De la genética a la prevención del ictus

Anuncio
J.
BERCIANO
ATEROSCLEROSIS
CAROTÍDEA
De la genética a la prevención del ictus
J. Berciano
FROM THE GENETICS TO THE PREVENTION OF STROKE
Summary. Genetic risk factors implicated in stroke are reviewed. There is evidence that family history of vascular disease
is an independent risk factor for stroke. Twin studies demonstrated that there is a genetic component for stroke. I review the
possible pathogenetic relevance of several vascular risk factors, namely dyslipoproteinemia, Lp(a), ApoE, homocystein, and
prothrombotic states. Finally, I carry out an overview of genetic monogenic disorders manifesting with embolic stroke,
thrombotic stroke or hemorrhagic stroke. This review corroborates that there are many genetic risk factors of stroke, though
further studies will be necessary to establish whether or not these factors are pathogenetically independent from acquired
factors [REV NEUROL 1999; 29: 836-47].
Key words. Embolism. Genetics. Hemorrhage. Risk factors. Stroke. Thrombosis.
INTRODUCCIÓN
La etiología de la enfermedad cerebrovascular (ECV) es amplísima y se considera que ésta es a menudo adquirida, es decir,
ambiental [1]. Es indudable que factores adquiridos (p. ej., envejecimiento, hipertensión arterial u obesidad) son cruciales para
la formación de alteraciones específicas de la pared vascular, a
la postre responsables de la oclusión de las arterias extra e intracraneales. Sin embargo, la historia de la ECV incluye otros mecanismos fisiopatológicos (p. ej., síndromes pretrombóticos) que
pueden tener una base genética [2-5]. En contra de la relevancia
etiopatogénica de la herencia se puede argumentar su escasa
incidencia en casuísticas de ECV, especialmente del adulto joven donde cabría esperar una estimable frecuencia de casos con
etiología genética [6-8]. Sea como fuere, el estudio de los factores genéticos involucrados en la ECV tiene un gran interés para
comprender sus mecanismos fisiopatológicos y para el diseño de
futuras estrategias terapéuticas. Sucede aquí algo similar a lo
acontecido en otras enfermedades neurológicas. Tomemos, por
ejemplo, el caso de los síndromes de la motoneurona. Es bien
sabido que la etiología de esta enfermedad neurodegenerativa es
idiopática, salvo en un pequeño porcentaje de casos en los cuales
tiene una base genética, con transmisión autosómica ya dominante o bien recesiva (AD, AR). En un subgrupo de formas AD
se ha identificado y clonado el defecto génico, caracterizado por
mutaciones puntuales en el gen de la enzima superóxido dismutasa 1. Esta mutación ha permitido comprender que la degeneración de las motoneuronas superior e inferior probablemente
ocurre a través de una exaltación de la cascada del estrés oxidativo, un fenómeno que verosímilmente también opera en las
formas idiopáticas [9]. Así pues, la resolución del enigma fisiopatológico y el diseño de nuevas estrategias terapéuticas de la
esclerosis lateral amiotrófica dependen –y a buen seguro dependerán– de la información obtenida del escaso subgrupo de enfer-
Recibido: 20.05.99. Aceptado: 25.05.99.
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Santander, España.
Correspondencia: Dr. José Berciano. Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Marqués de Valdecilla, s/n. E-39008
Santander. Fax: +34 94220 2655. E-mail:neuro@humv.es
Agradecimiento: El autor quiere expresar su gratitud a Marta de la Fuente
por el mecanografiado del manuscrito.
 1999, REVISTA DE NEUROLOGÍA
836
mos con una variante hereditaria de la enfermedad. En este sentido, es oportuno transcribir el párrafo final de un reciente Editorial [10] sobre el tratamiento del ictus: ‘Finally, genetic testing
is becoming an important factor in the estimation of risk for
stroke and even for some forms of therapy. Once thought to be
a remote factor in stroke, genetic predisposings are becoming
identified for hypertension, small deep (lacunar) infarcts and
even sensitivity to warfarin therapy. Should these markers prove
crucial to proclivity for disease type or for response to therapies, screening for risk factors could well become the first step
in management of the stroke-prone individual, quite a change in
outlook from that of just a decade ago’.
El catálogo de enfermedades hereditarias incluye más de
3.000 síndromes, si bien el defecto genético sólo se conoce en
una pequeña proporción de los mismos [11]. Las enfermedades
genéticas se dividen básicamente en dos grandes categorías:
simples y complejas. Las formas simples o monogénicas son
aquellas cuya transmisión sigue la herencia mendeliana (AD,
AR o ligada al sexo) o materna (herencia mitocondrial). Ejemplos de estas enfermedades son la corea de Huntington, la ataxia
de Friedreich, la distrofia muscular de Duchenne y el síndrome
de Kearns-Sayre. En las formas complejas el fenotipo resulta de
la interacción de varios genes (p. ej., enfermedad de Alzheimer).
Como señala Alberts [3], el estudio de estos síndromes complejos es difícil si consideramos que aquí influyen numerosos factores, a saber:
– Factores ambientales. Influencias extrínsecas tales como dieta, tabaquismo o estrés, pueden ser las responsables de una
modificación de ciertos rasgos genéticos.
– Factores de riesgo. Es un hecho establecido que, hasta cierto
punto, el desarrollo de determinados factores de riesgo, tales
como hipertensión arterial o diabetes, está bajo control genético.
– Factores sinténicos. En este caso, varios genes, alélicos o no,
interactúan en el desarrollo de un determinado fenotipo. Ejemplos de ello pueden ser la hipertensión arterial o la arteriosclerosis, o los factores genéticos involucrados en la enfermedad
de Alzheimer (haplotipos de la ApoE, HLA A2 y butirilicolinesterasa, y genes de las presenilinas y proteína precursora de
la amiloide). Dado que los síndromes complejos pueden ser
debidos a las interacciones mutuas de varios factores sinténicos, resulta difícil establecer el papel fisiopatológico de cada
uno de ellos.
– Herencia poligénica. Significa que la presentación de un determinado fenotipo requiere una disfunción de varios genes.
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA
– Heterogeneidad genética. Ocurre cuando mutaciones genéticas en genes diferentes originan fenotipos similares.
– Fenocopia. Ésta es una situación clínica en la que un factor
ambiental produce un síndrome idéntico al de una mutación
genética.
Junto a estos factores existen otros dos conceptos que son esenciales para interpretar correctamente la semiología genética, a saber:
penetrancia y expresividad variable [12]. La penetrancia es un
fenómeno del todo o nada. Se dice que una enfermedad es penetrante cuando todos los portadores del defecto genético están clínicamente afectos. Por el contrario, hablamos de penetrancia incompleta cuando hay individuos clínicamente sanos que albergan
el defecto genético. Las mutaciones dinámicas (p. ej., (CAG)n,
para las ataxias dominantes o la corea de Huntington) explican
tanto la penetrancia incompleta como la anticipación genética,
dado que el grado de expansión CAG se correlaciona inversamente con la edad de inicio (esto es, anticipación cuando se produce
un incremento intergeneracional de la expansión) y directamente
con la gravedad de los síntomas (expansiones próximas al dintel
fisiológico cursan ya con un fenotipo leve o sin semiología, mientras que expansiones mayores desencadenan fenotipos más floridos). Con el término expresividad variable se entiende la tendencia a la variación intra e interfamiliar del fenotipo, lo cual es
denominador común de las enfermedades con transmisión AD. El
mecanismo de este fenómeno genético se desconoce con exactitud, aunque probablemente intervengan distintos factores (p. ej.,
genes modificadores, variabilidad del tipo de mutación o presencia de mutaciones dinámicas).
Tras la revisión de algunos conceptos genéticos básicos, analizaremos la genética del ictus propiamente dicha. Para ello hemos
dividido nuestro trabajo en cuatro apartados: el primero se dedica
al significado de la historia familiar de ictus; el segundo, a los
estudios en gemelos; el tercero, a los factores de riesgo, y el cuarto,
a las enfermedades hereditarias monogénicas cuya semiología
incluye ECV.
HISTORIA FAMILIAR DE ENFERMEDAD
CEREBROVASCULAR
Dejando aparte los síndromes monogénicos, que analizaremos
más adelante, la relevancia de una historia familiar positiva de
ECV es una cuestión controvertida. Probablemente, la confusión
en este punto se debe a la tipificación incompleta de la ECV en los
estudios epidemiológicos iniciales [4].
En el estudio Framingham, Kiely et al [13] observaron que una
historia de ictus en los padres, y sobre todo de enfermedad coronaria (EC) materna, se asocia con un riesgo significativo de ictus
en los hijos.
Mediante la aplicación de un análisis de regresión logística,
Graffagnino et al [14] demostraron que los antecedentes de ECV
o de EC eran significativamente más frecuentes en pacientes con
enfermedad cerebrovascular que en la población control. Aunque
al aplicar un análisis multivariante se demostró que los antecedentes familiares positivos no eran un factor de riesgo independiente,
sí demostraron ser, en cambio, un buen indicador de la presencia
de otros factores de riesgo vascular. De hecho, la historia de EC,
hipertensión arterial e hiperlipemia fueron factores independientes de riesgo de ECV en este estudio.
Más recientemente, en un estudio prospectivo de 14.371 sujetos, Jousilahti et al [15] analizaron si la historia positiva de enferme-
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
dad cardiovascular predice un riesgo de ECV con independencia de
otros factores de riesgo, y si la historia positiva en los padres varía
con la edad o el tipo de ictus. Tras efectuar un ajuste multifactorial
(edad, tabaquismo, tensión arterial, colesterol, diabetes y nivel educativo), los autores finlandeses observaron que el riesgo relativo de
ECV asociada a una historia familiar de ictus fue de 1,89 (p= 0,004)
en varones y 1,80 (p= 0,007) en mujeres. Esta asociación fue más
acusada para el grupo de sujetos con edades comprendidas entre 25
y 49 años. En este estudio, sin embargo, el antecedente paterno o
materno de EC no implicó mayor riesgo de ECV.
Pese a las pequeñas discrepancias entre estos estudios, resulta
evidente que los antecedentes familiares positivos de patología
vascular genérica constituyen un riesgo independiente de ictus aterotrombótico, lo cual corrobora la hipótesis de que existe un componente genético en la etiología de la ECV. No obstante, la delimitación del contenido de este componente genético, con sus correspondientesimplicacionesterapéuticas,constituyeunretoparafuturos
estudios en el campo de la investigación genética de la ECV [15].
ESTUDIOS DE GEMELOS
El estudio de los porcentajes de concordancia de una determinada
patología entre gemelos univitelinos y bivitelinos ha sido una
herramienta muy útil para establecer su posible naturaleza hereditaria. Probablemente, el estudio más completo en este aspecto
sea el de Brass et al [16] quienes partieron de un registro con
15.948 gemelos varones. El cuestionario sobre riesgo de EC y
ECV fue respondido por 9.475 gemelos. Los porcentajes de concordancia para ECV fueron del 17,7% para los gemelos univitelinos y del 3,6% para los bivitelinos (p< 0,05), lo cual indica que
existe un componente genético en el ictus.
Existen al menos siete estudios sobre la hemorragia subaracnoidea (HSA) en gemelos univitelinos [5]. En todos los casos, la
HSA ocurrió antes de los 50 años. La edad de presentación fue
notablemente similar, con unas diferencias de edad entre dos y
ocho años. No hay, sin embargo, estudios sobre el riesgo de HSA
para un gemelo asintomático cuyo hermano la haya sufrido.
HERENCIA DE LOS FACTORES DE RIESGO
DE ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR
Factores de riesgo de ECV bien establecidos son la edad avanzada, hipertensión, diabetes, dislipoproteinemias, cardiopatías, nivel de fibrinógeno, tabaquismo y alteraciones de la coagulación.
Actualmente sabemos que el desarrollo de muchos de estos factores está genéticamente regulado [2-5]. Debe señalarse, sin embargo, que la ECV probablemente sea el resultado de la interacción de factores genéticos y ambientales (vide supra). Hunt et al
[17] compararon la importancia relativa de factores genéticos y
ambientales en la determinación de los valores: tensión arterial,
niveles de lípidos plasmáticos e índice de masa corporal en 300
gemelos y 1.102 controles sanos. En este estudio, el componente
genético tuvo mayor significación que el adquirido (o ambiental)
sobre estos factores de riesgo. En el ya mencionado estudio Framingham [13] se observó que, tras el correspondiente ajuste por
edad y sexo, las cifras tensionales sistólicas (p= 0,0001) y diastólicas (p= 0,000l), la diabetes (p= 0,0004) y la tasa de colesterol
(p= 0,001) en las fratrias se correlacionaban con las de sus padres.
Aunque estos estudios apoyan un relevante papel de la herencia en
el desarrollo de ciertos factores de riesgo de ECV, parece oportuno recordar el comentario final de Kiely et al [13]: ‘As more stroke
837
J. BERCIANO
or TIA events develop among the offspring, Tabla I. Causas genéticas de ictus trombótico. (Adaptado de M. Natowicz, et al [2], con modificait will be valuable to reexamine these asso- ciones).
ciations. More research will be needed to
Pruebas
N.º catálogo
Herencia Localización Incidencia
determine the influence of environmental Enfermedad
diagnósticas
McKusick
genética
ictus
and genetic influences on the familial aggreiniciales
[11]
gation of stroke and to determine if the asHomocistinuria
AR
21q
Frecuente
Examen oftalmológico 236.200
sociation between family history of stroke
Prueba nitroprusiato
and the development of stroke is casual’.
orina
Determinación de
Dado que estudios como el de Framingham
aminoácidos plasma
son extraordinariamente difíciles de llevar
AD
19q
Elevada
RM y biopsia piel.
600.276
a cabo y de repetir, nos tememos que esta CADASIL
Estudio mutación
cuestión tardará en esclarecerse.
Es un hecho establecido que las disli- Síndrome
AD, AR
?
Elevada
Angiografía
182.410
poproteinemias, incluyendo elevación de de Sneddon
tasas plasmáticas de colesterol total, de LDL Dislipoproteinemias AD; AR
–
Variable según Determinación
–
o triglicéridos y disminución de las HDL, hereditarias
forma clínica
colesterol,
triglicéridos
desempeñan un papel patogénico en la atey fraccionamiento
rosclerosis coronaria y carotídea [1-5]. Eslipoproteínas
capa al objeto de este trabajo revisar las
AR
11P
Frecuente
Frotis sanguíneo
dislipoproteinemias, que están debidamente Anemia células
(homocigotos) y electroforesis
141.900
descritas en cualquier manual de medicina falciformes
Rara
hemoglobina
(heterocigotos)
interna. Destacaremos, no obstante, un reciente estudio japonés basado en los hallazDisplasia
AD
?
Probablemente Angiografía
135,580
gos necrópsicos de 750 varones, de 30 o fibromuscular
más años, donde se correlaciona el tipo de
?
Frecuente
Angiografía
252,350
ictus con las tasas de colesterol ajustadas Síndrome moyamoya AD
por edades [18]. Tasas elevadas (200 mg/ Policitemias
AD, AR
?
Rara
Hemograma
133, 100
y 263.400
dl) se asociaron con aterosclerosis de las hereditarias
arterias cerebrales, mientras que tasas de
Enfermedad de Fabry
XR
X
Frecuente
Ver texto
301.500
177 mg/dl lo hicieron con infarto de arte22q
?
Ver texto
142.360
rias penetrantes o arteriolosclerosis, y las Deficiencia cofactor II AD
de 164 mg/dl con hemorragia cerebral. Así heparina
pues, la relación fisiopatológica entre co- Liberación defectuosa AD
8q
?
Ver texto
137.370
lesterol y enfermedad cerebrovascular va- activador plasminógeno
ría en función de su forma clínica, si bien la
Deficiencia proteína C
AD
2q
?
Ver texto
176.860
hipercolesterolemia se asocia sólo con la
AR
1q
?
Ver texto
227.320
presencia de infartos arteriales corticales. Mutación factor V
La lipoproteína (a) (Lp(a)) es una apoDeficiencia factor XII
AR
5
?
Ver texto
234.000
proteína (a) que se une covalentemente con
AR
4q
?
Ver texto
229.000
la apoB100 de la LDL. Su papel es desco- Deficiencia
nocido, aunque parece tener una función precalicreína
inhibidora del plasminógeno, lo que podría XR: herencia ligada al sexo recesiva.
permitirle modificar la fibrinólisis. El gen
de Lp(a) está localizado en el cromosoma
6q26-q27. El tamaño y la heterogeneidad
de la molécula Lp(a) están genéticamente determinados a través ApoE3, la isomorfa predominante, es reconocida por receptores
de los polimorfismos del gen [11]. Niveles elevados de Lp(a) se hepáticos específicos durante el catabolismo de los quilomicrones
asocian con aterosclerosis coronaria y carotídea, si bien el signi- maduros y otras lipoproteínas. La isomorfa ApoE4 parece elevar
ficado de estos niveles en la población general no se ha establecido la LDL causando aterosclerosis precoz [4]. Couderc et al [20]
todavía [4]. Nagayama et al [19] determinaron los niveles séricos observaron una asociación significativa entre ECV y niveles bajos
de Lp(a) en 101 enfermos de ECV, y observaron que eran más de ApoE; la isomorfa ApoE2 podría constituir un factor de riesgo
elevados en pacientes con ictus aterosclerótico (28 mg/dl) que en en combinación con otros factores de riesgo de ECV. Hallazgos
individuos con ictus lacunar (16,4 mg/dl) o sujetos control sanos similares, pero en asociación con ApoE4, habían sido descritos
(11,7 mg/dl). Tiene especial interés que la elevación de Lp(a) por Pedro-Botet et al [21]. Más recientemente, Aalto-Setala et al
ocurriera también en enfermos con ictus del adulto joven (<45 años) [22] estudiaron una posible asociación entre aterosclerosis de las
sin otros factores de riesgo de ECV, lo cual refuerza la proposición arterias cervicales y polimorfismos de los genes de ApoA-I, C-III,
B y E y de enzima convertidora de la angiotensina (ACE). La
de que Lp(a) es un factor de riesgo independiente [4].
La apolipoproteína E (ApoE) es una glicoproteína que inter- única asociación positiva fue que la interacción de los alelos ApoE4
viene en el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y ApoB puede incrementar el riesgo de aterosclerosis de las artey en la homeostasis del colesterol. Se trata de una molécula poli- rias cervicales, si bien las frecuencias de los alelos de la ApoE no
mórfica regulada por tres alelos codominantes (e2, e3 y e4) [11]. difirieron entre sujetos con y sin aterosclerosis cervical. Señala-
838
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA
Tabla II. Trastornos trombóticos. (Adaptado de R.I. Handin [25], con modificaciones).
Hereditarios
Inhibición alterada de los factores de la coagulación
Factor Leiden V (resistente a la inhibición por la proteína C activada)
Déficit de antitrombina III
Déficit de proteína C
Déficit de proteína S
Déficit de factor XII
Mutación A-G 20210 de la protrombina
Déficit de cofactor II de la heparina
Alteración de la lisis del coágulo
Disfibrinogenemia
Déficit de plasminógeno
Déficit de tPA
Exceso de PAI-1 (inhibidor activador plasminógeno)
Mecanismo incierto
Homocistinuria
Adquiridos
Enfermedades o síndromes
Anticoagulante lúpico
Neoplasia
Síndromes mieloproliferativos
Púrpura trombótica trombocitopénica
Tratamiento con estrógenos
Diabetes mellitus
Hiperviscosidad
Síndrome nefrótico
Insuficiencia cardíaca congestiva
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Estados fisiológicos
Embarazo (puerperio)
Postoperatorio
Obesidad
Inmovilidad
Edad avanzada
remos, en fin, que en ancianos con ECV no se ha observado asociación entre ECV y ApoE4. Los estudios sobre una posible relación entre polimorfismos del gen ACE e ictus han brindado también resultados contradictorios [4,5].
A la vista de lo expuesto en el párrafo anterior, no puede
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
sorprender que el nexo fisiopatológico entre ApoE e ictus se haya
mirado con escepticismo [4]. Se ha señalado repetidamente que si
los alelos de la ApoE2 y E4 son factores de riesgo de aterosclerosis, los sujetos portadores de tales alelos probablemente fallecerían precozmente y desaparecerían de los estudios de cohortes de
casos y controles, donde las edades medias varían entre los 60 y
79 años. Y, sin embargo, éste no es el caso en casuísticas de
enfermedad de Alzheimer, donde hay una elevada frecuencia de
alelos ApoE4 y escasa o no exagerada prevalencia de ECV. Así
pues, parece razonable concluir que el alelo ApoE4 no es un factor
de riesgo independiente de ictus isquémico, y que su posible papel
fisiopatológico probablemente requiera la contribución de otros
factores de riesgo [4].
Hay un creciente interés por la relación existente entre niveles
elevados de homocisteína e ictus aterotrombótico. La homocistinuria (Tabla I) es un defecto innato del metabolismo con transmisión
AR, consistente en una incapacidad para la conversión de la homocisteína a cistatiotina, como consecuencia de un defecto de la
cistatiotina-β-sintetasa [23]. La acumulación sérica de homocisteína conduce a su eliminación en forma dimérica (homocistinuria). El
gen de la enzima se localiza en el cromosoma 21q y el defecto
consiste, bien en mutaciones puntuales (17 diferentes descritas hasta
1996) o bien en inserciones de 68 pb en el exón 8 [11]. El fenotipo
clásico incluye luxación del cristalino, miopía, trombosis arterial y
venosa, retraso mental, crisis epilépticas y malformaciones esqueléticas. En modelos experimentales, la elevación de homocisteína
ejerce un efecto tóxico sobre el endotelio vascular con pérdida del
mismo, fibrosis y estenosis. La homocisteína actúa como un factor
procoagulante por un doble mecanismo: inhibiendo la acción anticoagulante del heparán sulfato e incrementando la síntesis de tromboxano [11]. El portador heterocigoto tiene un nivel de la enzima en
torno al 30% del valor normal (efecto dominante negativo), cuya
consecuencia es una capacidad reducida para el metabolismo de la
metionina. Se estima que la frecuencia de heterocigotos en la población general es de uno en 70 personas.
La elevación de la tasa sérica de homocisteína se ha considerado un factor independiente de riesgo de ECV en varios estudios,
pero no en todos [5]. En un reciente metanálisis de seis estudios
se estimó el riesgo de ECV en un 50% (odds ratio de 1,5; IC 95%
1,3-1,9) [24]. En este trabajo se calculó que un 10% del riesgo de
cardiopatía isquémica en la población puede atribuirse a tasas
altas de homocisteína. Como bien señalan Rastenyté et al [5],
convendrá recordar que los niveles de homocisteína reconocen
variaciones étnicas y que, a su vez, otros factores de riesgo variables en la población pueden interactuar de forma aleatoria en el
riesgo vascular de la homocisteína.
Los procesos patológicos asociados a la trombosis incluyen
síndromes hereditarios y adquiridos que se recogen en la tabla II.
En la última década ha cobrado especial interés el papel de los
estados pretrombóticos en la etiopatogenia del ictus isquémico.
Antes de analizar la nosología de la hipercoagulabilidad familiar,
convendrá recordar que hasta el momento actual no existen pruebas analíticas útiles para estudiar a los pacientes con sospecha de
padecer un síndrome pretrombótico [25]. El diagnóstico de los
déficit hereditarios de factores de la coagulación (Tabla II) requieren pruebas sólo disponibles en laboratorios especializados.
En lo esencial, el estudio de laboratorio del síndrome pretrombótico consiste en medir por técnica de radioinmunoensayo o ELISA
los factores de la coagulación, en analizar por técnicas de genética
molecular la presencia de mutaciones en los genes del factor V
(factor V Leiden) o de la protrombina y en medir el nivel de
839
J. BERCIANO
Tabla III. Causas genéticas del ictus embólico. (Adaptado de M. Natowicz,
et al [2], con modificaciones).
Herencia
Locus
Frecuencia
embolismo
N.º catálogo
McKusick [11]
Prolapso válvula
mitral
AD
?
Infrecuente
157.000
Mixoma auricular
familiar
AD; ¿AR?
?
Probablemente 255.960
frecuente
Enfermedad
Disritmias cardíacas
hereditarias
AD
Ver texto
Variable
Ver texto
AR; XR
Ver texto
Variable
Ver texto
Esclerosis tuberosa
AD
9p; 16q
Excepcional
191.000
E. Rendu-Osler
AD
9q; l2p
Relativamente
frecuente
187.300
Miocardiopatías
hereditarias
XR: herencia ligada al sexo recesiva.
homocisteína sérica [25]. La extracción de sangre debe efectuarse
en condiciones estándar por personal especializado. Las pruebas
diagnósticas requieren corroboración transcurridos tres meses, ya
que las alteraciones iniciales de la hemostasia pueden ser un mero
epifenómeno del ictus en fase aguda. Junto al probando es crucial
estudiar a familiares sanos o afectos, con el fin de establecer la
posible naturaleza hereditaria del trastorno pretrombótico y, eventualmente, su modo de transmisión. Existen dos cuestiones adicionales de suma importancia para interpretar correctamente la
relevancia patogénica de una alteración dada del perfil de la coagulación. En primer lugar, debemos considerar la frecuencia de
dicha alteración en la población general (vide infra). Y en segundo
término, debe sopesarse la coexistencia de otros factores de riesgo
o potenciales causas de ECV, que podrían explicar por sí mismas
la patología vasculocerebral observada.
El ictus del adulto joven o del niño constituye un marco ideal
para estudiar los trastornos pretrombóticos hereditarios, puesto
que no resulta arriesgado suponer que una alteración genética de
la cascada de la coagulación usualmente se habrá manifestado
antes de los 50 años. Barinagarrementería et al [26] estudiaron 36
enfermos consecutivos, de hasta 40 años de edad, con infarto
cerebral idiopático. En 9 (25%) enfermos encontraron un déficit
de algún anticoagulante natural, a saber: proteína S en 6, proteína
C en 1, antitrombina III en 1 y plasminógeno en 1. En ninguno de
los 9 casos había antecedentes familiares de trombosis. Los autores estudiaron también los factores citados en 22 familiares de 6
de los 9 enfermos. Detectaron un déficit de proteína S en 5 de los
10 miembros estudiados de una estirpe cuyo probando padecía
también dicho trastorno; las pruebas analíticas fueron normales en
los 12 miembros de las restantes 5 familias. Recopilando datos de
8 casuísticas previas de infarto cerebral, los autores mejicanos
calcularon que la presencia de un déficit de anticoagulantes naturales ocurre en un 16,7% de los casos (en 52 de los 311 revisados).
A falta de una investigación genealógica apropiada, este déficit de
anticoagulantes naturales hay que juzgarlo como idiopático.
Se sabe que en el 90% de los casos de resistencia a la proteína
C activada (RPCA), el mecanismo de este trastorno de la coagulación es la presencia de factor Leiden V [25]. Fisher et al [27], sin
embargo, encontraron RPCA sin factor V Leiden en 6 de 63 (9,5%)
pacientes con ictus isquémico y en ninguno de los 31 (0%) sujetos
controles. Como veremos a continuación, el tamaño de la muestra
840
parece insuficiente para inferir de forma definitiva que la RPCA
no ligada a mutaciones conocidas del gen del factor V sea un
factor de riesgo de ictus isquémico.
Más recientemente, Ganesan et al [28] describieron un estudio
cuyo objetivo fue investigar la incidencia de síndromes pretrombóticos familiares en 37 niños con ictus isquémico. Inicialmente se
identificaron alteraciones analíticas de hipercoagulabilidad en 16
niños, si bien éstas sólo persistieron en 8 (12%) de ellos. Las alteraciones pretrombóticas hereditarias se distribuyeron del siguiente
modo: factor V Leiden en 6 casos, RPCA sin mutación Leiden en
1 caso y deficiencia de proteína S en 1 caso. Esta prevalencia de
mutaciones del factor V no fue, sin embargo, significativamente
mayor que la de una población control de niños sin patología cerebrovascular. Los autores indican, empero, que la corroboración de
esta falta de significado exigiría una población de estudio mayor, de
al menos 250 niños afectos y 250 controles sanos. Por otro lado, y
partiendo de la prevalencia de déficit de proteína S en la población
(1/500), la identificación de un caso con tal déficit probablemente
se explique por una cuestión de azar. Así pues, y en contraposición
con el anterior, este estudio sugiere el escaso papel etiopatogénico
de los síndromes pretrombóticos familiares en el ictus isquémico.
Resulta evidente que serán necesarios más estudios para establecer
la relevancia etiopatogénica de estos trastornos familiares de la
coagulación en pacientes con ictus isquémico.
Donde no hay duda del papel patogénico de la RPCA es en la
flebotrombosis intracraneal [29]. Se ha estimado que el riesgo de
trombosis se incrementa entre 3,5 y 10 veces en los heterocigotos
de la mutación del factor V, y entre 50 y 100 veces en los homocigotos. La RPCA ocurre, además, en un estimable número de
enfermos con trombosis venosa profunda (20-60% frente al 2-15%
de la población control). Pese a todo, muchos individuos heterocigotos u homocigotos del factor V Leiden no desarrollan episodios trombóticos, lo cual sugiere que éstos probablemente acontezcan cuando coexisten otros factores pretrombóticos, ya hereditarios o adquiridos (vide supra).
ENFERMEDADES HEREDITARIAS QUE CURSAN
CON SÍNDROMES CEREBROVASCULARES
Siguiendo a Natowicz y Kelley [2], sucesivamente consideraremos síndromes monogénicos con ictus embólico, con ictus trombótico o tromboembólico y con ictus hemorrágico, para finalmente mencionar una miscelánea de entidades con ictus de
fisiopatología desconocida.
Enfermedades hereditarias con ictus embólico
En la tabla III se resumen los principales síndromes hereditarios
que cursan con embolia cerebral.
Prolapso de la válvula mitral (PVM)
Es un síndrome con transmisión AD, cuyo gen todavía no ha sido
localizado [11]. El PVM ocurre en el 5-10% de la población general,
y a veces acompaña a otros síndromes hereditarios (p. ej., Marfan,
Ehlers-Danlos, distrofias musculares u osteogénesis imperfecta).
Predispone al ictus embólico, especialmente en sujetos por debajo
de los 45 años, con un riesgo de 1/6.000 por persona y año [2]. El
embolismo suele expresarse en forma de ictus transitorio o de ictus
menor. El diagnóstico se sustenta en la auscultación cardíaca (clic
y soplo telesistólico), en el electrocardiograma (ondas T bifásicas
en derivaciones II, III y AVF, y extrasístoles) y en el ecocardiograma (prueba de elección que demuestra la posición anormal y pro-
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA
lapso valvular). El tratamiento del PVM con embolia es la aspirina
y circunstancialmente los anticoagulantes [30].
Mixoma auricular
Es el tumor cardíaco primitivo más frecuente. En torno al 20% de
los casos tiene carácter familiar con transmisión AD o AR [11]. En
nuestra serie de 95 casos de ictus del adulto joven hubo un caso de
mixoma auricular esporádico [7]. La semiología no cardíaca del
mixoma incluye manifestaciones constitucionales, acropaquias,
fenómeno de Raynaud, y embolias entre el 27 y 55% de los casos
[31]. Existe una forma familiar especial del tumor, conocido como
complejo de Carney, donde se agrupan dos síndromes: el nevus,
mixoma auricular, neurofibroma mixoide y efélides o NAME (del
inglés, Nevi, Atrial mixoma, Myxoid neurofibroma and Ephelides), y el lentigos, mixoma auricular y nevus azul o LAMB (del
inglés, Lentigines, Atrial Mixoma, and Blue nevi). Los estudios de
ligamiento genético en el complejo de Carney han demostrado
una localización génica en 2pl6 en 11 familias, pero este hallazgo
no ha sido confirmado, lo cual sugiere que el síndrome es genéticamente heterogéneo [11]. El diagnóstico del mixoma se basa en
la auscultación de soplo diastólico de baja frecuencia ‘plaf tumoral’ y en los hallazgos del ecocardiograma bidimensional. El tratamiento es quirúrgico [31].
Disritmias cardíacas y miocardiopatías
Incluyen un vastísimo grupo de síndromes, a menudo familiares,
que pueden ser causa de ictus embólico. En el catálogo de McKusick [11] hay casi una cuarentena de enfermedades, por lo que
sería tedioso entrar en el detalle nosológico. Baste decir que ante
un ictus embólico deben descartarse estas posibilidades etiológicas y efectuar, en su caso, una batería de estudios específicos, para
lo cual resulta imperativa la colaboración del cardiólogo. Destacaremos que en la referida serie de Leno et al [7] hubo un caso de
ictus embólico en una enferma con ataxia de Friedreich y
miocardiopatía.
Esclerosis tuberosa
Es una enfermedad con herencia AD que cursa con hamartomas
múltiples, localizados en el sistema nervioso central, piel, ojos,
pulmones, riñones, corazón y hueso. A menudo hay retraso mental y epilepsia. En dos tercios de los casos existen rabdomiomas
cardíacos, pese a lo cual el embolismo cerebral es excepcional
[32]. Y todavía más excepcional es la presencia de malformaciones vasculares responsables de ictus hemorrágico. Mutaciones en
el cromosoma 9q (TSC-1) y l6p (TSC-2) se asocian con la enfermedad produciendo unas proteínas, designadas tuberinas,que
modulan la actividad GPTasa de otras proteínas celulares [11].
Hay familias donde la enfermedad no va ligada a estos loci. Si a
ello agregamos que hasta un 86% de los casos se explican por una
mutación de novo, se comprenderá que confluyan fenómenos de
heterogeneidad genética, expresividad variable y aparente penetrancia incompleta (vide supra). El diagnóstico descansa en un
cuidadoso examen clínico que posibilita la detección de unos criterios de enfermedad definida, probable o sospechosa [32]. El
diagnóstico molecular todavía no está disponible en la práctica
clínica. La exéresis quirúrgica del rabdomioma cardíaco evita la
recurrencia del embolismo cerebral [32].
La enfermedad de Rendu-Osler
Se caracteriza por la presencia de múltiples telangiectasias cutáneas, mucosas y viscerales que predisponen a hemorragias recidi-
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
vantes [11,33,34]. La transmisión es AD con una penetrancia completa. Hasta ahora se han localizados dos genes (9q y 12q) y es
posible que existan otros loci. Se sabe que el gen 9q (endoglina;
ENG; 131/95) codifica una glicoproteína muy abundante en el endotelio vascular, que se une al factor transformador de crecimiento B.
Las mutaciones del gen originan una proteína truncada, que reduce
la actividad de este factor transformador y altera funciones de la
célula endotelial, tales como migración, proliferación, adhesión y
organización de la matriz extracelular, responsable a la postre de la
displasia vascular [34]. La prevalencia de la enfermedad de
Rendu-Osler es de 1 o 2 casos por 100.000 habitantes. Entre el 1027% de los enfermos tienen complicaciones neurológicas; en 200
casos con tales complicaciones, Román et al [33] señalan los siguientes porcentajes: 61% con lesiones secundarias a la fístula arteriovenosa pulmonar (hipoxemia cerebral, embolismo paradójico
y absceso cerebral), 36% con malformaciones arteriovenosas cerebrales o espinales, y 3% con encefalopatía portosistémica. El criterio diagnóstico de la enfermedad se basa en la presencia de dos de
los siguientes datos: epistaxis recurrente, telangiectasias fuera de la
mucosa nasal, afectación visceral y transmisión AD [34]. La embolización o la resección quirúrgica de las fístulas arteriovenosas pulmonares constituyen el mejor tratamiento profiláctico, tanto del
embolismo cerebral paradójico como del absceso cerebral.
Enfermedades hereditarias con ictus trombótico
o tromboembólico
Las enfermedades de este apartado están recopiladas en la tabla I.
Algunas de ellas, tales como la homocistinuria, dislipoproteinemias y coagulopatías, han sido ya revisadas, por lo que nuestra
exposición se centrará en los restantes síndromes de la tabla I.
CADASIL
Es un acrónimo ampliamente utilizado que deriva de la terminología inglesa Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, y que, ciertamente, resume las características genéticas y clinicopatológicas más
sobresalientes. La enfermedad se localizó en el cromosoma 19q,
y poco después se demostraron una decena de mutaciones puntuales diferentes en el gen de la proteína Notch3 [35]. Se desconoce
el mecanismo por el cual tal proteína defectuosa produce la arteriopatía del CADASIL. No existen datos epidemiológicos de esta
rara enfermedad. El inicio de la enfermedad se sitúa en la tercera
década con ataques de migraña con aura o ictus transitorios. Después, aparecen signos de ictus recurrentes subcorticales (84%),
demencia vascular con parálisis pseudobulbar (31%) y trastornos
del humor o depresión (20%). La duración media de la enfermedad es de 20 a 30 años; la muerte suele sobrevenir en la sexta
década de la vida [36]. Existe una marcada variabilidad fenotípica
intrafamiliar [37]. En el examen por RM se observa una vulnerabilidad selectiva a la isquemia de las diferentes áreas subcorticales
y una tendencia a la acumulación lesional con el curso clínico
[38]. Las lesiones mostradas por la RM más características son las
siguientes [38]: hiperintensidades simétricas en T2 de la sustancia
blanca subcortical (90%) y profunda (85%), de los ganglios basales (60%) y del tallo cerebral (45%), junto a pequeños infartos
profundos (62%) identificados como lesiones hipointensas en T1.
Esta semiología RM indica que las áreas irrigadas por las arterias
perforantes son las afectadas en el CADASIL [38]. Anatomopatológicamente hay una microangiopatía no aterosclerosa ni inflamatoria o amiloide que afecta a vasos de 100 a 400 µm. En la capa
media hay un depósito granular, PAS positivo, con disrupción de
841
J. BERCIANO
las fibras musculares y reduplicación de la elástica interna. Ultraestructuralmente, este material se corresponde con depósitos
osmófilos [39]. Aunque clínicamente confinada al sistema nervioso central, la arteriopatía es sistémica; de hecho, la biopsia de
piel (más raramente de músculo o nervio) son, junto con el examen
RM, las pruebas diagnósticas de elección. Con la clonación del
gen, se ha posibilitado el diagnóstico molecular, si bien todavía
como una actividad de investigación clínica en laboratorios especializados.
taria y estenosante, sin las lesiones lipídicas infiltrativas de la
aterosclerosis. Se ha propuesto que las lesiones estenóticas ocurren como una respuesta inespecífica del endotelio a la afectación
microangiopática de los vasa vasorum [46]. La patología oclusiva
vascular puede extenderse al sistema venoso; la HSA o hemorragia cerebral son excepcionales. Las complicaciones cerebrovasculares en la hemoglobinopatía por HbSC son más raras. Escapa
al objeto de esta revisión abordar otros aspectos de la nosología de
la enfermedad [44].
Síndrome de Sneddon
Policitemia vera
La posición nosológica del síndrome de Sneddon fue establecida
por nuestro grupo en 1983 [40]. Se trata de un síndrome esporádico y a veces hereditario con transmisión AD [40,41] y más rara
vez AR [42]. El gen de la enfermedad no se ha localizado todavía;
de hecho, en una familia de nuestro estudio [40] no hubo ligamiento positivo con los marcadores del CADASIL (Tournier-Lasserve,
comunicación personal). La incidencia es de 8 casos por cada
3.006 ECV [40]; en la serie de Leno et al [7], de 95 ECV del adulto
joven hubo un caso de síndrome de Sneddon. Hay un claro predominio femenino. La edad media de inicio de los síntomas neurológicos es de 40 años, si bien la livedo suele preceder en bastantes
años a la semiología neurológica. El cuadro clínico establecido
combina livedo racemosa difusa, ictus isquémicos de repetición
(transitorios o de tipo menor), demencia vascular, semiología de
vías largas y fenómeno de Raynaud. El curso clínico es prolongado, con escasa repercusión sobre la esperanza de vida. La angiografía cerebral o humeral demuestra lesiones obstructivas más o
menos acusadas. En la biopsia de arteria digital se observa una
arteriopatía obstructiva no inflamatoria y sin ningún depósito de
material anormal. En un porcentaje muy variable (entre 0 y 86%
de los casos) puede detectarse la presencia persistente de anticuerpos antifosfolípido, como única alteración bioquímica reseñable
[43]; en nuestra experiencia éstos han sido siempre negativos.
Convendrá recordar, no obstante, que ocasionalmente se han descrito formas familiares del síndrome antifosfolípido primario que
pueden cursar con ECV y con la semiología cutánea del síndrome
de Sneddon. Probablemente, el síndrome de Sneddon, la angiomatosis cerebromeníngea de Divry y Van Bogaert, y la tromboangeítis obliterante cerebral sean una misma entidad nosológica [40].
El tratamiento consiste en la administración de antiagregantes
plaquetarios, o anticoagulantes si se produce un síndrome de hipercoagulabilidad manifiesta [43].
El riesgo de enfermedad cerebrovascular en la policitemia vera se
incrementa en cinco veces comparativamente con la población
control [45]. Las policitemias familiares monogénicas son excepcionales y se asocian con hemoglobinopatías con afinidad exagerada por el oxígeno [2].
Anemia de células falciformes
Comprende una serie de hemoglobinopatías con transmisión autosómica recesiva, caracterizadas por mutaciones puntuales en el
gen de la cadena β de la globina (cromosoma 11), cuya consecuencia es la substitución de un aminoácido con producción de
HbS (β6 Glu-Val) o HbC (β6 Glu-Lis) [44]. La menor solubilidad de las
formas reducidas de estas hemoglobulinas da lugar a la formación
de polímeros fibrosos llamados tactoides, que endurecen y deforman los hematíes dificultando su paso por los vasos de pequeño
calibre. La obstrucción de los vasos finos por las células falciformes provoca infartos repetidos que afectan gradualmente a todos
los órganos y sistemas, sobre todo al bazo, pulmones, riñones y
cerebro [44]. En la anemia por HbS la prevalencia del ictus isquémico es en torno al 15% de los casos, que usualmente se presenta
por debajo de los 15 años [45,46]. El ictus es a menudo recurrente
y suele afectar tanto a vasos finos como a arterias de grueso calibre. Esta arteriopatía consiste en una hiperplasia intimal segmen-
842
Enfermedad de Fabry
Es una enfermedad recesiva ligada al sexo producida por un déficit
de la α-galactosidasa A, que origina un acúmulo lisosómico de
glucoesfingolípidos neutros [47,48]. La base molecular abarca más
de 50 defectos génicos diferentes que incluyen mutaciones puntuales, reagrupamientos de genes y alteraciones del empalme del ARNm.
El cuadro clínico es más grave en los varones del grupo sanguíneo B
o AB, por la acumulación de la substancia B, que normalmente es
catabolizada por la α-galactosidasa A. El cuadro clínico se inicia en
la infancia y está caracterizado por dolores lancinantes, acroparestesias, hipohidrosis, angioqueratomas cutáneos, opacidades corneales, insuficiencia renal y arteriopatía universal de vasos de pequeño calibre. La ECV, usualmente de tipo isquémico, y la uremia
suelen ser la causa de muerte en la quinta década de la vida. La
enfermedad afecta a 1/40.000 varones. Las mujeres heterocigotas
pueden tener mayor riesgo de síntomas, entre ellos ECV [2]. El
diagnóstico clínico se confirma demostrando el déficit de α-galactosidasa en plasma, leucocitos o fibroblastos en cultivo. Es posible ya el diagnóstico de la mutación familiar mediante técnicas de
genética molecular, incluso en vellosidades coriónicas para un diagnóstico prenatal. La terapia enzimática sustitutiva ha brindado resultados preliminares positivos a corto plazo.
Displasia fibromuscular
Es una enfermedad arterial segmentaria, oclusiva y no ateromatosa de etiología indeterminada. Se han descrito formas familiares
aisladas con herencia AD; el gen responsable no se ha localizado
todavía [11,49]. Afecta preferentemente a las arterias carótidas,
vertebrales, renales, coronarias e ilíacas. El diagnóstico de la
enfermedad descansa en la demostración de unas alteraciones
angiográficas específicas (estenosis segmentaria en ‘collar de
perlas’), si bien dichas alteraciones pueden ser un hallazgo incidental en el 0,6% de las angiografías. La displasia fibromuscular
predispone a la ECV por un cuádruple mecanismo [49]: ictus
tromboembólico, disección arterial, aneurisma mural a veces gigante [50] y fístula carótido-cavernosa.
Síndrome de moyamoya
El síndrome de moyamoya es una entidad clínica de etiología
desconocida caracterizada por unos hallazgos angiográficos característicos, que consisten en la oclusión de la porción terminal
de las arterias carótidas con una suplencia exuberante a partir de
las arterias lentículo-estriadas [51]. Este patrón vascular no es
específico dado que puede verse en otras entidades (p. ej., sín-
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA
Tabla IV. Causas genéticas de ictus hemorrágico. (Adaptado de M. Natowicz, et al [2], con modificaciones).
Herencia
Localización
genética
Incidencia
ictus
Déficit factor VIII
XR
X
Frecuente
TTP
306.700
Déficit factor IX
XR
X
Frecuente
TTP
306.900
Afibrinogenemia
AR
?
Frecuente
TTP y TP
202.400
Déficit factor VII
AR
?
Rara
TP
227.500
Déficit factor X
AR
?
Ocasional
TTP y TP
227.600
Déficit factor XI
AR
4q
Rara
TTP
26.490
Déficit factor XII
AR
6q
Frecuente
Solubilidad coágulo
134.570
Trastornos plaquetarios
AR
AD
XR
El catálogo de McKusick incluye 10 síndromes diferentes (N.º 231.200, 173,510,
173.511, 175.515, 173.500, 173.540, 173.560, 262.875 y 601.690). La incidencia
de ictus varía según la forma clínica. El diagnóstico se basa en el recuento plaquetario
y pruebas funcionales específicas
Malformaciones
arteriovenosas familiares
AD;AR
?
?
Angiografía
108.000
Angiomas cavernosos
familiares
AD
7q
Frecuente
RM, angiografía
116.860
Aneurismas intracraneales
familiares
AD
?
Probablemente
frecuente
Angiografía
105.800
Poliquistosis renal
AD
l6p
Ocasional
Angiografía
173.900
Enfermedad
de Rendu-Osler
AD
9q;6q
Ocasional
RM, angiografía
187.300
Enfermedad de
Von Hippel-Lindau
AD
3p
Rara
Exploración
oftalmológica, RM,
ecografía abdominal
93.300
Neurofibromatosis
AD
17q;22q
Rara
Examen clínico
162.200
y 101.000
Pseudoxantoma elástico
AD; AR
?
Frecuente
Examen físico
177.850
Síndrome Ehlers-Danlos
tipo IV
–
?
Ver texto
–
130.000-130.090
225.310-225.410
Angiopatía congófila
AD
20p;21q
Ver texto
–
104.760;105.150
Déficit 17-α-hidroxilasa
AR
Ocasional
Ionograma
17-ceto-urinario
Déficit 11-β-hidroxilasa
AR
8q
Ocasional
Ídem
17-hidroxi-urinario
202.110
Déficit 11-β-cetoreductasa
AR
16q
?
Ionograma
Renina plasmática
218.030
Enfermedad
drome de Sneddon o síndrome de Down) [40,52], de ahí que
nosotros prefiramos el término de síndrome mejor que el de
enfermedad (vide infra apartado dedicado a neurofibromatosis).
El síndrome reconoce un carácter familiar en el 6% de los casos
con transmisión AD; el gen no se ha localizado todavía [11]. La
única alteración biológica relevante ha sido la detección de niveles licuorales elevados del factor de crecimiento fibroblástico
básico (FCFb) en el síndrome de moyamoya bilateral pero no en
el unilateral [53]. Se ha propuesto que FCFb, una potente citocina con actividad angioproliferativa, podría estar involucrada
en los procesos de estenosis carotídea y suplencia vascular periférica. La clínica incluye cuatro patrones: ictus transitorio,
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
Pruebas diagnósticas
iniciales
N.º catálogo
McKusick [11]
infarto cerebral, hemorragia y epilepsia. La hemorragia subaracnoidea o cerebral es el patrón más frecuente, si bien en niños es
muy característica la presentación en forma de ictus transitorios
repetitivos que acaban dejando un déficit neurológico de grado
variable. No sin controversia, en las formas isquémicas del síndrome se han propuesto técnicas quirúrgicas para mejorar la
irrigación colateral [51].
Enfermedades hereditarias con ictus hemorrágico
En la tabla IV se recogen las principales causas genéticas de ictus
hemorrágico. Algunas enfermedades que pueden cursan tanto con
ictus isquémico como hemorrágico (anemia de células falcifor-
843
J. BERCIANO
mes, esclerosis tuberosa, moyamoya, displasia fibromuscular y
Fabry) aparecen recopiladas en la tabla I.
Como puede comprobarse en la tabla IV, hay una amplia lista
de trastornos hereditarios de la coagulación responsables de ictus hemorrágicos espontáneos o postraumáticos [2]. Considerando que los trastornos adquiridos de la coagulación son todavía más
frecuentes, está justificado que ante cualquier ECV hemorrágico
se investigue regularmente el perfil de la coagulación (hemograma con plaquetas, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina activada). Si el perfil de la coagulación es normal y existe
sospecha de una diátesis hemorrágica personal o familiar, es necesario efectuar pruebas para determinar el nivel de enlace entre
el factor XIII y la fibrina, y la situación funcional del sistema
fibrinolítico [25].
Las angiomatosis cutaneocerebrales engloban numerosos síndromes (p. ej., síndromes de Sturge-Weber, de Cobb, de Bannayan-Zonana, de Wybum-Mason o de Bonnet-Dechaume-Blanc),
cuyo diagnóstico se basa en la topografía de la malformación y en
la posible afectación de otros sistemas además del neuroectodérmico [54]; nuestro grupo ha descrito sendos casos con síndrome
de Jadassohn y aneurismas cerebrales [55] y nevus piloso gigante
asociado a malformación arteriovenosa cerebral [56]. Sería prolijo describir pormenorizadamente cada uno de ellos. Nos circunscribiremos en este artículo a revisar los tres síndromes que cursan
con malformaciones arteriovenosas primarias y las formas más
relevantes de las facomatosis.
Se estima que en torno al 4% de la población alberga una
malformación cerebrovascular. Los angiomas cavernosos representan entre el 8 y el 15% de éstas y se presentan bajo dos formas:
como lesiones únicas en casos esporádicos, o como lesiones
múltiples en los angiomas cavernosos familiares. Esta entidad
tiene una transmisión AD y su gen se ha localizado en el cromosoma 7q [11]. Se desconoce el defecto molecular; una posible
anticipación de la edad de inicio de la enfermedad sin empeoramiento concomitante del cuadro clínico apunta a la interacción de
dos genes [57]. El examen RM es la prueba de elección [59],
haciendo posible incluso el diagnóstico presintomático [59]. En
31 afectos pertenecientes a seis familias, Zabramski et al [59]
observaron que 19 (61%) estaban sintomáticos con las siguientes
manifestaciones: crisis en 12 (39%), cefalea recurrente en 16 (52%),
semiología sensitiva o motora en 3 (10%) y déficit visual en 2 (6%).
Los autores observaron 128 cavernomas diferentes en 21 enfermos, 118 (92%) supratentoriales y 10 (8%) infratentoriales. El
estudio RM consecutivo durante una media de 2,2 años (límites 1
a 5,5) demostró 17 nuevas lesiones en 6 de los 21 enfermos y
modificaciones de la señal o incremento significativo en 18 lesiones. La incidencia de hemorragia sintomática fue del 1,1% por
lesión y año. Este estudio ilustra admirablemente la nosología de
esta entidad, y demuestra, además por primera vez, que la angiomatosis cavernosa familiar es una enfermedad dinámica que exige
una revisión clínica, y circunstancialmente neurorradiológica consecutiva. El tratamiento quirúrgico se recomienda sólo para lesiones con semiología recidivante o progresiva.
La nosología genética de los aneurismas intracraneales familiares es una cuestión controvertida [11,60]. Varios estudios epidemiológicos han sugerido que entre el 7 y el 20% de los enfermos con
aneurismas y HSA tienen un familiar de primer o segundo grado con
aneurisma [61]. La presentación familiar de los aneurismas no se
explica por puro azar. Además, los familiares de primer grado de un
enfermo con HSA tienen un riesgo de sufrir una ruptura aneurismática cuatro veces superior a la población control. Los análisis de
844
segregación en genealogías con probada HSA han sugerido que la
transmisión probablemente no es unívoca, aunque la AD sea la más
común [61]. Varios hechos apuntan a un posible aneurisma ‘genético’, a saber: inicio a edad más joven (42,3 años frente a 50-54 para
las formas no familiares), ocurrencia de un aneurisma en la misma
localización en miembros de la misma fratria, presentación en gemelos univitelinos (videsupra) y asociación con otras enfermedades genéticamente determinadas [60]. La actitud terapéutica no
difiere de la propia de los aneurismas esporádicos. Como se indica
en la tabla IV, los aneurismas intracraneales familiares pueden formar parte del cuadro clínico de la poliquistosis renal.
Las malformaciones arteriovenosos familiares son excepcionales. En el catálogo de McKussick [11] se recogen tres trabajos
con cinco estirpes cuyo patrón de herencia fue AD o AR. A falta
de la semiología propia de los síndromes neurocutáneos conocidos, la malformación arteriovenosa cerebral familiar aislada parece constituir una auténtica entidad nosológica.
De las complicaciones neurológicas embólicas en la enfermedad de Rendu-Osler nos hemos ocupado antes. Ahora nos centraremos en las complicaciones hemorrágicas. En su trabajo clásico,
Román et al [33] establecieron que las malformaciones vasculares
cerebrospinales se presentan en el 36% de los enfermos con enfermedad de Rendu-Osler que habían tenido complicaciones neurológicas. Por orden decreciente de frecuencia, estas malformaciones
eran de los siguientes tipos: telangiectasias y angiomas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas saculares y fístulas carótido-cavernosas. Recientemente, Fulbright et al [62] describieron los hallazgos de la RM en 184 enfermos consecutivos de Rendu-Osler; en
17 de ellos se practicó, además, angiografía digital. Se detectaron
un total de 63 malformaciones cerebrovasculares en 42 (23%) pacientes. Aunando criterios MR y angiográficos, la mayoría de estas
malformaciones fueron de tipo arteriovenoso; sólo hubo un caso de
malformación venosa y ningún aneurisma o cavernoma, lo cual
ciertamente contrasta con la apreciación retrospectiva de Román et
al [33]. De acuerdo con estos datos y aplicando los riesgos de sangrado en malformaciones arteriovenosas esporádicas, cabe esperar
un riesgo acumulativo anual de hemorragia del 3 al 4%. Este riesgo
podría ser mayor si, como ocurre en las fístulas pulmonares, las
malformaciones cerebrovasculares tienden a incrementar de tamaño con el tiempo. En estas condiciones, se recomienda monitorizar
el número y tamaño de las malformaciones mediante RM consecutivas. El tratamiento (embolización, radiocirugía o exéresis) estaría
reservado para lesiones con alguna de las siguientes características:
ser sintomática, diámetro >1 cm, acusado shunt arteriovenoso o
retorno venoso retardado [60].
La enfermedad de Von Hippel-Lindau se transmite con una
herencia AD y sus manifestaciones cardinales son el angioma retiniano y el hemangioblastoma de cerebelo. Con menor frecuencia,
la enfermedad cursa con hemangioblastoma de la médula espinal,
quistes renales o pancreáticos, hipernefroma, tumores pancreáticos
o feocromocitoma. El hemangioblastoma es un tumor muy vascularizado que puede complicarse con un ictus hemorrágico [2]. Desde un punto de vista genético la enfermedad es apasionante [63]. La
enfermedad se origina en diversas mutaciones (deleciones o mutaciones puntuales) de un gen (VHL) supresor tumoral localizado en
el cromosoma 3p25. El producto de este gen es una proteína (pVHL)
que inhibe la acumulación de varios ARNm inducibles por la hipoxia, tales como el ARN que codifica el factor trófico endotelial
vascular (VEGF) en normoxemia. La pVHL se une, además, a otras
proteínas (elonginas B, C y cullina 2)queestablecenunionescovalentes con la ubiquitina, modulando la degradación de los ARNm
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA
recién mencionados y de ciertas proteínas citoplasmáticas. El desarrollo de tumores muy vascularizados se justifica por la pérdida de
la función tumoral supresora de VHL y la desinhibición de la producción de VEGF. Las correlaciones genotipo-fenotipo son complejas: cuando la genopatía es una deleción o una mutación con
interrupción del cuadro de lectura (proteína truncada) no hay feocromocitoma (fenotipo 2) y cuando se trata de una mutación puntual tipo missenseel cuadro clínico incluye feocromocitoma. Como
en otras facomatosis, no son raras las mutaciones de novo. Dada la
heterogeneidad de las mutaciones, el diagnóstico molecular debe
partir de la información disponible de cada estirpe.
La neurofibromatosis (NF) es el síndrome neurocutáneo más
frecuente con una prevalencia de 1/3.000. La NF engloba dos
entidades diferenciadas: la NF-1, que es la forma periférica o
enfermedad de Recklinghausen y representa el 97% de los casos,
y la NF-2 o forma central de la enfermedad. Las NF se transmiten
con herencia AD [32,64,65]. El locus de la NF-1 está localizado
en el cromosoma 17q y el gen codifica una proteína (neurofibromina), que actúa como un supresor tumoral. Los defectos moleculares observados incluyen delecciones, mutaciones puntuales e
inserciones. Tiene interés señalar que en un estimable número de
casos la enfermedad surge como una mutación de novo; de hecho,
la mutación espontánea de este gen se ha estimado en 1x10-4 por
gameto y por generación, lo cual supone una frecuencia de mutación cien veces mayor que la de otros genes. Se ha demostrado,
además, un mosaicismo gonadal y somático en NF-1, que explica
la enorme variabilidad fenotípica de NF-1. El gen de NF-2 está
localizado en el cromosoma 22q y probablemente actúa como un
supresor tumoral [65]. Escapa al objeto de este trabajo revisar la
clínica de las NF; recordaremos tan sólo que hay unos criterios
diagnósticos de amplio uso promovidos por la Health Consensus
Development Conference [32].
Las complicaciones cerebrovasculares ocurren en torno al 1%
de los enfermos de NF-1 [64], en los que existe una displasia
arterial asociada [32]. El ictus hemorrágico o isquémico se produce como consecuencia, bien de una estenosis displásica de las
arterias carótidas, a menudo complicada con un patrón de suplencia basal tipo moyamoya (vide supra), bien de la hipertensión
arterial asociada a la displasia de la arteria renal o del feocromocitoma. Se han descrito, además, lesiones vasculares intracraneales como consecuencia de proliferaciones vasculares micronodulares de la adventicia (neurofibromatosis vascular) [64].
La displasia fibromuscularesotracausadeictushemorrágicopor
los mecanismos comentados anteriormente (ver apartado ‘Enfermedades hereditarias con ictus trombótico o troboembólico’ y tabla I).
El pseudoxantoma elástico es una enfermedad del tejido conectivo con transmisión AD y rara vez AR, caracterizada por un depósito anormal de calcio en las fibras elásticas de la piel, ojo y vasos
sanguíneos. Se supone que la fragmentación y disrupción de las
fibras elásticas promueve una aterosclerosis precoz con la correspondiente oclusión vascular [66]. El gen de la enfermedad no se ha
localizado todavía [11]. El cuadro clínico se caracteriza por una
combinación variable de xantomas cutáneos, estrías angioides en el
fondo del ojo, arteriopatía oclusiva, hipertensión arterial y diátesis
hemorrágica multivisceral. La frecuencia de ECV es difícil de establecer por la coexistencia de otros factores de riesgo vascular,
aunque parece claro que los vasos cerebrales figuran entre los menos
afectados por la enfermedad. Se han descrito tanto ictus isquémicos
como hemorrágicos, en relación bien con la arteriopatía primaria de
la enfermedad o bien con la hipertensión arterial.
Bajo el epónimo Ehlers-Danlos (SED) se agrupan 11 síndromes clínicos con transmisión AD, AR o ligada al sexo, cuyo denominador común es la hiperelasticidad de la piel e hipermotilidad articular. Su incidencia es de un caso por cada 5.000 nacimientos [11,67]. Las complicaciones neurológicas ocurren sobre
todo en el SED tipo IV (forma acrogérica, equimótica o vascular)
y consisten en aneurismas intracraneales, fístulas carótido-cavernosas y disecciones arteriales [66]. SED-IV se origina por
mutaciones puntuales heterocigotas (descritas más de 50) en el
gen del procolágeno III [67].
La angiopatía congófila es una causa bien establecida de hematoma cerebral lobar o de hemorragias corticales petequiales
múltiples. Se han caracterizado dos formas clínicas de angiopatía
amiloidótica con herencia AD [5,11]: la primera es la forma holandesa causada por mutaciones en el gen de la proteína precursora beta (amiloide tipo Aβ) y la segunda es la forma islandesa
causada por mutaciones en el gen de la proteína precursora de la
cistatina C (amiloide tipo ACis). Estas mutaciones no ocurren en
casos esporádicos de hemorragia intracerebral [68].
Finalmente, otras causas genéticas de hemorragia cerebral son
las formas familiares de hipertensión arterial (Tabla IV).
Enfermedades hereditarias con ictus
de fisiopatología desconocida
Siguiendo el esquema de Natowicz y Kelley [2], se incluyen en este
apartado un grupo de enfermedades familiares que cursan con semiología deficitaria focal cuyo mecanismo, juzgando los hallazgos
de la TC o RM, se presume es vascular isquémico. Nos limitaremos
a enumerar los síndromes más relevantes: migraña hemipléjica familiar, porencefalia familiar, orgánicas (se incluyen aquí el MELAS
y el síndrome de Leigh) y el déficit de sulfito-oxidasa [2,11].
Addendun
Terminada la redacción del manuscrito, Ikeda et al (Am J Hum
Genet 1999; 64: 533-7) han localizado el gen del síndrome de
moyamoya en el cromosoma 3p24.2-p26.
BIBLIOGRAFÍA
1. Meyer JS, Imai A, Shinohara T. Causes of cerebral ischemia and infarction. In Toole JF, ed. Handbook of clinical neurology. Vol. 11. Amsterdam: Elsevier Science Publisher; 1989. p. 155-73.
2. Natowicz M, Kelley RI. Mendelian etiologies of stroke. Ann Neurol
1987; 22: 175-92.
3. Alberts MJ. Genetics aspects of cerebrovascular disease. Stroke 1991;
22: 276-80.
4. DeGraba TJ, Penix L. Genetics of ischemic stroke. Curr Opin Neurol
1995; 8: 24-9.
5. Rastenyté D, Tuomilheto J, Sarti C. Genetics of stroke: a review. J
Neurol Sci 1998; 153: 132-45.
6. Álvarez J, Matías-Guiu J, Sumalla J, et al. Ischemic stroke in young
adults. I. Analysis of the etiological subgroups. Acta Neurol Scand
1989; 80: 28-34.
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
7. Leno C, Berciano J, Combarros O, et al. Etiologic study of stroke in 95
young adults. Neurología 1995; 10: 283-7.
8. Barinagarrementería F, González-Duarte A, et al. Cerebral infarction
in young women: analysis of 130 cases. Eur Neurol 1998; 40: 228-33.
9. Brown RB. Amyotrophic lateral sclerosis. Insights from genetics. Arch
Neurol 1997; 54: 1246-50.
10. Mohr JP, Hartmann A. Treatment of acute ischemic stroke: where are
we? Neurología 1999; 14: 6-10.
11. McKusick VA. Mendelian inheritance in man. Baltimore: Johns
Hopkins University Press; 1998.
12. Connor M, Ferguson-Smith M. Essential medical genetics. Oxford:
Blackwell Science; 1997.
13. Kiely DK, Wolf PA, Cupples A, et al. Familial aggregation of stroke.
The Framingham Study. Stroke 1993; 24: 1366-71.
845
J. BERCIANO
14. Graffagnino C, Gasecki AP, Doig GS, et al. The importance of family
history in cerebrovascular disease. Stroke 1994; 25: 1599-604.
15. Jousilahti P, Rastenyté D, Tuomilheto J, et al. Parenteral history of cardiovascular disease and risk of stroke. A prospective follow-up of 14,371
middle-aged men and women in Finland. Stroke 1997; 28: 1361-6.
16. Brass LM, Isaacsohn JL, Merikangas KR, et al. A study of twins and
stroke. Stroke 1992; 23: 221-3.
17. Hunt SC, Hasstedt SJ, Kuida H, et al. Genetic hereditability and common environmental components of resting and stressed blood pressures, lipids, and body mass index in Utah pedigrees and twins. Am J
Epidemiol 1989; 129: 625-38.
18. Konishi M, Iso H, Komachi Y, et al. Association of serum total cholesterol, different types of stroke and stenosis distribution of cerebral arteries.
The Akita Pathological Study. Stroke 1993; 24: 954-64.
19. Nagayama M, Shinohasa Y, Nagayama T. Lipoprotein (a) and ischemic
cerebrovascular disease in young adults. Stroke 1994; 25: 74-8.
20. Couderc R, Mathiews F, Bailleul S, et al. Prevalence of apolipoprotein
E phenotypes in ischemic cerebrovascular disease: a case control study.
Stroke 1993; 24: 661-4.
21. Pedro-Botet J, Sentí M, Nogués X, et al. Lipoprotein and apolipoprotein profile in men with ischemic stroke: role of lipoprotein (a), triglyceride rich lipoproteins, apolipoprotein E polymorphism. Stroke
1992; 23: 1556-62.
22. Aalto-Setala K, Palomaki H, Miettinen H, et al. Genetic risk factors
and ischemic cerebrovascular disease: role of common variation of the
genes encoding apolipoproteins and angiotensin-converting enzyme.
Ann Med 1998; 30: 224-33.
23. Vonsattel JPG, Hedley-Whyte ET. Homocystinuria. In Toole JF, ed.
Handbook of clinical neurology. Vol. 11. Amsterdam: Elsevier Science
Publisher; 1989. p. 325-34.
24. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 27: 1049-57.
25. Handin RI. Hemorragia y trombosis. En Fauci AS, et al, eds. Harrison.
Principios de medicina interna. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 1998. p. 368-92.
26. Barinagarrementería F, Cantú-Brito C, de la Peña A, et al. Prothrombotic states in young people with idiopathic stroke. A prospective study.
Stroke 1994; 25: 287-90.
27. Fisher M, Fernández JA, Ameriso SF, et al. Activated protein C resistance in ischemic stroke not due to factor V arginine 506→glutamine
mutation. Stroke 1996; 27: 1163-6.
28 Ganesan V, McShane MA, Liesner R, et al. Inherited prothrombotic
states and ischemic stroke in childhood. J Neurol Neurosurg Psychiatry
1998; 65: 508-11.
29. Brey RL, Coull BM. Cerebral venous thrombosis. Role of activated protein C resistance and factor V gene mutation. Stroke 1996; 27: 1719-20.
30. Braunwald E. Cardiopatías vasculares. En Fauci AS et al, eds. Harrison.
Principios de medicina interna. Madrid: McGraw-Hill Interamericana;
1998. p. 1498-512.
31. Colucci WS, Braunwald E. Tumores cardíacos, manifestaciones cardíacas de las enfermedades sistémicas y lesiones traumáticas del corazón. En Fauci AS et al, eds. Harrison. Principios de medicina interna.
Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 1998. p. 1531-5.
32. Roach ES. Neurocutaneous syndromes. Pediatr Clin North Am 1992;
39: 591-620.
33. Román G, Fisher M, Perl DP, et al. Neurological manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber disease): report
of 2 cases and review of the literature. Ann Neurol 1978; 4: 130-44.
34. Guttmacher AE, Marchuk DA, White RI. Hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med 1995; 333: 918-24.
35. Joutel A, Corpechot C, Duchos A, et al. Notch3 mutations in CADASIL,
a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature
1996; 383: 707-10.
36. Chabriat H, Vahedi K, Iba-Zizen MT, et al. Clinical spectrum of
CADASIL: a study of 7 families. Lancet 1995; 346: 934-9.
37. Dichgans M, Mayer M, Uttner I, et al. The phenotypic spectrum of
CADASIL: clinical findings in 102 cases. Ann Neurol 1998; 44: 731-8.
38. Chabriat H, Levy C, Taillia M, et al. Patterns of MRI lesions in
CADASIL. Neurology 1998; 51: 452-7.
39. Rouchou MM, Maurage CA. CADASIL: cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. J
Neuropathol Exp Neurol 1997; 56: 947-64.
40. Rebollo M, Val JF, Garijo F, et al. Livedo reticularis and cerebrovascular lesions (Sneddon’s syndrome). Clinical, radiological and pathological features in eight cases. Brain 1983; 106: 965-79.
41. Berciano J. Sneddon syndrome: another Mendelian etiology of stroke.
Ann Neurol 1988; 24: 586-7.
42. Rehany U, Kassif Y, Rumelt S. Sneddon’s syndrome: neuro-ophthalmologic manifestations in a possible autosomal recessive pattern.
Neurology 1998; 51: 1185-7.
43. Tietjen GE, Levine SR. Sneddon’s syndrome. In Adams HP Jr, ed. Neurobase: cerebrovascular disorders. San Diego: Ann Arbor Publishing; 1998.
44. Beutler E. Alteraciones de la hemoglobina. En Fauci AS et al, eds. Harrison. Principios de medicina interna. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 1998. p. 737-45.
45. Ross Russell RW, Wade JPH. Hematological causes of cerebrovascular disease. In Toole JF, ed. Handbook of clinical neurology. Vol. 11.
Amsterdam: Elsevier Science Publisher; 1989. p. 463-81.
46. Adams RJ, Nichols FT. Sickle cell anemia, sickle cell trait and thalassemia. In Toole JF, ed. Handbook of clinical neurology. Vol 11. Amsterdam: Elsevier Science Publisher; 1989. p. 503-15.
47. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Neurologic of hereditary metabolic
diseases of children. New York: McGraw-Hill; 1996.
48. Mc Govern MM. Enfermedades por acúmulo lisosómico. En Fauci AS
et al, eds. Harrison. Principios de medicina interna. Madrid: McGrawHill Interamericana; 1998. p. 2467-75.
49. Sandok A. Fibromuscular dysplasia of the cephalic arterial system. In
Toole JF, ed. Handbook of clinical neurology. Vol 11. Amsterdam:
Elsevier Science Publisher; 1989. p. 283-92.
50. Rebollo M, Quintana F, Combarros O, et al. Giant aneurysm of the
intracavernous carotid artery and bilateral carotid fibromuscular dysplasia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983; 46: 284-5.
51. Kitamura K, Fukui M, Oka K, et al. Moyamoya disease. In Toole JF,
ed. Handbook of clinical neurology. Vol 11. Amsterdam: Elsevier
Science Publisher; 1989. p. 293-306.
52. Leno C, Mateo I, Cid C, et al. Autoimmunity in Down’s syndrome: another possible mechanism of moyamoya disease. Stroke 1998; 29: 868-9.
53. Houkin K, Abe H, Yoshimoto T, et al. Is ‘unilateral’ moyamoya disease different from moyamoya disease? J Neurosurg 1996; 85: 772-6.
54. Baraitser M. The genetic of neurological disorders. Oxford: Oxford
University Press; 1990.
55. Rebollo M, Berciano J, Combarros O, et al. Nevus sebáceo de Jadashson y nevus unius lateris: a propósito de una observación con manifestaciones displásicas múltiples. Med Clín (Barc) 1979; 72: 106-10.
56. Leno C, Sedano MJ, et al. Congenital giant pigmented nevus and intracranial arteriovenous malformation. Surg Neurol 1989; 31: 407-8.
57. Siegel AM, Andermann E, Badhwar A, et al. Anticipation in familial
cavernous angioma: a study of 52 families from International Familial
Cavernous Angioma Group. Lancet 1998; 352: 1676-7.
58. Requena I, Arias M, López-Ibor L, et al. Cavernomas of the central
nervous system: clinical and neuroimaging manifestations in 47 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54: 590-4.
59. Zabramski JM, Wascher TM, Spetzler R, et al. The natural history of
familial cavernous malformations: results of ongoing study. J Neurosurg 1994; 80: 422-32.
60. Ter Berg HWM, Dippel DWJ, Limburg M, et al. Familial intracranial
aneurysms. A review. Stroke 1992; 23: 1024-30.
61. Schievnik V. Intracranial aneurysms. N Engl J Med 1997; 336: 28-40.
62. Fulbright RK, Chaloupka JC, Putman CH, et al. MR of hereditary
hemorrhagic telangiectasia: prevalence and spectrum of cerebrovascular malformations. Am J Neuroradiol 1998; 19: 477-84.
63. Maher ER, Kaelin WG. Von Hippel-Lindau disease. Medicine 1997;
76: 388-91.
64. Huson SM, Hughes RAC. The neurofibromatoses. A pathogenetic and
clinical overview. London: Chapman Hall Medical; 1994.
65. Karnes PS. Neurofibromatosis: a common neurocutaneous disorder.
Mayo Clin Proc 1998; 73: 1071-6.
66. Roach ES. Congenital cutaneovascular syndromes. In Toole JF, ed.
Handbook of clinical neurology. Vol 11. Amsterdam: Elsevier Science
Publisher; 1989: 443-62.
67. Prockop DJ, Kuivaniemi H, Tromp G. Enfermedades hereditarias del
tejido conectivo. En Fauci AS et al, eds. Harrison. Principios de medicina interna. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 1998. p. 2483-97.
68. Graffagnino C, Herbstreicht MH, Roses AD, et al. A molecular genetic study of intracerebral hemorrhage. Arch Neurol 1994; 51: 981-4.
DE LA GENÉTICA A LA PREVENCIÓN DEL ICTUS
Resumen. En este trabajo de revisión se analizan los factores de riesgo
genéticos involucrados en la enfermedad cerebrovascular . Hay evidencia de que una historia familiar de patología vascular es un factor
DA GENÉTICA À PREVENÇÃO DO AVC
Resumo. Neste trabalho de revisão são analisados os factores de risco
genéticos envolvidos na doença vascular cerebral. Há evidência de
que uma história familiar de patologia vascular é um factor de risco
846
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA
de riesgo independiente de la enfermedad cerebrovascular. Los estudios de enfermedades cerebrovasculares en gemelos han demostrado
la existencia de un componente genético en el ictus. Revisamos la
relevancia etiopatogénica o fisiopatológica de diversos factores de
riesgo vascular: dislipoproteinemias, Lp(a), ApoE, homocisteína y
síndromes de hipercoagulabilidad. Finalmente, efectuamos una actualización de las enfermedades genéticas monogénicas que cursan
con ictus embólico, trombótico o hemorrágico. Esta revisión corrobora la implicación de numerosos factores genéticos en la etiopatogenia
o en la fisiopatología de la enfermedad cerebrovascular, si bien son
necesarios más estudios para establecer hasta qué punto el mecanismo de acción de dichos factores es independiente del de otros factores
adquiridos o ambientales [REV NEUROL 1999; 29: 836-47].
Palabras clave. Embolia. Enfermedad cerebrovascular. Factores de
riesgo. Genética. Hemorragia. Trombosis.
REV NEUROL 1999; 29 (9): 836-847
independente da doença vascular cerebral. Os estudos das doenças
vasculares cerebrais em gémeos demonstraram a existência de um
componente genético no acidente vascular cerebral. Revemos a relevância etiopatogénica ou fisiopatológica de diversos factores de risco
vascular: dislipoproteinémias, Lp(a), ApoE, homocisteína e síndromes de hipercoagulabilidade. Finalmente, efectuamos uma actualização das doenças genéticas monogénicas que se manifestam com acidente vascular cerebral embólico, tromboembólico ou hemorrágico.
Esta revisão corrobora a implicação de numerosos factores genéticos
na etiopatogenia ou na fisiopatologia da doença vascular cerebral, se
bem que são necessários mais estudos para estabelecer até que ponto
o mecanismo de acção de tais factores é independente do de outros
factores adquiridos ou ambientais [REV NEUROL 1999; 29: 836-47].
Palavras chave. Doença vascular cerebral. Embolia. Factores de
risco. Genética. Hemorragia. Trombose.
847
Descargar