4TM GENOMA alteraciones 00

TEMA MONOGRÁFICO
GENÉTICA BÁSICA (Y II)
Alteraciones moleculares y patrones de herencia
R. Olivaa,b, E. Margarita, M. Milàa, J. Casademontc y D. Colomerd
a
Servicio de Genética. Centro de Diagnóstico Biomédico. HCP de Barcelona. Institut d’Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).
Facultad de Medicina.Universidad de Barcelona. bFacultad de Medicina. Universidad de Barcelona. cGrup d’Investigació Muscular.
Departament de Medicina. HCP.IDIBAPS. Facultat de Medicina. Universidad de Barcelona. dSecció d’Hematopatologia.
Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. IDIBAPS.
U
na mutación es un cambio heredable en el ADN, ya se trate
herencia. Muchas de estas enfermedades se conocen con el nomde un gran cambio como la pérdida o ganancia de todo un
bre de complejas o multifactoriales. Finalmente, hay que considecromosoma entero (véase capítulo “Citogenética” de este monorar también las enfermedades génicas adquiridas, como el cáncer,
gráfico), o bien de un pequeño cambio denominado habitualmenque suelen ser el resultado de mutaciones somáticas.
te mutación puntual. El presente capítulo trata, sobre todo, de las
mutaciones puntuales y de las pequeñas reorganizaciones, duplicaciones o deleciones. Una vez producido un cambio en el ADN, ésCAUSAS DE LAS MUTACIONES GÉNICAS
te puede transmitirse a generaciones sucesivas en el caso de que
afecte a la línea germinal, pero no se transmite en el caso de que
En un año una célula humana perteneciente a la línea germinal suafecte a las células somáticas.
fre alteraciones en tan sólo unas 15 bases de los 3.000 millones que
Los cambios del ADN pueden clasificarse atendiendo a su efectiene el genoma haploide1. Es bien conocido que las mutaciones
to en el individuo en: a) silenciosos (o neutros); cuando no supopueden estar causadas por la acción de agentes mutágenos y por las
nen ni ventaja ni inconveniente; b) patogénicos cuando causan o
radiaciones ionizantes, ya sea por un daño directo o mediatizado a
incrementan el riesgo de aparición de una enfermedad, y c) ventatravés de la generación de radicales libres. No obstante, existen mejosos cuando suponen alguna ventaja para el individuo o la especie.
canismos de mutación mucho más importantes desde el punto de
A veces se emplea coloquialmente el término “mutación”
A Enfermedad de Alzheimer familiar presenil
B Expansión de tripletes en la corea de Huntington
como sinónimo de “mutación
patogénica”, y el término “poliI-1
38 años
morfismo” como sinónimo de
inicio = 31
“mutación neutra”, pero estrictamente, desde el punto de vista
químico, una mutación es tan
N.º de CAG
sólo cualquier cambio en el
II-1
II-2
II-3
II-4
II-5
II-6
II-7
inicio = 31 inicio = 35 inicio = 34 18 años 32 años 30 años 26 años
66
ADN, ya sea neutro o patogénico. La gran mayoría de cambios
son neutros. Básicamente, los
40
cambios patogénicos y las enfermedades producidas por ellos
Secuencia
normal
pueden clasificarse, dependienTCA
do del tipo de cromosoma en el
Ser
que se halla la alteración y aten25
diendo a la forma en cómo se
transmiten a través de las geneMutación
Ser169Pro
20
raciones, en autosómicos dominantes, autosómicos recesivos,
ligados al cromosoma X, y del
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
CCA
ADN mitocondrial. En ocasioPro
nes, la identificación de un patrón de herencia claro se ve difiFigura 1 Dos ejemplos de herencia autosómica dominante. A) Árbol genealógico con diversos miembros afectados
cultado por la existencia de faccon la enfermedad de Alzheimer (símbolos rojos). En la parte inferior se incluyen los registros del setores que modifican la
cuenciador automático en donde se identifica la mutación del gen de la presenilina 1 responsable de la
expresión y penetrancia de las
enfermedad en esta familia6. Nótese que el pico normal correspondiente a una T disminuye de altura y
alteraciones moleculares. Pero
aparece un nuevo pico correspondiente a una C. Este cambio (T a C) resulta en un cambio del aminoácido
incluso teniendo en cuenta es(Ser a Pro) que está presente en todos los miembros afectados de esta familia6. B) Resultados de la
tos factores modificadores, exiselectroforesis de productos de amplificación del gen IT15 donde la expansión del triplete CAG es responsable de la corea de Huntington7. Cada carril (1-12) corresponde a un individuo distinto. Los carriles 4, 5
ten otras muchas enfermedades
y 6 pertenecen al hijo afectado, la madre y el padre afectado de una familia. Nótese que la expansión en
hereditarias que no siguen ninel hijo ha aumentado de tamaño respecto a la presente en el padre.
guno de los patrones básicos de
2
M
N
1
C282Y
N
2
N/C282Y
Detección molecular de la mutación
C282Y del gen
N/C282Y
1
I
II
B
Descendencia de una pareja
de heterozigotos
C282Y
C282Y/C282Y
A
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R. Oliva, E. Margarit, M. Milà, J. Casademont y D. Colomer
N/N
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N/N
TEMA MONOGRÁFICO
C282Y
3
4
Rsal
N
N
(25% normal
no portador)
N
C282Y N
C282Y C282Y
C282Y
(50% heterozigotos) (25% afectados
o potencialmente
afectados)
248
pb
149
pb
248 pb
Normal
Rsal
Rsal
149 pb
110 pb
Hemocromatosis
Mutante
C282Y
110 pb
Figura 2 Un ejemplo de enfermedad autosómica recesiva: la hemocromatosis hereditaria9,10. A) Árbol genealógico que muestra la presencia de un miembro afectado, 2 padres portadores no afectados, 2 hermanos portadores pero no afectados y un hermano no portador. B) Electroforesis de
los productos de restricción del gen HFE en donde es posible distinguir a los homozigotos de los
heterozigotos y de los no portadores para la mutación C282Y10.
A
célula y por día. Pero afortunadamente, la
gran mayoría de estos errores son corregidos de tal forma que la tasa global es de
una mutación nueva en cada división celular1-4. En las figuras 1 y 2 se presentan
distintos tipos de mutaciones puntuales.
Aparte de las mutaciones puntuales descritas, otro tipo de mutación es la recombinación no homóloga, ya que genera pequeñas deleciones o duplicaciones (fig. 3). Este
tipo de mutaciones ha sido muy importante en la evolución del genoma humano, ya
que muchos de los genes actuales se han
originado gracias a ellas1,2,4. Pero este tipo
de mutación también puede ser origen de
alteración. En la figura 3 se incluye un
ejemplo de recombinación no homóloga
responsable de ceguera al color verde.
Aparte de los descritos, existen otros mecanismos de mutación, si bien su descripción
excedería el propósito de este capítulo. El
lector interesado puede ampliar información a partir de fuentes más extensas1,3,4.
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
C
B
Daltonismo
Figura 3 El daltonismo como ejemplo de herencia ligada al cromosoma X.
En humanos, un gen que controla la visión del color rojo y un
gen para el verde están situados juntos en el brazo corto del
cromosoma X. A) Debido a que las secuencias de estos genes son
muy similares, con relativa frecuencia se produce un intercambio desigual durante la recombinación2. B) El entrecruzamiento
intergénico conduce a la pérdida de un gen para el verde (ceguera al verde) o a su duplicación (visión normal). C) El árbol
genealógico recoge el patrón de herencia de esta alteración. Los
símbolos en blanco corresponden a los individuos con visión
normal, y el símbolo rojo corresponde al individuo con ceguera
al color verde. Si la madre es portadora de un cromosoma X
mutado, aunque presente una visión normal para los colores,
transmitirá la enfermedad a la mitad de sus hijos varones, y la
mitad de sus hijas serán portadoras como ella, con visión normal. Los varones no afectados no transmiten la alteración.
vista cuantitativo. Muchas de las mutaciones génicas son debidas a
errores en la síntesis y en la reparación del ADN. La ADN polimerasa introduce un error cada 10 millones de bases replicadas. Esto
supondría la generación de 600 errores en cada célula y en cada división celular. La despurinación es una reacción química espontánea
del ADN que conduce a la pérdida de adeninas y de guaninas y ocurre con una frecuencia de unas 5.000 por cada célula humana en un
día. La desaminación es otra reacción que conduce a la generación
de uracilo a partir de citosina, siendo la tasa diaria de unas 100 por
Por definición, una enfermedad que se expresa de la misma manera tanto en el heterozigoto como en el homozigoto es dominante.
No obstante, en genética médica esta definición no es estrictamente cierta, ya que de forma práctica cualquier enfermedad que se
exprese en los heterozigotos se clasifica como dominante3,4. Habitualmente, los trastornos autosómicos dominantes son más graves
en los homozigotos que en los heterozigotos. En los casos en los
que la enfermedad es muy leve en el heterozigoto en relación con
la gravedad del homozigoto, puede describirse con mayor precisión como dominancia incompleta o recesividad incompleta.
Los criterios para identificar la herencia autosómica dominante
son los siguientes: a) el fenotipo aparece en cada generación, ya
que cada individuo afectado posee un progenitor afectado, a excepción de la aparición de una mutación de novo; b) cualquier hijo
de un progenitor afectado posee un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad, y c) los miembros no afectados no transmiten
el fenotipo a sus hijos, con la excepción de que la penetrancia de la
enfermedad no sea del 100%.
Actualmente, el catálogo de enfermedades hereditarias OMIM
(On Line Mendelian Inheritance in Man) contiene unas 3.000 entradas autosómicas dominantes5 correspondientes aproximadamente a unos 420 fenotipos (enfermedades) distintos de esta categoría en los que ya se conoce la alteración molecular. Como ejemplos conocidos de enfermedades autosómicas dominantes cabe
mencionar a la acondroplasia (una forma de enanismo), la hipercolesterolemia familiar, la neurofibromatosis, la enfermedad de
Huntington o los casos de la enfermedad de Alzheimer familiar y
presenil. En la figura 1A se muestra el árbol genealógico correspondiente a una familia con la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, así como la mutación concreta responsable en el
gen de la presenilina 16. Es importante remarcar que estas formas
autosómicas dominantes representan tan sólo el 1-5% de los casos
de la enfermedad de Alzheimer, siendo el resto de casos atribuibles o bien a una herencia multifactorial (ver más adelante, sección
“herencia multifactorial”) o bien a factores ambientales. Otro
ejemplo de herencia dominante corresponde la corea de Hunting-
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ton7 (fig. 1B), que es debida a una expansión de tripletes en el gen
IT15. Debido a que la expansión de tripletes puede cambiar de tamaño tras su herencia, la gravedad de la enfermedad o la edad de
inicio también puede variar según los distintos miembros de la familia (véase la sección “mutaciones dinámicas”, más adelante).
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Una enfermedad autosómica recesiva es aquella que sólo se expresa en el homozigoto. Los heterozigotos no expresan la enfermedad
y sólo se comportan como portadores del alelo mutante (fig. 2).
Los criterios para identificar la herencia autosómica recesiva son
los siguientes: a) la mayoría de individuos afectados poseen padres
no afectados aunque ambos son portadores del gen mutante; b)
dos padres no afectados, pero portadores, tienen un riesgo del
25% de tener hijos afectados, del 50% de tener hijos portadores no
afectados, y del 25% de que los hijos sean normales y no portadores (véase fig. 2 del capítulo “Consejo genético en genética clínica”
de este monográfico); c) la enfermedad se expresa y se transmite
en ambos sexos por igual, d) el 100% de la descendencia entre un
individuo afectado y uno normal no portador, será normal pero
portadora, e) cuando ambos padres están afectados, el 100% de la
descendencia está afectada, y f) en las alteraciones recesivas de baja incidencia, es frecuente que los padres del afectado sean consanguíneos8.
Actualmente el catálogo de enfermedades hereditarias OMIM
contiene unas 2.800 entradas autosómicas recesivas5, correspondientes aproximadamente a unos 390 fenotipos (o enfermedades)
con defecto molecular conocido. Ejemplos de enfermedades autosómicas recesivas son la hemocromatosis, la hiperplasia adrenal tipo III, la fibrosis quística, el albinismo oculocutáneo o la fenilcetonuria. En la figura 2 se incluye el árbol genealógico y el análisis
molecular correspondiente a un paciente con hemocromatosis. Esta enfermedad es una de las más frecuentes entre las monogénicas
y es potencialmente grave si no se trata precozmente, ya que conduce a cirrosis hepática y cáncer de hígado, cardiomiopatía y diabetes, entre otras alteraciones. En España, una de cada 17 personas es portadora heterozigota del gen mutante, y una de cada
1.100 está afectada o potencialmente afectada9. La mutación anula
la función normal de la proteína (HFE), que consiste en frenar el
exceso de absorción intestinal de hierro y regular la entrada de hierro a las células. Como consecuencia de la pérdida de función de la
proteína HFE se acumula hierro en el organismo, originando las
alteraciones características de esta enfermedad. Gracias al diagnóstico molecular es posible actualmente la identificación precoz y el
tratamiento preventivo a través de donaciones periódicas de sangre (que eliminan hierro del organismo), de los individuos homozigotos potencialmente afectados. De esta forma, se restablece una
esperanza de vida normal10.
que sus hijos varones también lo estén; d) el gen nunca se transmite de un padre afectado a un hijo varón; e) el gen puede transmitirse a través de una serie de mujeres portadoras, y f) las mujeres heterozigotas generalmente no están afectadas, pero algunas pueden
expresar la alteración con gravedad variable. Esto es debido a que
las mujeres inactivan uno de sus dos cromosomas X. Si se inactiva
el X conteniendo el gen normal puede aparecer clínica dependiendo del tejido o grupo celular efectado.
Actualmente, el catálogo de enfermedades hereditarias contiene unas 1.000 entradas ligadas al cromosoma X5, correspondientes
a unos 140 fenotipos con defecto molecular identificado. Ejemplos
de alteraciones de genes en el cromosoma X serían los responsables de algunas formas de hemofilia, del daltonismo o del síndrome del cromosoma X-frágil11. De estos 3 ejemplos, los dos primeros presentan un patrón típico de herencia recesiva ligada al X. En
la figura 3 se recoge el ejemplo de la recombinación no homóloga
responsable de la ceguera al color y el árbol genealógico característico. Respecto al síndrome del cromoxoma X-frágil, se trata de un
trastorno ligado al X que se transmite de forma dominante con penetrancia reducida (penetrancia de un 80% para varones y de un
30% par a mujeres). La alteración molecular responsable del síndrome consiste en una mutación dinámica debida a una expansión
CGG en el gen FMR1 en la que podemos observar portadores
asintomáticos y afectados. El riesgo para la descendencia depende
del sexo y del estado del portador o afectado. Tan sólo las mujeres
pueden tener hijos afectados con un 50% de riesgo de transmisión,
mientras que los varones ya sean portadores o afectados tan sólo
transmiten la premutación a todas sus hijas, y no tienen riesgo de
tener hijos o hijas afectados.
En cuanto al cromosoma Y, se trata de uno de los cromosomas
con menos genes. Además, muchos de los genes del cromosoma Y
poseen funciones relacionadas con la reproducción. Por ejemplo el
gen SRY, situado en el brazo corto del cromosoma Y, es el gen determinante del sexo masculino. Cuando este gen muta o bien se
separa del cromosoma “Y” por traslocación, el individuo resultante
poseerá un fenotipo femenino a pesar de que su sexo cromosómico será el correspondiente a un varón. En los casos de traslocación
del gen SRY al cromosoma X se produce la situación contraria: el individuo resultante con el cromosoma X que contiene el gen SRY
poseerá un sexo cromosómico de mujer pero un fenotipo de varón12. En el brazo largo del cromosoma Y existen otro
grupo de genes relacionados con la diferenciación espermatogénica. Cuando estos genes se pierden por mutación se origina una
azoospermia o una oligospermia graves, que representa una de las
causas más importantes de esterilidad en los varones13. Las alteraciones del cromosoma Y responsables de azoospermia o de oligospermia raramente se transmiten, dada la esterilidad asociada. No
obstante, actualmente es posible tratar a este tipo de pacientes con
técnicas de reproducción asistida como, por ejemplo, ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection), transmitiéndose el defecto molecular a la descendencia sólo en el caso de varones.
HERENCIA LIGADA AL SEXO
IMPRONTA GÉNICA O IMPRINTING
La herencia ligada al sexo se produce cuando la mutación está ubicada en uno de los cromosomas sexuales (X o Y). La mayoría de alteraciones ligadas al sexo son debidas a alteraciones del cromosoma X, ya que éste contiene muchos más genes que el cromosoma
Y. Los criterios básicos para distinguir la herencia recesiva ligada al
X son los siguientes3,4: a) la incidencia del rasgo es mucho mayor
en varones que en hembras; b) los varones afectados transmiten el
gen mutado a todas sus hijas, siendo éstas portadoras no afectadas;
c) las hijas de un varón afectado tienen un 50% de probabilidad de
La impronta génica, o imprinting, se refiere a los cambios epigenéticos, es decir, aquellos que no están relacionados con una modificación de la secuencia de basesdel material genético. Uno de los
mecanismos más bien estudiados de imprinting corresponde a la
modificación de las citosinas por metilación. La metilación, a su
vez, posee una función importante en la regulación de la expresión
génica. Cuando ciertas regiones de un gen susceptible de imprinting se metilan, el gen puede reprimirse o, dependiendo del gen,
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D-loop
A
12S
O
H
ARNr Phe
TABLA I Mutaciones dinámicas
Enfermedad
Thr
cit b
Val
16S
ARNr
Cadena pesada
Pro
Cadena ligera
Glu
Leu
ND5
ND1
Ile
Met
ND2
Trp
Gln
ADNmt
16.569 pb
Ala
Asn
Cys
Tyr
Ser
O
L
Leu
Ser
His
ND4
ND4L
Arg
ND3
Gly
Lys
Asp
COXIII
A8
COXII
A6
Asp
COXI
B
Figura 4 Herencia mitocondrial. A) Esquema del ADN mitocondrial donde
se observan los genes que codifican para proteínas estructurales. (ND1-6: subunidades del complejo I; COXI-III: subunidades del
complejo IV; cit b: citocromo b; A6 y A 8: subunidades de la ATPasa), ARNt (en negro indica el aminoácido específico), y ARNr
(12S y 16S en azul); D-loop: zona no codificante de regulación,
donde se encuentran los promotores de las cadenas ligera y pesada; OL y OH: zonas de origen de la replicación de la cadena ligera y pesada, respectivamente16. B) Árbol genealógico de una
familia con una enfermedad del DNA mitocondrial. Nótese que
las madres transmiten la enfermedad tanto a hijos como hijas,
y sólo son éstas las que pasan la enfermedad a generaciones
sucesivas16.
activarse. El varón y la mujer, en sus líneas germinales respectivas,
cambian el estado de metilación de ciertos genes, y además lo hacen de forma diferente. Este hecho puede desencadenar que un
gen mutado resulte reprimido o activado en su expresión dependiendo de si es transmitido a través de un varón o de una hembra.
Consecuentemente, la descendencia podrá presentar la enfermedad o no dependiendo de si el gen mutante lo ha transmitido el
padre o la madre. Un ejemplo, en este sentido, lo aportan los síndromes de Prader-Willi/Angelman14, donde la enfermedad aparece como síndrome de Prader-Willi (obesidad, hiperfagia, retraso
mental y psicomotor) en el caso de pérdidas asociadas al cromosoma paterno, y como síndrome de Angelman (retraso mental, crisis
convulsivas, ataxia y risa característica) en el caso de pérdidas asociadas al cromosoma materno.
MUTACIONES DINÁMICAS
En 1991 se describe un nuevo tipo de mutaciones que tienen la particularidad de que en cada división celular, ya sea meiótica o mitótica, sufren un cambio respecto a la anterior situación, de aquí el
nombre de “dinámicas”15. El cambio consiste en la expansión (o raramente contracción) de un triplete repetitivo que forma parte de la
secuencia del gen7,11,15. Esta zona repetitiva es polimórfica en la población general dentro de unos límites, pero una vez superado un
de repeticiones
Triplete Rango
Normal Patológico Cromosoma
FRAXA
(CGG)n
FRAXE
(CCG)n
DMS
(CTG)n
Kennedy
(CAG)n
SCA-1
(CAG)n
HD
(CAG)n
Friedreich
(GAA)n
DRPLA
(CAG)n
MJD/SCA-3 (CAG)n
SCA-2
(CAG)n
SCA-6
(CAG)n
SCA-7
(CAG)n
SCA-8
(CTG)n
6-54
6-25
5-35
11-31
6-39
9-34
7-22
7-23
14-34
17-29
6-17
7-17
7-17
> 200
> 200
> 50
< 100
< 100
< 100
> 200
< 100
< 100
< 100
< 100
< 100
< 100
Xq27.3
Xq28
19q13
Xq21
6p21
4p21.1
9p13
12p12
14q24.3
12q24
19p13
3p16
3p16
Localización
5’ no traducida
5’ no traducida
3’ no traducida
Zona codificante
Zona codificante
Zona codificante
Intrón
Zona codificante
Zona codificante
Zona codificante
Zona codificante
Zona codificante
5’ no traducida
Se indica el triplete expandido y otras características específicas de diversas enfermedades debidas a mutaciones “dinámicas”. FRAXA: síndrome del cromosoma X frágil;
FRAXE: fragilidad tipo E asociado a retraso mental; DMS: ditrofia miotónica de Steiner; Kennedy: atrofia espino bulbar; SCA: ataxia espinocerebelosa autosómica dominante; Friedreich: ataxia de Friedreich; DRPLA: atrofia dentatorubropallidoluysiana;
MJD: enfermedad de Machado Joseph.
umbral, deja de ser un polimorfismo para convertirse en una mutación que se asocia a enfermedad. La zona repetitiva puede estar situada en una zona codificante o no codificante. En el primer caso el
triplete es un CAG que es traducido como una glutamina dando lugar a una proteína con un número excesivo de glutaminas que le
confiere una estructura especial que daña la célula. En el caso de situarse en la zona no codificante, el triplete es variable (CGG, GCC,
CTG, GAA) (tabla I). Si las expansiones son muy grandes, alteran la
transcripción o la impiden dando lugar a una pérdida de función.
Estas mutaciones, por el momento, se han asociado a enfermedades
neurodegenerativas con patrones de herencia mendelianas: dominantes, recesivas o ligadas al cromosoma X (tabla I). Todas ellas presentan propiedades comunes, como el imprinting, ya que la expansión de tripletes puede afectar la metilación de sitios próximos en el
ADN. También se da el fenómeno de anticipación, consistente en la
aparición de la enfermedad de forma mucho más grave o a una edad
más temprana) en los hijos con un grado mayor de expansión del
triplete (tabla I). En la figura 1B se ilustra la expansión del gen responsable de la corea de Huntington7 en 3 miembros distintos de
una familia y en otros casos independientes.
HERENCIA MITOCONDRIAL
Se cree que las mitocondrias son organelas descendientes de células
procariotas que se incorporaron en estado simbiótico a primitivas células eucariotas hace unos 1.500 millones de años. La ventaja metabólica que esto supuso motivó que actualmente la práctica totalidad
de células eucariotas tenga mitocondrias. El genoma de las procariotas se fue trasladando al núcleo a lo largo de la evolución, a excepción de una pequeña porción que sería el actual genoma mitocondrial, también llamado genoma citoplasmático, por el compartimiento celular en el que se encuentra. El ADNmt humano actual es una
molécula de 16.569 pb formada por dos cadenas complementarias,
con información genética muy compacta (fig. 4A)16. Utiliza un código genético ligeramente diferente del “universal”. Se encuentra en
un medio muy rico en radicales libres, productos secundarios de la
cadena respiratoria mitocondrial, y carece de histonas protectoras, lo
que justifica un índice de mutaciones muy superior al nuclear. Se
hereda exclusivamente por vía materna, pues es el óvulo el que
aporta el citoplasma del zigoto en formación (fig. 4B).
El genoma mitocondrial codifica para dos ARN ribosómicos,
22 ARN de transferencia y 13 ARN mensajeros17. Estos últimos se
traducirán a proteínas en el interior de la propia mitocondria para,
una vez unidas a otras proteínas importadas del citoplasma, formar
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parte de los complejos multienzimáticos de la cadena respiratoria
mitocondrial. La gran importancia que tiene la cadena respiratoria
en la obtención de energía por parte de la célula explica que los
defectos de un genoma de tamaño tan pequeño, comparado con el
nuclear, puedan llegar a ser cruciales en los procesos patológicos
humanos. Es importante recalcar que unicamente los defectos del
DNA mitocondrial se heredan via materna. La mayoría de funciones mitocondriales están codificadas por el DNA nuclear y, por
tanto, sujetas a la herencia autosomica. Entre las enfermedades
causadas por alteraciones del ADNmt cabe mencionar la neuropatía hereditaria óptica de Leber (LHON), un tipo de epilepsia mioclónica (MERRF), y distintas entidades que pueden cursar conuna
combinación de sordera, diabetes, retinopatía y miopatía, entre
otras manifestaciones.
El número de moléculas de ADNmt por mitocondria oscila entre
2 y 10 y, por consiguiente, en cada célula hay entre centenares y millares de genomas mitocondriales. Habitualmente, las mutaciones
en el ADNmt no se observan en todas las moléculas de un mismo
individuo. Así, suelen coexistir dos o más poblaciones de genomas
mitocondriales: una mutada y la otra normal. En tal caso, hablamos
de un individuo heteroplásmico, en contraposición a los sujetos homoplásmicos que presentan una única población de genomas mitocondriales, ya sean normales o mutados. La distribución tisular de
las moleculas de ADNmt mutado en los individuos heteroplásmicos,
por otra parte, depende de diversos factores entre los que destaca la
relación entre la replicación celular y mitocondrial18. Ambos son
procesos independientes. En el momento de la división celular, las
mitocondrias se reparten aleatoriamente entre las células hijas, fenómeno que se conoce como “segregación mitótica”. Por simple azar
es posible que una célula hija cargue con mayor cantidad de genomas mitocondriales mutados que otra. Este proceso repetido a lo
largo de diversas divisiones celulares, unido a la diversa dependencia
de los tejidos a los procesos oxidativos para obtener energía, justifica
la enorme variabilidad fenotípica de las enfermedades mitocondriales, no sólo entre individuos portadores de una misma mutación, sino también entre los diversos tejidos de un mismo individuo.
HERENCIA COMPLEJA O MULTIFACTORIAL
La herencia compleja o multifactorial es aquella que no sigue un patrón de herencia mendeliana y que está producida por la interacción
de múltiples factores, tanto genéticos como ambientales. En las alteraciones multifactoriales las variantes de genes implicados se comportan como “factor de riesgo” de enfermedad, no como “causa” de
enfermedad. En estos casos se postula, además, la existencia de “factores ambientales” para que aparezca la enfermedad. Las enfermedades con herencia compleja pueden clasificarse en dos grandes
grupos: aquellas en las que el fenotipo patológico es tan sólo un extremo de la distribución normal (p. ej. la obesidad o el retraso mental inespecífico), y aquellas que pueden aparecer o no (p. ej., el labio
leporino o la estenosis pilórica), pero en las que el “riesgo” genético
heredado en los distintos individuos de la población seguiría una distribución normal. Aparentemente, en estos casos la enfermedad
aparece sólo cuando el “riesgo” heredado supera un cierto “umbral”.
La “ecuación” Fenotipo = Genotipo + Ambiente también resulta útil para comprender la herencia multifactorial. El “fenotipo” es
lo que somos o, en términos de patología, el fenotipo es la enfermedad. El “genotipo” es lo que heredamos. El “ambiente” debe
entenderse en un sentido amplio incluyendo la dieta, fármacos, y
factores físicos y sociales a los que estamos expuestos a lo largo de
la vida. El signo “+” de la ecuación, además de indicar la suma, debe de interpretarse también como la interacción entre el ambiente
TABLA II Alteraciones multifactoriales
Alteración
Arteriosclerosis/enfermedad coronaria
Diabetes mellitus
Hipertensión arterial
Obesidad
Cáncer
Enfermedad reumática
Enfermedad de Alzheimer
Esquizofrenia
Enfermedad maníaco-depresiva
Infertilidad (pareja)
Prevalencia de por vida (%)
60
6,4
10-20
11-18
30
30
10-15
1-2
2-3
10
Se presentan algunos ejemplos de alteraciones que pueden ser multifactoriales y se indica la frecuencia aproximada de la población a la que acaban afectando.
y los genes. Aplicada a las enfermedades multifactoriales, la ecuación indicaría que la aparición de la enfermedad depende tanto de
los factores de riesgo heredados como del ambiente al que hemos
estado expuestos.
Otro concepto útil para entender la herencia multifactorial es el
de “penetrancia”. El concepto de penetrancia aplicado a una enfermedad indicaría el porcentaje de individuos que teniendo un cambio genético concreto expresan la enfermedad. Podemos afirmar
que las mutaciones de genes con una elevada penetrancia (superior
al 90%) son “causa” de enfermedad con herencia mendeliana. En
cambio, acerca de las mutaciones de genes con una baja penetrancia (p, ej., del orden de un 10 a un 20%) sólo podemos decir se
comportan como un “factor de riesgo”. Una enfermedad multifactorial podría aparecer como consecuencia de la interacción entre
uno o más factores de riesgo genético y uno o más factores de riesgo ambiental, que en muchos casos aún son desconocidos.
Algunas de las alteraciones multifactoriales suelen ser muy frecuentes en la edad adulta. En la tabla II se exponen algunos ejemplos de enfermedades complejas, indicándose el porcentaje aproximado de la población general que acaba desarrollándolas. En muchos casos una misma enfermedad puede corresponder a una
mezcla de distintas etiologías genéticas, con casos autosómicos dominantes y con otros multifactoriales. En estos casos resulta importante no confundirse y desglosar las distintas etiologías. Por
ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer encontramos tanto algunos casos autosómicos dominantes (fig. 1)1, como una gran mayoría de casos con herencia compleja, en donde es posible detectar
factores de riesgo, como la presencia del alelo 4 del gen de la apolipoproteina E (tabla II)19. Ante la pregunta de si la enfermedad de
Alzheimer es una enfermedad compleja, la respuesta sería: depende de la etiología. Por ejemplo, en los casos debidos a mutaciones
del gen de la presenilina 1 podemos afirmar que son autosómicos
dominantes y monogénicos. En cambio, en los casos en los que no
se detectan mutaciones de la presenilinas o de la proteína amiloide, y en los que no hay antecedentes familiares, podemos afirmar
que se trata de casos complejos o multifactoriales.
ENFERMEDADES GÉNICAS ADQUIRIDAS
Las enfermedades génicas adquiridas son aquellas debidas a mutaciones de las células somáticas. Las mutaciones o cambios del ADN
pueden estar provocadas por mutágenos, por radiaciones ionizantes, por errores de síntesis y reparación del ADN, o por agentes retrovirales. Uno de los grupos más importante de enfermedad génica adquirida corresponde al cáncer, por lo que a continuación se
describen diversos ejemplos en este sentido. En concreto se describen las traslocaciones responsables de diversos tipos de leucemias.
El ejemplo clásico o típico lo constituye la traslocación cromosómica t(9;22)(q34;q11), presente en más del 90% de las leucemias
TEMA MONOGRÁFICO
Alteraciones moleculares y patrones de herencia
R. Oliva, E. Margarit, M. Milà, J. Casademont y D. Colomer
GENÉTICA BÁSICA (Y II)
A t(9;22)(q34;q11)
B
e1
b1 b2
a2
a3
b1 b2 b3
a2
a3
9q+22q-
9
b2a2
e1
22
Ph
b2a2
b3a2
Translocación
recíproca
C
BCR
ABL
Gen
Proteína de fusión
BCR-ABL
309
246
BCR
ABL
Figura 5 Mecanismo y detección molecular de la traslocación cromosómica típica de la leucemia mieloide
crónica (LMC)20. A) Puntos de rotura típicos entre los cromosomas 9 y 22 (t[9;22][q34;q11]) de la LMC
que dan lugar al gen quimérico BCR-ABL. En el capítulo “Citogenética” de este monográfico se muestra un cariotipo correspondiente a esta alteración. B) Posibilidades en la fusión de los genes BCR y
ABL y posibles tránscritos resultantes (b2a2 y b3a2). C) Detección molecular mediante RT-PCR de los
tránscritos generados como resultado de la fusión entre los genes BCR y ABL. Para la detección molecular del gen fusionado se utiliza un oligonucleótido correspondiente a la secuencia del gen BCR, y
otro correspondiente a la secuencia del gen ABL. En condiciones de normalidad (ausencia de gen híbrido) no debe detectarse amplificación (véase control normal correspondiente a la línea celular
Jurkat). En los casos en los que se detecta amplificación, el tamaño del producto de PCR indica el tipo concreto de tránscrito híbrido (b2a2 y b3a2).
mieloides crónicas (LMC)20 y en un 40% de casos de leucemia
aguda linfoblástica (LAL) de estirpe B. En esta traslocación, se fusiona el gen BCR, localizado en el cromosoma 22, con el protooncogén ABL, localizado en el cromosoma 9, lo que da lugar a una
proteína de fusión con actividad tirosincinasa. En la figura 5 se detalla el mecanismo cromosómico y molecular responsables de esta
traslocación.
Otro ejemplo de translocación es la t(15;17)(q22;q21), característica de la leucemia aguda promielocítica (LAP), correspondiente
a un subtipo de leucemias agudas mieloblásticas, donde el gen del
receptor alfa del ácido retinoico (RAR) en el cromosoma 17 se fusiona con el gen PML en el cromosoma 1521. El gen de fusión da
lugar a la trascripción de una proteína que es la responsable del
bloqueo de la diferenciación mieloide en promielocito. Se trata de
la primera translocación descubierta en donde la detección molecular de la presencia de este reordenamiento implica la utilización de un tratamiento específico, ya que el ATRA (ácido all-trans
retinoico), un derivado del ácido retinoico, es capaz de desbloquear esta diferenciación. Por tanto, los enfermos que presentan esta
traslocación se benefician de un tratamiento específico menos
agresivo que los tratamientos convencionales de las leucemias agudas mieloblásticas.
En los últimos años el número de traslocaciones cromosómicas
moleculares se ha incrementado notablemente (véase tabla III del
capítulo “citogenética”). Todas estas traslocaciones son marcadores
tumorales específicos para cada hemopatía, por lo que su estudio
molecular tiene valor diagnóstico y
pronóstico. Además, algunas son
determinantes en el tratamiento y
orientan también en el seguimiento de la enfermedad residual mínima22,23.
Para concluir esta sección sobre
las enfermedades génicas adquiridas cabe hacer una breve mención
sobre la base de muchos cánceres
denominados “hereditarios”. En
estos casos lo que se hereda es
una mutación en un gen. Por
ejemplo, una mutación en el gen
hMSH2 en algunos casos de cáncer de colon, o en el gen BRCA1
en algunos tipos de cáncer de mama; la herencia de esta mutación
por sí sola no causa la aparición
del cáncer; por lo menos hace falta
la aparición de una segunda mutación para que se inicie el proceso
de transformación. En muchos casos esta segunda mutación corresponde a la pérdida del alelo normal no mutado, a través de un
proceso que se conoce con el
nombre de pérdida de heterozigosidad. En otros casos la segunda
mutación afecta a un gen o a genes independientes del gen mutado heredado. La detección de la
mutación que se hereda asociada a
este tipo de cánceres permite conocer cuáles son los individuos a
riesgo e iniciar cribados precoces o
incluso estrategias preventivas. Bibliografía
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TEMA MONOGRÁFICO
GENÉTICA BÁSICA (Y II)
Alteraciones moleculares y patrones de herencia
R. Oliva, E. Margarit, M. Milà, J. Casademont y D. Colomer
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