PDF - Revista Clínica Española

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OR IGIN A LES
Co nve rs ió n de la te rapia inte ns iva co n ins ulina
rápida a ins ulina lis pro e n la diabe te s tipo 1 .
Anális is farmaco e co nó mico de co s te -e fe ctividad
B. Costa Pinel*, ****, M. Belmonte Serrano***, F. Páez Vives**, À. Sabaté Obiol****,
A. Estopá Sánchez* y J. Borrás Borrás*
*Unidad de Diabetes y **S ervicio de Farm acia. Hospital Móra d’Ebre. Tarragona.
***Hospital General de Castellón. Castellón de la Plana. ****Cen tro de Diabetes S alou. Tarragona.
Conversión of intensive therapy with rapid insulin to
lispro insulin in type-1 diabetes. A cost-effectiveness
assessment
Para analizar e l co s te y la e fe ctividad inicial de la
trans fe re ncia a do s tratamie nto s co n ins ulina lis pro e n
la diabe te s tipo 1 s e de s arro lló un e s tudio
farmaco e co nó mico durante 9 me s e s . De s pué s de l
re fue rzo e ducativo , un grupo de 3 0 pacie nte s co n
pé ptido -C ne gativo , de 3 1 ,8 ± 1 1 ,5 año s (x– ± DE),
duració n de la diabe te s de 9 ,2 ± 7 ,1 año s y e n te rapia
inte ns iva de s de hacía 5 ,3 ± 3 ,1 año s inició un pe río do
bas al de 3 me s e s co n s u tratamie nto habitual (ins ulina
rápida pre prandial y NPH no cturna). Lue go s e
as ignaro n ale ato riame nte a uno de lo s do s grupo s ,
s us tituye ndo la ins ulina rápida po r lis pro (L1 ) o bie n
po r lis pro me zclada co n un 1 5 %-2 0 % de ins ulina NPH
(L2 ), cruzándo s e a lo s 3 me s e s . La e ficacia s e valo ró
po r la HbA1 c y e l auto anális is de la gluce mia capilar; la
s e guridad po r e l re gis tro minucio s o de la
hipo gluce mia. El co s te co ns ide ró e l co ns umo re al de
ins ulina (te ó rico y de s pe rdicio ) y mate rial de inye cció n.
La do s is to tal pre s crita fue me no r e n e l pe río do bas al
que e n L1 y L2 (5 2 ,9 ; 5 7 ,1 ; 5 5 ,2 UI/ día;
p < 0 ,0 0 1 ) y tambié n la re alme nte co ns umida (6 0 ,3 ,
6 4 ,1 , 6 3 UI/ día; p < 0 ,0 1 ), s in dife re ncias e ntre L1 y
L2 . La gluce mia po s prandial (9 ,7 , 8 ,4 , 8 ,3 mM;
p < 0 ,0 0 1 ) y la HbA1 c (7 ,6 %, 7 ,2 %, 7 ,1 %; p < 0 ,0 1 )
dis minuye ro n e n L1 y L2 s in incre me nto glo bal de la
hipo gluce mia. Las cris is durante e l s ue ño fue ro n más
infre cue nte s (0 ,7 2 , 0 ,3 7 , 0 ,4 1 cris is / me s ; p < 0 ,0 5 ). El
co s te bruto diario de l tratamie nto co n ins ulina rápida
fue me no r (1 8 6 ,8 , 2 4 1 ,8 , 2 1 5 ,7 pts ; p < 0 ,0 0 1 ). El
s o bre co s te diario e s timado para re ducir un 1 % la
HbA1 c fue 1 3 4 ,1 pts durante L1 y 5 3 ,7 e n L2 . La
e fe ctividad y s e guridad de ambas te rapias co n lis pro
fue pare cida, pe ro la me zcla pre prandial de lis pro co n
NPH fue más co s te -e fe ctiva.
PALABRAS CLAVE: diabetes tipo 1, insulinoterapia, insulina
lispro, farmacoeconomía, coste-efectividad.
Conversion of intensive therapy with rapid
insulin to lispro insulin in type-1 diabetes.
A cost-effectiveness assessment
In order to analyze the initial cost-effectiveness of transfer
to two treatments with insulin lispro in type 1 diabetes, a
pharmaco-economic study was conducted for nine months.
After an educational reinforcement, a group of 3 0 Cpeptide-negative patients (3 1 .8 ± 1 1 .5 years [mean ± SD],
time since diagnosis of diabetes of 9 .2 ± 7 .1 years, and on
intensive therapy for 5 .3 ± 3 .1 years) initiated a 3 -month
basal period with their usual therapy (preprandial rapid
insulin and nocturnal NPH). Patients were then randomly
assigned to one of the two groups, changing rapid insulin
to either lispro (L1 ) or lispro combined with 1 5 % to 2 0 %
NPH insulin (L2 ). Cro ss-o ve r was made 3 mo nths afte r
the first treatment. Efficacy and safety were established
by the as s e s s e me nt o f HbA1 c , s e lf-mo nito ring blo o d
g luco s e and hypo glyce mia rate s. The rapy co st was
me asure d by s ys te matic e xaminatio n o f the inje ctio n
de vice s and was tag e o f ins ulin. The me an pre s cribe d
and actually co ns ume d do s e s fo r R, L1 , L2 gro ups we re
5 2 .9 , 5 7 .1 , 5 5 .2 U and 6 0 ,3 , 6 4 ,1 , 6 3 U pe r day,
re s pe ctive ly (p < 0 .0 0 1 ). The ave rage o f po s tprandial
pe ak gluco s e (9 .7 , 8 .4 , 8 .3 mM; p < 0 .0 0 1 ) and HbA1 c
(7 .6 %, 7 .2 %, 7 .1 %; p < 0 .0 1 ) we re s ignificantly lo we r
afte r L1 o r L2 lispro therapy. Although no statistical
differences in overall hypo g lyce mia rate s we re o bs e rve d,
fe we r no cturnal episodes were detected (0 .7 2 , 0 .3 7 ,
0 .4 1 events/ month). The me an daily co s t fo r re g ular
ins ulin tre atme nt was lo we r (1 8 6 .8 , 2 4 1 .8 ; 2 1 5 .7 pts
and 5 3 ,7 pts pe r day. Efficacy and s afe ty fo r two MIT
re g ime ns co ntaining lis pro we re s imilar in the s ho rt
run. Ne ve rthe le s s , the preprandial use o f the fast-acting
insulin analo g lispro in co mbinatio n with a 1 5 %-2 0 %
intermediate-acting NPH seemed to be mo re
co st-effective than the premeal lispro the rapy alo ne .
KEY WORDS : Type-1 diabetes, insulin therapy, lispro,
pharmacoeconomics, cost-effectiveness.
(Rev Clín Esp 20 0 1; 2 0 1:44 8 -4 5 4)
Correspondencia: B. Costa.
Consulta de Diabetes Salou.
Vía Roma, 32, 1-B.
43840 Salou (Tarragona).
Correo electrónico: bcosta@tinet.fut.es
Aceptado para su publicación el 30 de noviembre de 2000.
Resúmenes de este trabajo incluidos en el programa científico de:
60° Congreso de la American Diabetes Association (ADA), San Antonio
(Texas), junio 2000.
17° Congreso de la International Diabetes Federation (IDF), México DF,
noviembre 2000. febrero de 2 00 1.
448
Intro ducció n
En la actualidad se asume plenamente que un control
estricto de la glucemia previene y estabiliza la microangiopatía en la diabetes mellitus tipo 1 , aunque supone un mayor riesgo de hip oglucemia. El estudio
DCCT (Diabetes Con trol an d Com plication s Trial)
confirmó que la terapia intensiva con insulina es más
eficaz que la terapia convencional (1 ó 2 inyecciones)
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B. COSTA PINEL ET AL — CONVERSIÓN DE LA TERAPIA INTENSIVA CON INSULINA RÁPIDA A INSULINA LISPRO
EN LA DIABETES TIPO 1. ANÁLISIS FARMACOECONÓMICO DE COSTE-EFECTIVIDAD
para mejorar la glucohemoglobina HbA1c, auténtico
testigo del pasado glucémico 1 .
Una de las fórmulas más utilizadas es la inyección
múltiple preprandial de insulina rápida combinada
con NPH (n eutral protam in hagadorn) nocturna para ajustar la glucemia basal. Su eficacia es parecida a
la sofisticada bomba de infusión subcutánea continua
y en la práctica su efectividad es mayor por satisfacer
la necesidad de una amplia mayoría de pacientes con
diabetes tipo 1 2 . El innegable impacto psicosocial de
la inyección múltiple se amortigua desde hace años
usando sistemas mecanizados de inyección (plumas
inyectoras o jeringas precargadas), dispositivos mejor
aceptados que las jeringas de plástico al flexibilizar el
estilo de vida 3 . Aunque el tratamiento intensivo es
inicialmente más costoso que el tradicional porque
requiere una mayor inversión en adiestramiento y
ajuste, es más coste-efectivo a medio y largo plazo,
ya que reduce la inversión por hospitalización y complicaciones 4 .
Un problema típico con la insulina rápida es el inicio
lento de su efecto hip oglucemiante, que habitualmente no decapita los picos de hiperglucemia posp randial. Para p aliarlo se recomienda inyectar en
puntos de absorción rápida (abdomen), aumentar la
dosis o demorar la ingestión, pero todas estas medidas, sólo parciales, propician la hipoglucemia tardía 5 .
En 19 9 6 la agencia americana Food an d Drug A dm inistration (FDA) autorizó la comercialización de la
insulina analógica lispro, resultante de la transposición de dos aminoácidos (lisina y prolina) en la cadena peptídica B de la insulina humana. Su perfil farmacocinético supone una acción más rápida contra
la hiperglucemia posprandial y, probablemente, un
riesgo menor de hipoglucemia tardía, diurna y nocturna 6-10 . En teoría, la conjunción de ambos efectos
en la insulina lisp ro mejoraría la eficacia sobre la
HbA1c pero en la práctica no siempre se comprueba
tal circunstancia, fomentándose la controversia.
El consumo de insulina lispro ha aumentado en España, pero su precio oficial supera netamente a la
insulina rápida y se precisan estudios farmacoeconómicos de viabilidad tanto durante el proceso de insulinización como a más largo plazo. Este trabajo propone una comparación inicial de coste-efectividad
entre 2 modalidades terapéuticas con insulina lispro
respecto al sistema tradicional con insulina rápida. El
trabajo se integró por completo en las condiciones
más habituales de atención y seguimiento ambulatorio de los pacientes con diabetes tipo 1 en Cataluña.
S uje to s , mate rial y mé to do
Para analizar la efectividad y el coste inicial de la transferencia a dos fórmulas (L1 y L2 ) de terapia intensiva usando
insulina lispro, comparado con el sistema habitual incluyendo insulina rápida, se desarrolló en 1 9 9 8 un estudio farmacoeconómico. El comité de investigación hospitalario aprobó un diseño prospectivo, abierto, cruzado y de asignación
aleatoria a ambas opciones terapéuticas, participando voluntariamente pacientes con diabetes tipo 1 (dependiente
de la insulina) que otorgaron su consentimiento informado.
Todos eran atendidos de forma ambulatoria en la unidad de
diabetes y permanecían en terapia intensiva como mínimo
desde hacía un año, eran mayores de edad, emocionalmente estables, insulinopénicos (péptido-C basal < 0 ,3 nM) y
con una duración de la diabetes desde el diagnóstico mayor
de 2 años. No se incluyeron pacientes con otros tratamientos que pudieran interferir la interpretación de los datos.
Una analítica convencional con glucohemoglobina HbA1 c
precedió al entrenamiento específico sobre pautas y dispositivos para la inyección múltiple. Aunque se insistió en no
modificar innecesariamente la prescripción, se indicaron algoritmos sencillos de autogestión de las dosis de insulina en
caso de hipoglucemia. Se recomendó a los pacientes un
mínimo de 25 determinaciones semanales de glucemia capilar y la menor variabilidad posible en sus hábitos dietéticos. Los mismos profesionales efectuaron el seguimiento
y valoraron la educación diabetológica (escala subjetiva de
1-10) de los pacientes, evitando la información de tipo económico.
Durante un período basal controlado de 3 meses se evaluó
la terapia habitual consistente en la inyección preprandial
de insulina rápida en desayuno, comida y cena más una dosis de NPH al acostarse. Cuando no fue posible esta última
se empleó una mezcla de insulina rápida y NPH antes de
cenar. La práctica habitual de reutilizar las agujas fue tolerada en condiciones higiénicas. Se recomendó la inyección
perpendicular (9 0 °) excepto para las retardadas (4 5 °) con
un lapso de espera de 15 minutos para las insulinas preprandiales de acción rápida y 3 0 -4 5 minutos para las de
acción retardada.
Con p osterioridad, los p acientes se asignaron aleatoriamente a uno de los dos siguientes grupos terapéuticos: L1
basado en la inyección de insulina lispro antes de desayunar, comer y cenar con una dosis de NPH al acostarse y L2
usando una mezcla de lispro (8 0 %-8 5 %) e insulina NPH
(15%-20%) antes del desayuno, comida y cena, manteniendo la NPH sola al acostarse. El cruce entre L1 y L2 o viceversa tuvo lugar a los 3 meses. Al pasar de insulina rápida a
lispro se redujo un 5%-10 % la dosis previa para luego ajustar según la glucemia posprandial. También se modificó la
dosis nocturna de NPH hasta ajustar la glucemia basal. Los
pacientes usaron jeringas precargadas y plumas inyectoras
de insulina salvo en las inyecciones diurnas del período L2
(viales y jeringas clásicas de 1 ml sin espacio muerto) al carecer de otras opciones comercializadas durante el estudio.
En total se efectuaron 8 visitas protocolarias: selección, inclusión y dos más en cada uno de los 3 períodos de tratamiento, separadas 6 semanas entre sí. Los datos demográficos y clínicos, registrados en una hoja esp ecífica, se
incluyeron en la historia clínica.
El indicador principal de efectividad fue la HbA1c en cada
visita determinada con un analizador automático Glycomat
modelo MCTTM (Drew S cientific Ltd. London, UK; normal:
4,5%-6,5 %) 11 . Como los sujetos practicaban regularmente
autoanálisis domiciliario de la glucemia capilar, se informatizó un perfil glucémico semanal de 7 puntos con el analizador Glucometer Esprit® (Bayer Diagnósticos, Barcelona). El
salto glucémico posprandial se definió por la diferencia entre glucemia posprandial (a las 2 horas del inicio de la ingestión) y preprandial (inmediatamente anterior al inicio).
También se calcularon las medias de la glucemia basal, preprandial y posprandial.
La seguridad se evaluó con un registro detallado de la hipoglucemia (número y horario). Se consideraron leves las crisis clínicas y subclínicas (glucemia capilar igual o inferior a
50 mg/ dl) resueltas por el propio paciente. Los episodios
graves fueron los que requirieron administración de glucagón a cargo de una segunda persona o intervención hospitalaria. En caso de hipoglucemia nocturna se diferenciaron
las acontecidas entre la cena y antes de acostarse de las
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REVISTA CLÍNICA ESPAÑOLA, VOL. 201, NÚM. 8 , AGOSTO 2 0 0 1
ocurridas durante el sueño. Se requirió específicamente a
todos los participantes una confirmación de cualquier síntoma sugestivo de hipoglucemia mediante análisis de la glucemia en sangre capilar.
La evaluación del consumo contrastó la dosis teórica prescrita con la realmente consumida. Para estimar la pérdida de
insulina y la reutilización de agujas se recolectó todo el material
consumido aunque no lo fuera para la inyección propiamente
dicha (roturas, accidentes, desperdicio en pruebas, etc.), anotando la fecha inicial y final en cada contenedor. La insulina
remanente en el fondo del envase se expresó como porcentaje de su capacidad, investigándose por extracción con una
jeringa plástica nueva de 1 ml sin espacio muerto. Al igual
que en anteriores evaluaciones, con el inventario se calculó
la dosis media diaria consumida (unidades internacionales
[UI]/ día), la pérdida media diaria y por inyeccción, así como
la reutilización de jeringas y agujas 12 .
El coste de cada terapia se basó en la ficha técnica de las insulinas comercializadas en España durante 1998 y en el baremo
del último concurso público de adjudicación de material de inyección, considerando la gratuidad de las plumas inyectoras.
El coste medio diario (CMD) se estimó mediante la ecuación:
CMD = (a × b) + (c/ d × e), donde:
a: dosis media diaria consumida; b: precio por UI según el
sistema empleado; c: número de jeringas o agujas usadas;
d: número de días en estudio, y e: coste de jeringas o agujas. El análisis de coste-efectividad relacionó el coste en cada grupo (L1 y L2 ) respecto al período basal calculando el
sobrecoste preciso para reducir una unidad (1%) de la glucohemoglobina HbA1c, indicador principal de eficacia.
El análisis estadístico se realizó mediante el paquete SPSS
8 .0 (versión española). El estudio descriptivo de las variables se llevó a cabo con las rutinas de frecuencias y el explorador. Se realizaron diagramas de tallo y hojas, además
de los diagramas en cajones de Jenkins para el estudio de
la distribución de variables, la detección de valores atípicos
o extremos y la comparación gráfica de los parámetros basales, L1 y L2. El análisis bivariante incluyó tablas de contingencia para variables cualitativas y la prueba de Spearman
para correlaciones no paramétricas entre las cuantitativas.
El estudio intergrupos (basal, L1 y L2 ) se realizó con la
prueba no paramétrica de Friedman (análisis de la varianza
de dos vías). Ante diferencias significativas se analizó la relación entre pares mediante la prueba de Wilcoxon. El riesgo α se fijó en el 5 %.
Re s ultado s
Aunque el estudio se p rop uso a 3 7 p acientes, se
analizaron tan sólo los datos de 3 0 (1 8 hombres y
12 mujeres) que lo completaron en su totalidad. Tres
(8,1%) rehusaron durante el adiestramiento y el período basal por la incomodidad de utilizar jeringas
convencionales durante el estudio. Los 4 restantes
(10,8 %) fueron retirados por violación del protocolo,
2 en fase L1 y otros 2 en L2 . Los pacientes del grupo evaluado (n = 3 0 ) tenían 3 1 ,8 ± 1 1 ,5 años (media
± desviación estándar) de edad, una duración de la
diabetes desde el diagnóstico de 9 ,2 ± 7 ,1 años y en
terapia intensiva desde hacía 5 ,3 ± 3 ,1 años. El contenido calórico medio de la dieta recomendada fue
de 2.2 2 6 kcal/ día (intervalo: 1 .5 0 0 -2 .8 0 0 ), con una
media diaria de 3 ,7 ± 0 ,4 inyecciones y una HbA1 c
previa del 7 ,6 ± 1 ,7 %. El nivel educativo del grupo,
puntuado en una escala subjetiva de 1 a 1 0 por el
educador, fue de 7 ,1 ± 1 ,7 puntos.
450
TABLA 1
Pa rá m e tro s re le va nte s e n la d o s ific a c ió n
d e ins u lina a lo la rg o d e lo s tre s p e río d o s
d e l e s tu d io
Pa rá m e tro
Peso (kg)
IMC (kg/ m 2 )
Dosis insulinas rápidas
(Ul/ día)
Dosis insulinas retardadas
(Ul/ día)
Dosis total prescrita
(Ul/ día)
Dosis total/ kg de peso
(Ul/ kg)
Pe río d o
bas al
Pe río d o
L1
Pe río d o
L2
69,4 (11,7)
24,2 (2,7)
69,7 (12,1)
24,3 (2,7)
69,5 (11,9)
24,2 (2,6)
28,2 (15,5)
30 (17,2)
22,1 (13,2)*
24,6 (12,2)
27,1 (12,9)
33,1 (13,5)*
52,9 (20,2)
57,1 (22,6)* 55,2 (21,4)**
0,75 (0,27)*
0,81 (0,28)
0,79 (0,27)
Los valores se expresan como media (desviación estándar). Los asteriscos indican la significación estadística entre pares de comparaciones: *p < 0 ,0 01 ;
**p < 0 ,05 . IMC: índice de masa corporal; UI: unidades internacionales.e
cromosomas analizados.
En la tabla 1 se expresan algunos parámetros relacionados con la dosificación de insulina durante los
tres períodos. No se evidenciaron diferencias significativas ni en el peso ni el índice de masa corporal a
lo largo del estudio. La dosis teórica total de insulina
prescrita fue significativamente menor en el período
basal que en L1 y L2 (5 2 ,9 ; 5 7 ,1 ; 5 5 ,2 UI/ día;
p < 0 ,0 0 1 ) pero corrigiéndola según el peso sólo lo
fue respecto a L1 (0 ,7 5 , 0 ,81 , 0 ,7 9 UI/ kg/ día). En
el período L2 la dosis de insulina lispro prescrita fue
menor y la de NPH mayor que en los otros dos períodos (basal y L1 ).
La tabla 2 expone los valores correspondientes a los
indicadores de eficacia y seguridad. Aunque no se
comprobaron diferencias en la glucemia basal y preprandial, la glucemia posprandial media fue inferior
en los dos grupos que incluyeron lispro (9 ,7 , 8 ,4 ,
8 ,3 mM; p < 0 ,0 0 1 ). El salto glucémico posprandial
fue menos acentuado durante ambas terapias respecTABLA 2
Pa rá m e tro s d e e fic a c ia y s e g u rid a d
c o ns id e ra d o s e n e l e s tu d io
Pa rá m e tro
Pe río d o
bas al
Pe río d o
L1
Eficacia
Glucemia basal (mg/ dl)
144,7 (36,1) 142,7 (30,6)
Glucemia preprandial
(mg/ dl)
138,4 (26,8) 141,8 (29,8)
Glucemia posprandial
(mg/ dl)
174,7 (36)* 151,8 (29,4)
Salto glucémico (mg/ dl)
36,2 (26,9)* 10,1 (31,2)
7,6 (1,1)
7,2 (1,3)*
HbA1c (%)
S e guridad (hipo gluce mia)
Mañanas (crisis/ mes)
1,36 (1,3)
1,22 (1,6)
Tardes (crisis/ mes)
1,31 (1,5)
1,12 (1,5)
Noches (crisis/ mes)
0,69 (1,1)
0,57 (1,1)
Sueño (crisis/ mes)
0,72 (1,2)
0,37 (0,8)***
Totales (crisis/ mes)
4,13 (3,8)
3,29 (3,7)
Pe río d o
L2
135,3 (31,3)
135,1 (26,5)
151,5 (34,6)
16,5 (32,2)
7,1 (1,4)**
1,55
1,22
0,64
0,41
3,89
(1,6)
(1,5)
(0,8)
(0,7)***
(3,9)
Los resultados se expresan como media (desviación estándar). El salto glucémico es la diferencia media entre la glucemia posprandial y preprandial. Los
asteriscos indican la significación estadística entre pares de comparaciones:
*p < 0 ,0 0 1 ; **p < 0 ,0 1 ; ***p < 0 ,0 5 .
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B. COSTA PINEL ET AL — CONVERSIÓN DE LA TERAPIA INTENSIVA CON INSULINA RÁPIDA A INSULINA LISPRO
EN LA DIABETES TIPO 1. ANÁLISIS FARMACOECONÓMICO DE COSTE-EFECTIVIDAD
mg/ dl
150
Salto glucémico posprandial
mM
8 ,3
100
5 ,5
50
0
2 ,7
0
–2 ,7
–50
–100
Período
basal
Período L1 Período L2
–5 ,5
Fig. 1 . Diferen cias en el salto glucém ico posprandial duran te
los períodos basal, L1 y L2 del estudio. Los valores de la glucem ia se expresan en m g/dl (eje de la izquierda) y en m M (eje
de la derecha).
to al tratamiento basal con insulina rápida (2 , 0 ,5 ,
0 ,9 mM; p < 0 ,0 0 1 ). Esta particularidad se observa
de forma gráfica en la figura 1 . Mientras que la
HbA1c en tratamiento con insulina rápida convencional no difirió de la registrada en la selección, sus cifras disminuyeron significativamente usando insulina
lispro (7,6%; 7,2%; 7,1%; p < 0,01) sin diferencia estadística entre las dos fórmulas consideradas (fig. 2).
Los valores de glucohemoglobina HbA1c tan sólo se
correlacionaron directamente con la dosis total de insulina p rescrita e inversamente con la valoración
educativa inicial de los pacientes.
Las crisis hipoglucémicas graves fueron muy infrecuentes, registrándose tan sólo dos a lo largo de los
9 meses, una en tratamiento con insulina rápida y otra
en L1 (no se evidenciaron crisis graves en el período
L2). En cuanto a las hipoglucemias leves tampoco se
comprobaron diferencias estadísticas en la media mensual durante las tres fases (4,1, 3,3, 3,9 crisis/ mes).
Sin embargo, la media correspondiente a la franja
nocturna del sueño fue discreta, pero significativamen-
Glucohemoglobina HbA1c (%)
12
10
8
6
0
Período
basal
Período L1 Período L2
Fig. 2 . Diferen cias en la glucohem oglobina (HbA 1c) m edia duran te los períodos basal, L1 y L2 del estudio. Los valores de
HbA 1c se expresan en porcentaje (norm al: 4,5%-6%).
TABLA 3
Va lo ra ció n de l co ns um o re a l co n e l us o co tidia no
co ns ide ra ndo e l de s pe rdicio de ins ulina
y la re utiliza ció n de l m a te ria l de inye c c ió n
Pa rá m e tro
Pe río d o
bas al
Co ns umo re al
Insulinas rápidas
(UI/ día)
33,1
Insulinas retardadas
(UI/ día)
27,1
Consumo total diario
(UI/ día)
60,3
Consumo por inyección
(UI)
14,5
Sobrante rápidas (%)
3,5
Sobrante retardadas (%) 3,9
Reutilización (usos/
aguja-jeringa)
9,4
Co s te s de rivado s
Coste de la insulina
(pts/ día)
186,8
Coste agujas/ jeringas
(pts/ día)
8,5
Coste total diario
(pts/ día)
195,4
Coste por inyección
(pts)
53,6
Pe río d o
L1
Pe río d o
L2
(16,7)
33,4 (18,2)
25,8 (14,8)*
(12,1)
30,6 (14,4)
37,2 (14,2)*
(21,7)** 64,1 (24,2)
63 (22,3)
(5,8)
(2,4)*
(2,6)
15,6 (6,4)*
7 (5,8)
5,2 (4,9)
15,1 (6,1)***
5,6 (5,5)***
6,3 (6,4)
(5,2)
8,3 (5,6)
7 (5,4)
(67,3)* 241,8 (91,8) 215,7 (79,6)*
(7,9)
8,9 (7)
(64,2)* 251,1 (91)
(19)*
68,4 (25,5)
8,8 (5,8)
224,6 (79,8)*
61,6 (24)*
Los asteriscos indican la significación estadística entre pares de comparaciones: *p < 0 ,00 1 ; **p < 0 ,01 ; ***p < 0 ,0 5. UI: unidades internacionales; pts:
pesetas.
te inferior en L1 y L2, en comparación con el período
basal (0,72, 0,37, 0,41 crisis/ mes; p < 0,05).
El análisis del consumo y los costes derivados se sintetizan en la tabla 3. El consumo real fue menor con insulina rápida que con lispro (60,3, 64,1, 63 UI/ día;
p < 0 ,0 1 ), sin diferencias estadísticas entre L1 y L2 ,
hallazgo extensible al consumo medio por inyección
(1 4 ,5 ; 1 5 ,7 y 1 5 ,1 UI/ día, respectivamente). Este
consumo real fue claramente superior al teórico con
desperdicio medio de 7 ,4 , 7 y 7,8 UI/ día, equivalente al 1 2 ,2 %, 1 1 % (L1 ) y 1 2 ,4% (L2) del consumo total y al 1 3 ,8 %, 1 2 ,2 % (L1 ) y 14 ,1% (L2 ) de la dosis
teórica prescrita en cada período. Durante el período
L2 el consumo total de insulina lispro fue menor y el
de NPH mayor respecto a los otros dos sistemas (basal y L1 ). En cuanto a los preparados de acción rápida, el mayor sobrante al final del envase correspondió a L1 (7 %), con diferencias significativas respecto
a L2 (5 ,6 %; p<0 ,0 5 ) y al período inicial con insulina
rápida (3 ,5 %; p < 0 ,0 0 1 ). No se detectaron diferencias en la insulina NPH remanente en los envases.
Tampoco se evidenciaron en la frecuencia de reutilización de agujas o jeringas de insulina (9 ,4, 8 ,3 y 7
usos por unidad).
El coste total (1 8 6 ,8 pts) y por inyección (53 ,6 pts)
del tratamiento con insulina rápida fue menor que el
coste del tratamiento con lispro, bien sea usando la
fórm ula L1 (2 4 1 ,8 y 6 8 ,4 p ts; p < 0 ,0 0 1 ) o L2
(2 1 5 ,7 y 6 1 ,6 pts; p < 0 ,0 0 1). Las diferencias se debieron al coste de la propia insulina, no del material
de in ye cció n , re p re se n ta n do un e n ca re cim ie n to
aproximado del 2 9 ,4 % (L1 ) y del 15 ,4% (L2). Estos
451
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REVISTA CLÍNICA ESPAÑOLA, VOL. 201, NÚM. 8 , AGOSTO 2 0 0 1
Coste total diario (PTA)
500
400
300
200
100
0
Período
basal
Período L1 Período L2
Fig. 3 . Coste total por día de tratam iento (insulina y m aterial
de in yección duran te los períodos basal, L1 y L2 del estudio.
El coste se expresa en pesetas (pts).
detalles se exp resan gráficamente en la figura 3 .
Considerando como referencia el período basal (insulina rápida) y teniendo en cuenta la mejoría glucémica con ambos sistemas incluyendo insulina lispro, el
exceso de coste diario para reducir una unidad (1 %)
la medida del indicador principal de eficacia (HbA1 c)
importó 1 3 4 ,1 pts para la pauta L1 y 5 3 ,7 pts para
la pauta L2 .
Dis cus ió n
El tratamiento intensivo con insulina de la diabetes tipo 1 es el que mejor mimetiza la fisiología betacelular pancreática. Con independencia de la fórmula utilizada es incómodo y requiere una notable inversión
inicial de recursos sanitarios. Sin embargo, si su eficacia p erdura, una reducción de los p roductos de
glucosilación avanzada incidirá positivamente sobre
la evolución de las manifestaciones tardías de la diabetes 13,14 . Como la difusión de los sistemas de infusión continua de insulina es minoritaria en España,
su alternativa más idónea es la inyección múltiple de
preparados de acción corta, regulando la hiperglucemia posprandial, combinada con la inyección nocturna de preparados de acción intermedia (NPH) para
ajustar la glucemia basal 7 .
Las razones para llevar a cabo el estudio son diversas.
Hasta hace bien poco la insulina rápida era la única
insulina de acción corta disponible. La introducción
de la insulina lispro ofreció una nueva opción, pero
también generó reticencias entre diabetólogos sobre
la conveniencia de una posible conversión, careciendo de evaluaciones íntegramente desarrolladas en Esp aña. Asumiendo resultados de otros estudios, el
análogo reduce la hiperglucemia posprandial y la hipoglucemia tardía. En general se indica en la diabetes tipo 1 integrando pautas de inyección múltiple 1 5
o de infusión continua 1 6 ,1 7 . Posiblemente también es
útil en la diabetes tipo 2 18 , diabetes gestacional 19 , en
el tratamiento de la resistencia a la insulina 20 y corrigiendo situaciones incidentales de hiperglucemia 21 . Sin
embargo, una hipotética mejoría de la HbA1c respecto
a la insulina rápida depende del tiempo de espera
452
p rep randial 2 2 ,2 3 y del p ap el otorgado a la insulina
NPH en el esquema de inyección múltiple recomendado 2 4 ,2 5 . Desde el p unto de vista económico, la
compleja bioingeniería del producto encarece su precio. Además, el uso parenteral está influido por los
hábitos del usuario que generan un desperdicio sistemático de insulina 2 6 . Como el coste final de la terapia no depende sólo de la dosis teórica prescrita o
del precio de venta en farmacia, se precisaban análisis de coste-efectividad en la práctica clínica para estimar el coste de la conversión y tal vez de su empleo
rutinario.
Un estudio de 9 meses con 30 pacientes no es adecuado para extraer conclusiones sobre la eficacia de
una fórmula terapéutica en la diabetes tipo 1 , pero
sin duda responde algunos interrogantes prácticos
ante la transferencia de insulina rápida a lispro. Es
evidente que los pacientes fueron informados sobre
el uso de un nuevo tipo de insulina aumentando su
interés. En lógica, la imposibilidad de administrar las
tres fórmulas terapéuticas evaluadas con un único
sistema de inyección impide el enmascaramiento y
un diseño a doble ciego. En tales circunstancias el
más idóneo es el diseño cruzado que, por supuesto,
admite críticas pero reduce estos sesgos, requiere
una menor muestra y es el más común en ensayos
formales sobre insulinoterapia 8 . El perfil demográfico y educativo de los sujetos incluidos no difiere en
exceso del exigible al usuario potencial del sistema.
De hecho son precisamente estos pacientes dependientes de la insulina los que a menudo plantean problemas de ajuste ante su inestabilidad metabólica. Tal
vez los resultados variarían participando diabéticos tipo 1 de reciente diagnóstico con cierta reserva endógena de insulina que habitualmente facilita el control 2 7 . Por su parte, el equipo investigador ya tenía
experiencia en la dinámica de evaluación del consumo de insulina 1 2 .
Como en cualquier conversión siemp re media el
aprendizaje y un tiempo de adaptación era factible
algún deterioro inicial de la HbA1c, especialmente en
la fase L2 , que comportaba una mezcla manual de
insulina. La reducción media del 0 ,5% en la HbA1c
parece anecdótica, pero realza la ausencia de emp eoramiento ante la transferencia. Su origen fue,
probablemente, el descenso medio de la glucemia
posprandial, aunque también descendió la diferencia
entre la posprandial y la preprandial (salto glucémico)
respecto a la terapia habitual. No hubo diferencias ni
en la glucemia basal (más relacionada con la dosis
nocturna de NPH) ni en la preprandial media, que
tendió a elevarse cuando la insulina lispro se usó como mero recambio de la rápida (L1). Se ha sugerido
que la nueva insulina es más efectiva si se respeta un
tiempo de espera preprandial (15 minutos) adaptando la dosis nocturna de NPH para optimizar la glucosa basal 2 2,2 3 . Su efectividad también mejora en combinación preprandial con una cierta proporción de
NPH que prolonga el efecto 16 ,2 5,28 . Esta mezcla manual es viable si la inyección es inmediata 2 9 . En el estudio se consideraron todos estos detalles buscando
una sinergia beneficiosa favorecedora de una reduc-
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B. COSTA PINEL ET AL — CONVERSIÓN DE LA TERAPIA INTENSIVA CON INSULINA RÁPIDA A INSULINA LISPRO
EN LA DIABETES TIPO 1. ANÁLISIS FARMACOECONÓMICO DE COSTE-EFECTIVIDAD
ción de la HbA1c. Como se desprende de todos los
ensayos referenciados, el efecto de la insulina lispro
sobre la glucohemoglobina HbA1 c varía en función
de múltiples parámetros, y no es de extrañar que en
algunos no se haya documentado una mejoría significativa y sí en otros 2 2 -2 9 . En este sentido se ha de matizar que no se recomendaron cambios dietéticos especiales ni en los hábitos ni en los horarios durante
las fases L1 y L2 .
Un aspecto de sumo interés deriva del registro de hipoglucemias por tratarse de la principal complicación imputable a la terapia intensiva con insulina, incidiendo 2
ó 3 veces más que con terapia convencional no intensificada 30-33 . El estudio no detectó crisis particularmente
graves en ninguno de los grupos. Recientemente se ha
comunicado que la insulina lispro presenta una mejor
relación de coste-efectividad que la insulina rápida por
la menor incidencia de hipoglucemia severa 34 . Otros
trabajos no han documentado diferencias en la incidencia global de estos episodios graves 3 1 . En el presente estudio la educación sanitaria y la elevada frecuencia de autoanálisis domiciliario jugaron un papel
más determinante que el tipo de insulina para minimizar las crisis graves. Por otra parte, tampoco se
evidenció una reducción global significativa de la hipoglucemia, pese a una clara tendencia en terapia
con lispro. Este efecto seguramente sería significativo
con una muestra o un tiempo de seguimiento más
amplios. No obstante, los episodios nocturnos registrables durante el sueño son especialmente graves y
ocurrieron con menor frecuencia. Este detalle es muy
relevante para la calidad de vida del propio paciente
y, por descontado, para el sistema de salud. De ahí
que cualquier sistema que reduzca esta posibilidad
haya de ser priorizado en toda decisión terapéutica 8 .
En relación con el consumo, el estudio previó una
mínima distorsión de los hábitos de uso de insulina y
material de inyección. En este sentido las propuestas
con lispro no difirieron de la fórmula habitual con insulina rápida. Se ratificó un desperdicio global de
insulina entre el 12%-14%, no utilizada para la inyección propiamente dicha, cuya cuantía parece independiente de cualquiera de las tres fórmulas evaluadas.
También se confirmó la alta frecuencia de reutilización de las agujas en todos los sistemas. Los condicionantes de algunos hábitos consumistas, en parte
evitables, ya se han debatido en otros trabajos, pero
lo cierto es que gravan más el coste de la nueva terapia por ser más cara unidad a unidad 2 ,1 2 ,2 6 .
Un aumento global del coste bruto del 2 9 % y el 1 5 %
en L1 y L2 no parece excesivo para una nueva tecnología. En el estudio americano DCCT la terapia intensiva fue un 1 5 0 % más cara que la convencional y
aun así no superó los costes habituales del tratamiento médico de otros problemas como la hipertensión
o la dislipidemia 4 . Quizá especulando con los datos
estadounidenses, si la reducción evidenciada en la
HbA1c se mantuviese probablemente atenuaría el impacto de las manifestaciones tardías de la diabetes 3 5 .
El sobrecoste por año de vida ganado superó en el
DCCT los 28.000 dólares (USD), cifra que los expertos
aprecian como un buen valor de coste-efectividad 36 .
Tomándola también como referencia, el exceso de
coste anual por la conversión a lispro en el estudio
no llegaría, en el peor de los casos, a la centésima
parte. En realidad, como el gasto por medicación y
material de control es inferior al 10 % del generado
por la diabetes, este coste adicional sería asumible
sobre todo ante el probable descenso de la glucohemoglobina o la mejoría en el siempre relevante campo de la hipoglucemia. En contrabalance, frente a estas ventajas se situarían los riesgos de una hipotética
ganancia de peso y su efecto negativo sobre los lípidos
y la tensión arterial 37-40 . En el estudio no se verificaron
variaciones ostensibles del peso probablemente por su
corta duración.
En uno de los pocos trabajos sobre economía y disposición de los usuarios a utilizar insulina lispro en lugar
de rápida se demostró una mejor relación de coste-beneficio y una mayor aceptación de la nueva terapia 41 .
Al contrastar los datos económicos del presente con los
valores de la HbA1c, se deduce fácilmente que ambas
modalidades tuvieron similar efectividad y seguridad a
corto plazo, pero la mezcla manual preprandial de lispro con NPH fue más coste-efectiva. Por desgracia es
dificil que los pacientes ya tratados con inyección mecanizada (pluma o jeringa precargada) acepten fácilmente el cambio, por lo que sería conveniente que la
industria y los propios profesionales incentiven esta
alternativa en un futuro.
Ag rade cimie nto s
Este trabajo se financió en parte con una ayuda de Bayer
Diagnósticos (España). Agradecemos especialmente a J. M. Torner, X. Blancafort, H. Hidalgo y J. Benítez su colaboración
y facilidades. El estudio no se desarrolló con el apoyo financiero de ninguna de las empresas que comercializan insulina
en el país. Los autores agradecen a la dirección médica y
de enfermería del Hospital de Móra d’Ebre (Tarragona) todo el apoyo prestado.
BIBLIOGRAFÍA
1 . The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression
of long term complications in IDDM. N Eng J Med 1 99 3; 329:977-986.
2 . Costa B, Arroyo J, Sabaté A. The economics of pharmacotherapy for
diabetes mellitus. PharmacoEconomics 1997 ; 11:1 39-1 5 8.
3. Home PD. Replacing insulin injections. Diabetic Med 1989; 6:289-290.
4 . The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Resource utilization and costs of care in the diabetes control and complications
trial. Diabetes Care 1 9 9 5 ; 1 8 :1 .4 6 8 -1 .478.
5 . Braak EW, Woodworth JR, Bianchi R, Cerimele B, Erkelens DW, Thijssen JH, Kurtz D. Injection site effects on the pharmacokinetics and glucodynamics of insulin lispro and regular insulin. Diabetes Care 1996 ; 19:
1 .4 3 7 -1 .4 4 0 .
6 . Barnet AH, Owens DR. Insulin analogues. Lancet 1997; 3 49:4 7-51.
7 . Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Insulin
analogues and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia 1 9 9 9 ; 4 2 :1 .1 5 1 -1 .1 6 7 .
8 . Gale EA. A randomized, controlled trial comparing insulin lispro with
human soluble insulin in patients with type 1 diabetes on intensified insulin
therapy. The UK Trial Group. Diabet Med 2000 ; 17:2 0 9-21 4.
9 . Jansson PA, Ebelling P, Smith U, et al. Improved glycemic control can
be better maintained with insulin lispro than with human regular insulin.
Diab Nutr Metab 1 9 9 8 ; 1 1 :1 9 4 -1 9 9 .
1 0 . Anderson JH, Brunelle RL, Koivisto VA, Pfützner A, Trautmann ME,
Vignati L, DiMarchi R. Reduction of postprandial hyperglycemia and frequency of hypoglycemia in IDDM patients on insulin-analog treatment. Multicenter Insulin Lispro Study Group. Diabetes 1 997; 46:265-270.
1 1 . Ersser RS, Barlow GB, Drew RG, Hjelm M. Automated quantitative,
low pressure, cation-exchange chromatography of haemoglobin variants of
midget columns. J Autom Chem 1 9 8 7 ; 9:9 2-96.
453
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REVISTA CLÍNICA ESPAÑOLA, VOL. 201, NÚM. 8 , AGOSTO 2 0 0 1
12. Costa B, Estopá A, Borrás J, Sabaté A. Diabetes y farmacoeconomía.
Eficiencia de los sistemas disponibles para la inyección de insulina en España. Atención Primaria 19 95; 1 6 :3 9 1 -3 9 6 .
13. Brownlee M. Negative consequences of glycation. Metabolism 2 0 0 0 ;
49 (suppl 1):9-13.
14. Garg SK, Anderson JH, Perry SV, et al. Long-term efficacy of Humalog® in subjects with type 1 diabetes mellitus. Diabetic Medicine 1 9 9 9 ; 1 6 :
384-387.
15. Colombel A, Murat A, Krempf M, Kuchly-Anton B, Charbonnel B. Improvement of blood glucose control in type 1 diabetic patients treated with
lispro and multiple NPH injections. Diabet Med 1 9 9 9 ; 1 6 :3 1 9 -3 2 4 .
16. Melki V, Renard E, Lassmann-Vague V, et al. Improvement of HbA1c
and blood glucose stability in IDDM patients treated with lispro insulin analog in external pumps. Diabetes Care 1 9 9 8 ; 2 1 :9 7 7 -9 82 .
17. Renner R, Pfützner A, Trautmann M, Harzer O, Sauter K, Landgraf R,
German Humalog-CSII Study Group. Use of insulin lispro in continuous subcutaneous insulin infusion treatment. Diabetes Care 1 9 9 9 ; 2 2 : 7 8 4 -7 8 8 .
18. Malone JK, Woodwoth JR, Arora V, et al. Improved postprandial glycemic control with Humalog® Mix7 5 / 2 5 TM after a standard test meal in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2 0 00 ; 2 2 :2 2 2 -2 3 0 .
1 9 . J ovanovic L, Ilic S, Pettit DJ , Hugo K, Gutiérrez M, Bowsher RR,
Bastyr EJ. Metabolic and immunologic effects of insulin lispro in gestational
diabetes. Diabetes Care 199 9 ; 2 2 :1 .4 2 2 -1 .4 2 7 .
20. Raine CH, Krzyston MJ, Amr M, Hydrick L. Improvement in severe
insulin resistance with frequent injections of lispro insulin. J Natl Med Assoc
1999; 91:410-413.
21. Holleman F, van den Brand JJ, Hoven RA, van der Linden JM, Van
der Tweel I, Hoekstra JB, Erkelens DW. Comparison of LysB2 8 , ProB2 9 human insulin analog and regular human insulin in the correction of incidental hyperglycemia. Diabetes Care 1 9 9 6 ; 1 9 :1 .4 2 6 -1 .4 2 9 .
22. Del Sindaco P, Ciofetta M, Lalli C, et al. Use of the short-acting insulin
analogue lispro in intensive treatment of type 1 diabetes mellitus: importance of appropiate replacement of basal insulin and time-interval injectionmeal. Diabet Med 19 98; 15 :5 9 2 -6 0 0 .
23. Rassam AG, Zeise TM, Burge MR, Schade DS. Optimal administration of lispro insulin in hyperglycemic type 1 diabetes. Diabetes Care 1 9 9 9 ;
22:133-136.
24. Ahmed AB, Mallias J, Home PD. Optimization of evening insulin dose
in patients using the short-acting insulin analog lispro. Diabetes Care 1 9 9 8 ;
21:1.162-1.166.
25. Ahmed AB, Home PD. Optimal provision of daytime NPH insulin in
patients using the insulin analog lispro. Diabetes Care 1 9 9 8 ; 2 1 :1 .7 0 7 1.713.
26. Costa B, Belmonte M. Cost implications of wastage of drugs. Focus on
insulin. Pharmacoeconomics 1 9 9 4 ; 6 :1 -4 .
454
2 7 . Pampanelli S, Torlone E, Lalli C, et al. Improved postprandial metabolic control after subcutaneous injection of a short-acting insulin analog in
IDDM of short duration with residual pancreatic beta-cell function. Diabetes
Care 1 9 9 5 ; 1 8 :1 .4 5 2 -1 .4 5 9 .
28. Lalli C, Ciofetta M, Del Sindaco P, et al. Long-term intensive treatment
of type 1 diabetes with the short-acting insulin analog lispro in variable combination with NPH insulin at mealtime. Diabetes Care 1999; 22:468-477.
2 9 . Joseph SE, Korzon-Burakowska A, Woodworth JR, Evans M, Hopkins I,
Janes JM, Amiel SA. The action profile of lispro is not blunted by mixing in the
syring with NPH insulin. Diabetes Care 1998 ; 21:2 .098-2.102.
3 0 . Reichard P. A risk-benefit assessment of conventional versus intensive
insulin therapy. Drug Saf 1 9 9 4 ; 1 0 :1 9 6-202.
3 1 . Heinemann L. Hypoglycemia and insulin analogues: is there a reduction in the incidence? J Diabetes Complications 1999; 13 :105-114.
3 2 . Brunelle BL, Llewelyn J, Anderson JH, Gale EA, Koivisto VA. Metaanalysis of the effect of insulin lispro on severe hypoglycemia in patients
with type 1 diabetes. Diabetes Care 1 9 98 ; 21:1 .726-1.731.
3 3 . Bolli GB. Prevention and treatment of hypoglycaemia unawareness in
type 1 diabetes mellitus. Acta Diabetol 19 98; 35:18 3-193.
34. Sacristán J, Gomis R, Marañes JP, Ricart W, Anderson JH, Reviriego J.
Cost-effectiveness of insulin lispro versus regular insulin in patients with type 1
diabetes based on severe hypoglycemia occurrence. Diabetes 2 0 0 0 ; 4 9
(suppl 1 ):A2 2 3 .
3 5 . The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The
absence of a glycemia threshold for the development of a long-term complications: the perspective of the diabetes control and complications dial. Diabetes 1 9 9 6 ; 4 5 :1 .2 8 9 -1 .2 9 8 .
3 6 . The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Lifetime benefits and costs of intensive therapy as practiced in the diabetes control and complications trial. JAMA 1 9 96 ; 276:1.409 -1.415.
3 7 . Purnell J Q, Hokanson J E, Marcovina SM, Steffes MW, Cleary PA,
Brun JD. Effect of excessive weight gain with intensive therapy of type 1
diabetes on lipid levels and blood pressure: results from the Diabetes Control and Complications Trial. JAMA 1 9 98; 2 80:14 0-146 .
3 8 . Egger M, Davey Smith G, Stettler C, Diem P. Risk of adverse effects
of intensified treatment in insulin-dependent diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabet Med 1 9 9 7 ; 1 4 :9 1 9 -9 2 8 .
3 9 . Herman WH, Eastman RC. The effects of treatment on the direct
costs of diabetes. Diabetes Care 1 9 9 8 ; 21 (suppl 3):C19-C24 .
4 0 . Bolli GB. How to ameliorate the problem of hypoglycemia in intensive
as vs as non intensive treatment of type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;
2 2 (suppl 2 ); B4 3 -B5 2 .
4 1 . Davey P, Grainger D, MacMillan J, Rajan N, Aristides M, Dobson M.
Economic evaluation of insulin lispro versus neutral (regular) insulin therapy
using a willingness-to-pay approach. Pharmacoeconomics 1998; 13:347-358.