresiones muy
manifiestas, así, ciertos peces que padecen
derrotas experimentan cambios neuroendocrinos manifiestos en mutaciones de su
coloración. En los reptiles -esto lo estudió
MacLean- la derrota agónica se acompaña de
un cambio en la coloración de la piel. En los
monos vervet hay un cambio en la coloración
de los testículos en tanto que, las hembras
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derrotadas presentan supresión ovárica e
hipercolesterolemia y, lo más interesante, sus
descendientes sufren un retraso en la maduración sexual. Los derrotados parecen perder
el derecho de reproducirse o de seguir perpetuándose. Wilson señala que “Es en especies
cada vez más avanzadas donde paradójicamente las organizaciones sociales son más
conflictivas y con menor grado de cohesión,
altruismo y cooperación”.
Ramos Mejía planteaba que “Nunca es más
animal el hombre que cuando se defiende”. Es
decir que cuando nos sentimos agredidos se
ponen en juego los circuitos más primarios. El
Mariscal Foch decía, en 1914, “Noventa mil
hombres vencidos se retiran ante noventa mil
hombres vencedores sólo porque han sufrido
demasiado, porque no creen en la victoria,
porque se han desmoralizado, porque están al
extremo de su resistencia moral. Han perdido
el valor y la confianza”. Apliquemos lo que
hemos aprendido hasta aquí: los vencedores
mostrarán un incremento del 5-HIIAA (5hidroxiindoacético) en su lóbulo frontal, tendrán liberaciones pulsátiles de testosterona
que les darán la euforia propia del vencedor.
Sus corticoides tendrán pulsos ordenados y
dentro de rangos de normalidad. Los vencidos
tendrán un aplanamiento en la curva de
testosterona y si la usan será para despertar
más agresividad. ¿Qué podemos pensar de los
derrotados? ¿Qué sienten miedo? Sí, porque
es una reacción humana inevitable. Sentirán
ansiedad por que han perdido su jerarquía
social. Extrañarán su casa y su mamá y
Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008
desearán retornar a un vínculo de seguridad.
La anticipación simbólica les hará padecer
temores de futuros sufrimientos, mucho
mayores de los que sufren ya.
Reseñando la cuestión de los glucocorticoides
y su impacto en el cerebro: cuando uno tiene
un susto ¿qué necesita?, ¿qué es lo primordial?
Lo primordial es poner en marcha el sistema
muscular. Si no tiene músculos no se puede
defender. Para movilizar los músculos se
requiere energía, para disponer de energía es
que existen los glucocorticoides. Pueden promover la conversión de lípidos y proteínas en
carbohidratos útiles. Después de un período
de actividad van a incrementar el apetito, la
actividad locomotora y las conductas de
búsqueda de alimentos, regulan esencialmente
las conductas de ingreso y gasto de energía en
consonancia con insulina y glucagon. Lo central
es que más allá de su actividad sobre circuitos
cerebrales van incidir sobre la motivación y la
cognición.
Un sujeto que tenga despoblados sus receptores y neuronas en la amígdala, el hipocampo
y la corteza prefrontal tendrá una disfunción
córtico-límbica. Será alguien con dificultades
para procesar información, incapaz de resiliencia y carente de plasticidad frente a situaciones
nuevas. Las investigaciones del Profesor De
Kloet nos ilustraron sobre algo: en las depresiones psicóticas es frecuente el hallazgo de
estructuras narcisistas y estructura narcisista
se define por su falta de flexibilidad. El sujeto
con su cerebro despoblado de conexiones
neuronales e incapaz de hacer nuevos enlaces
dendríticos sólo puede responder de modo
estereotipado, perpetuando su imposibilidad
de adaptación saludable a la realidad. Antoine
de Saint-Exupery planteaba “Sólo la victoria
une, la derrota no sólo separa al hombre de
los demás hombres, sino que lo separa de sí
mismo”. ¿A qué aludía? A que se ingresa en un
estado de alienación. La etimología de la
palabra alienación proviene de allii-allaá, una
voz árabe que significa “ser otro”. Uno sufre
una disfunción córtico-límbica y pasa a ser una
persona enajenada de sí misma. En 30
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segundos se encenderá la luz de la sala y
estaré sometido a vuestro escrutinio. Si de
alguna manera con su aprobación ratifican que
soy lo que mi madre me auguró, tendré liberaciones tónicas de testosterona -podré bailar y
cantar- y dispondré de gran entusiasmo para
participar en otro Simposio. Si, contrariamente, vuestro silencio y reprobación me
castiga me inducirá a pensar que ésta es un
profesión plagada de riesgos a los que nunca
más me debiera exponer.
“Impacto neurobiológico del estrés y su terapéutica”
D i s e r t a n t e : D r . G u s ta v o V á z q u e z
Profesor Titular de Neurociencias de la Universidad de Palermo.
Vice-Presidente de la Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica.
Material extractado del XXIV Congreso Argentino de Psiquiatría (APSA)
17 al 20 de Abril de 2008 - Sheraton, Mar del Plata
Como la memoria depende mucho del
reforzamiento, vamos a dar conceptos que ya
fueron tratados e intentaremos ampliarlos.
La alostasis es el mantenimiento de la
homeostasis o el proceso de adaptación
frente a los eventos de la vida diaria, siendo el
cortisol, la adrenalina y las citoquinas las sustancias químicas mediadoras de la alostasis.
Estas sustancias tienen un efecto positivo
como generador de la adaptación, pero si se
mantienen elevadas con el tiempo producen
cambios acumulativos que llevan a la
alteración orgánica negativa (carga alostática).
Debemos recordar que aunque trabajamos en
el campo de la salud mental, el estrés afecta al
organismo en su totalidad y no solamente al
sistema nervioso. Se observa, entonces que el
estrés crónico compromete a todo el cuerpo,
como por ejemplo:
:: Desmineralización ósea
:: Acumulación de grasa abdominal
:: Insulino-resistencia
Tanto los factores neurotróficos como los
neurotransmisores (por ejemplo, la dopamina
y el glutamato), las interleuquinas, y los procesos inflamatorios cumplen su rol dentro del
impacto del estrés sobre el sistema nervioso.
Intentaremos entender como funciona este
complejo sistema de manera integrada: ante
un neurotransmisor (adrenalina) que actúa
sobre su receptor metabotrópico, se activan
segundos mensajeros que generan la activación de una protein kinasa específica (PKs).
Todo esta cascada de activación lleva básicamente, a través de la fosforilación de factores
de transcripción, a la síntesis de diferentes
proteínas, como por ejemplo el CREB. Esta no
es la única vía que permite actuar sobre el
núcleo celular, sino que también los factores
neurotróficos por otra vía distinta, el sistema
de receptores de tirosin kinasa (Trk), también
producen el mismo efecto. Las hormonas
esteroides, como los glucocorticoides, por
medio de receptores que se encuentran dentro de la célula, (intraneuronales e intranucleares), llegan todos al mismo camino de síntesis del CREB.
:: Aumento de la reactividad plaquetaria
(mayor riesgo de enfermedad cardiovascular)
¿Cuáles son los sistemas que median la alostasis?
:: Sistema
nervioso autónomo (adrenalina y
glutamato)
:: Sistema inmune (citoquinas)
:: Sistema neuroendocrino (cortisol)
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Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008
:: Se incrementan con el tratamiento antidepresivo
¿Qué es el CREB?
Es una proteína de unión en respuesta al
AMPc. Es decir, es un factor de transcripción
que se expresa por la fosforilación mediada
por PKs (PKA y calcio dependientes), a su vez
también generada por serotonina y noradrenalina. El incremento de la función y expresión del CREB genera la regulación de genes
¨target¨:
:: Factor de unión a receptor TK (TrkB)
:: Factor
neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF)
Ambas moléculas ejercen acciones tróficas
sobre neuronas específicas, incrementando la
función y la supervivencia de las mismas.
Los factores neurotróficos son una gran
familia de sustancias químicas fundamentales no sólo para el desarrollo del cerebro
embrionario, sino también como se está viendo desde los últimos años hasta la fecha, se
encuentran involucrados en la supervivencia
neuronal del cerebro adulto. Con los años el
número de factores neurotróficos ha ido
incrementándose como por ejemplo: BDNF,
neurotrofinas, IGF, EGF y FGF, citoquinas, etc.
Todos estos factores son importantes en
mayor o menor medida para el mantenimiento de las neuronas en el cerebro adulto, pero
el que más se ha estudiado y más se menciona
es el BDNF, debido a que tiene mayor concentración y se encuentra más distribuido en
todo el sistema nervioso central.
¿Cuáles son algunas de las propiedades que
tienen estos factores neurotróficos y el BDNF
en particular?
:: Potencian el crecimiento, la arborización y la
supervivencia de neuronas corticales y de neuronas monoaminérgicas
:: Incrementan la conectividad sináptica de las
neuronas hipocampales
:: Tienen propiedades antidepresivas en
modelos depresivos conductuales
:: El estrés down regula el BDNF en el
hipocampo, es decir que disminuye su concentración intracelular
No solamente se ve afectado el hipocampo en
el estrés crónico, sino también la amígdala y la
corteza prefrontal produciéndose un remodelado estructural a causa del estrés sostenido.
Esto conlleva a alteraciones en el aprendizaje
y la memoria, relacionadas con el impacto en
el hipocampo, acompañadas con un aumento
de la ansiedad y del miedo, condiciones
propias del estrés, y una alteración en la toma
de decisiones, es decir, en las funciones ejecutivas.
El aumento de los glucocorticoides secundarios a estrés va a producir atrofia de las
espinas dendríticas, del árbol dendrítico, y de
las neuronas piramidales CA3 que están
relacionadas con las funciones cognitivas y
con el sistema del eje HPA, ya que regulan
la liberación de CRF o de CRH; hay una doble
regulación: a través de los circuitos glutamatérgicos por los receptores NMDA y a
través de los circuitos serotonérgicos y
gabaérgicos.
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Impacto neurobiológico del estrés y su terapéutica - Dr. Gustavo Vázquez
Los antidepresivos producen un aumento del
BDNF a través de acciones serotoninérgicas y
noradrenérgicas, revirtiendo la disminución
del BDNF y el aumento de los glucocorticoides secundarios a estrés. Esto producirá
que la atrofia o la muerte neuronal secundaria
al estrés crónico, en individuos vulnerables, se
revierta con un incremento de la supervivencia y del crecimiento neuronal. Es importante
tener en cuenta que no todos los que sufren
un estrés crónico van a desarrollar un cuadro
psiquiátrico, un episodio psicótico o un cuadro
afectivo o ansioso, si no hay factores genéticos
o epigenéticos en el medio que los predispongan.
Esto ha llevado a algunos investigadores, entre
ellos a Ronald Duman, ha postular la teoría
neurotrófica de la depresión: ¨los diferentes
agresores ambientales (por ejemplo, el estrés
sostenido) pueden dañar poblaciones específicas de neuronas y contribuir así a la patofisiología de la depresión en individuos vulnerables...¨. Esto puede producirse tanto por la
presencia de una herencia genética o por
haber sufrido en un momento algún evento
previo (accidente cerebrovascular, hipoxia,
cuadro diabético) que dejen a estas células
hipocampales en riesgo de generar una atrofia
y posteriormente sintomatología de tipo
depresivo.
En el concepto de psicopatología de los
trastornos psiquiátricos mayores, en la
actualidad, no hay un gen que sea exclusivo de
una enfermedad determinada sino que se considera la existencia de múltiples alelos de
susceptibilidad para la enfermedad, que se van
a traducir en alteraciones proteicas intracelulares que a su vez se traducirán en disregulaciones de sistemas neuronales. Esta disregulación en los sistemas neuronales provocarán
la signo-sintomatología clínica que posteriormente diagnosticaremos como enfermedad.
Por supuesto que todo este circuito depende de
la interacción a favor o en contra de la aparición
de la enfermedad del medio ambiente (psicológico, hormonal o farmacológico).
Muchos autores consideran que el estrés
ambiental provoca un remodelado a nivel neuronal-cerebral secundario al estrés repetitivo.
Esto genera que el sistema nervioso esté
menos capacitado para futuras situaciones de
estrés, quedando con una menor capacidad de
afrontamiento. De esta manera, ante menores
estresores ambientales se vuelve a producir
otro episodio (esto se ve en la enfermedad
bipolar, en los cuadros psicóticos y en los
trastornos depresivos unipolares y por
ansiedad).
Entonces, ¿cuál sería el target terapéutico para
nosotros?
Podemos actuar a nivel de los síntomas pero
sabemos que los fármacos actúan sobre los
receptores y las moléculas neurotransmisoras
que van a modificar las proteínas intracelulares, modificando también la expresión
genética neuronal.
En el diagrama que se conoce como el ABC de
la señalización intracelular (relacionado con
las PKs principales: A, B y C), se observa un
esquema donde vemos diferentes receptores
que se comunican por las vías neuronales
intracelulares con el núcleo celular y esto va a
producir la disregulación en diferentes genes
de nuestro ADN. Ciertas señales intracelulares por medio de fosforilación proteica van a
producir la transcripción de sustancias como
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Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008
C-Fos y C-Jun conocidas como genes de
respuesta inmediata; de mantenerse estas
condiciones ambientales consolidan su síntesis
formando heterodímeros, que posteriormente
producen la disregulacion de genes de
respuesta tardía.
muerte celular programada) en su interior que
se conoce como apoptosis. Este mecanismo
está bloqueado por la presencia de factores
neurotróficos. Estos factores producen, a
través de mecanismos intracelulares, la síntesis
de la proteína BCL-2 que a su vez bloquea al
factor activador de la apoptosis (Apaf-1) y
mantiene a las caspasas inactivas. Si del medio
celular de cultivo sacamos los factores neurotróficos, la concentración de BCL-2
intracelular disminuye a tal punto que el
Apaf-1 se activa y produce la activación de la
primera de las catorce caspasas. Las caspasas
son enzimas que terminan digiriendo a la célula, es decir que producen la muerte celular.
Actualmente, se están estudiando qué producen los fármacos dentro de la célula y no si
bloquean un receptor o aumentan un neurotransmisor, sino como modifican la concentración de todas estas sustancias como por
ejemplo la proteína de linfoma de células B 2
o BCL-2.
La proteína BCL-2 es una proteína neuroprotectora que:
:: Promueve la regeneración axonal en el cerebro de los mamíferos
Por otro lado, la glicógeno sintetasa kinasa
3beta (GSK-3b) es una enzima que tiene efectos deletéreos sobre la célula, es decir tiene
un efecto opuesto a la BCL-2:
:: Protege a las neuronas de agresores ambientales (isquemias focales y tóxicos)
:: Disminuye los procesos de formación del
citoesqueleto neuronal
:: Disminuye la translocación nuclear de los
receptores para glucocorticoides, es decir
protege a la célula de la acción de los glucocorticoides
:: Produce la fosforilación de la proteína tau y
beta-catenina
:: Aumenta el potencial de membrana mitocondrial (aumenta la capacidad respiratoria
celular)
:: El aumento de su concentración intracelular
induce apoptosis y su inhibición la previene
Las células tienen un mecanismo de suicidio (o
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:: Promueve la activación de las caspasas
Hoy sabemos que no solamente los antidepresivos, sino también algunos estabilizantes del
ánimo y algunos antipsicóticos atípicos, producen el incremento celular de la concentración de estas proteínas, enzimas protectoras como la BCL-2, y la disminución de la
concentración de estas enzimas deletéreas
promoviendo la supervivencia celular y el
crecimiento neuronal.
BDNF pg/ug de proteínas
Impacto neurobiológico del estrés y su terapéutica - Dr. Gustavo Vázquez
Ausencia
Abuso Sexual
Abuso Físico
Trauma
El interior celular hay factores que tienden a la
supervivencia celular (BDNF, BCL-2) y otros
que tienden a la muerte celular (GSK-3b, las
caspasas, proteína tau). El estrés crónico disbalancea este sistema a favor de aquellas sustancias deletéreas, así como también lo hacen
los factores genéticos, del desarrollo o del
proceso mismo de la enfermedad.
En un estudio con pacientes bipolares se
demostró que todos tenían un nivel de concentración de BDNF bajo en comparación con
los controles sanos. La relación de la concentración plasmática del BDNF con la concentración cerebral es de 0,89. De esta manera, se
puede inferir que si es baja la concentración
en plasma también lo será en el sistema
nervioso. Estos autores encontraron una
diferencia al separar a aquellos pacientes bipolares que habían tenido traumas infantiles previos de los que no los habían tenido, o por lo
menos no lo recordaban. Aquellos pacientes
que habían sufrido, anteriormente, abusos físicos o sexuales u otro tipo de traumas, presentaban niveles significativamente más bajos
de BDNF que los pacientes bipolares que no
los habían sufrido. Y en estos casos no hubo
diferencia en cuanto a la clínica ni a la terapéutica que estaban recibiendo, es decir que aquí
evidentemente hay un factor epigenético que
produce una mayor vulnerabilidad de estos
sujetos a la enfermedad.
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Los astrocitos son células fundamentales en el
SNC ya que aportan tanto los factores neurotróficos como la energía a las células neuronales. Los astrocitos envuelven los capilares
sanguíneos, absorben la glucosa (primer paso
metabólico), se genera el ciclo de Krebs en su
interior y luego la célula neuronal consigue la
energía a partir del lactato y piruvato producidos en el astrocito. Asimismo, los astrocitos
extraen del medio extracelular el exceso de
potasio y de glutamato y poseen receptores
para serotonina y noradrenalina.
Otros
Simposio Gador APSA del 17 al 20 de ABRIL de 2008
Ante una alteración astrocitaria, como
demuestran muchos estudios de estrés crónico, podemos inferir:
:: Reducción en la capacidad metabólica neuronal
:: Reducción en la concentración de factores
neurotróficos
:: Aumento de glutamato extracelular que
producirá efectos deletéreos
Como sabemos, ante concentraciones óptimas de glutamato, se favorecerá la transmisión
sináptica, la potenciación a largo plazo, el
aprendizaje y la memoria. Pero si la concentración es excesiva se produce la atrofia y la
muerte neuronal por activación del receptor
NMDA y aumento del calcio intracelular, entre
otros.
Los antidepresivos no sólo protegen a la célula de la muerte celular sino también que
estimulan la neurogénesis. Es decir que la neurogénesis parecería ser necesaria para la
acción terapéutica de los antidepresivos. Se ha
demostrado que los péptidos inhibidores de la
GSK-3b producen un aumento en la concentración intracelular del substrato beta-catenina tiempo dependiente, el aumento de este
substrato promueve la neurogénesis y la
supervivencia celular. Entonces, la inhibición
de la GSK-3b y el incremento de la proteína
beta-catenina reducen la conducta depresiva en los modelos animales. No solamente
mejorarían la performance cognitiva en la
memoria del aprendizaje sino que también
reducen los síntomas depresivos.
Los estabilizantes del ánimo, principalmente el
valproato y el litio, también tienen efectos
sobre enzimas como la BCL-2. El bloqueo de
éstas va a producir una atrofia y una muerte
neuronal en la corteza prefrontal.
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Trasladando a la clínica un estudio del Dr.
Montes (en Mar del Plata) sobre el seguimiento de 20 pacientes bipolares, comparados con
controles sanos, tratados con estabilizantes
del ánimo a lo largo, vemos una recuperación
significativa de la estructura cerebral del complejo hipotálamo-amigdalino (medido por
RMN cerebral), que acompaña a la recuperación sintomática. Entonces, hasta qué
punto se puede llegar a pensar que la recuperación orgánica cerebral, o de estructuras
cerebrales específicas, también es el motivo de
una recuperación sintomática y sostenida de
los pacientes?.
Finalmente, los antipsicóticos atípicos también
estimulan la neurogénesis, provocando un
aumento en la concentración celular del
hipocampo. Esto ha sido demostrado para
risperidona, olanzapina y clozapina. En cambio
el haloperidol (contra el control sano) produce una reducción significativa en la cantidad
de células nuevas, o inhibición de la neurogénesis
cerebral.
Muchas gracias por su atención.