Universidad de la República Cátedra de Oncología Clínica

Universidad de la República
Cátedra de Oncología Clínica
Prof. Dra. Lucía Delgado
Título:
CAMBIOS EN LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA EN
PACIENTES QUE RECIBEN TERAPIA
ANTIANDROGÉNICA PARA EL CÁNCER DE
PRÓSTATA
Autora: Dra. Sonia Acuña
Tutor: Dr. Rodrigo Fresco (Ex Profesor Adjunto de Oncología Médica)
Monografía previa a la obtención del título de Especialista en Oncología Médica
Montevideo, febrero 2014
Resumen y Palabras Clave
Objetivo general y específicos
El objetivo general es determinar si existe disminución de la densidad mineral ósea y la
magnitud de la misma en los pacientes que se someten a terapia de deprivación androgénica
para cáncer de próstata.
Los objetivos secundarios son: describir las características de los pacientes sometidos a terapia
de deprivación androgénica en cuanto a edad, antecedentes familiares de cáncer de próstata,
PSA inicial, histología, estadificación, tipo de diagnóstico (clínico e histológico) y estadificación
de riesgo; y establecer la frecuencia de utilización de las distintas terapias anti androgénicas
para el cáncer de próstata en el Servicio de Oncología Clínica.
Diseño
Es un estudio longitudinal, observacional y prospectivo
Contexto
El Cáncer de próstata es la tumoración maligna más frecuente en hombres de Uruguay, existen
varias estrategias terapeúticas médicas y quirúrgicas empleando para su manejo, siendo la
supresión hormonal valiosa dado que las células de la próstata tanto benignas como malignas
son dependientes de andrógenos y responden a la inhibición del eje de hormonas sexuales
masculinas, sin embargo de su efectividad, tiene efectos no deseados. Este trabajo aborda uno
de los efectos adversos de la hormonoterapia como es la perdida mineral ósea que es un
conocido factor de morbilidad y mortalidad.
Pacientes
Portadores de cáncer de próstata localizado, localmente avanzado o en estadío IV que iniciaron
-2-
tratamiento con terapia de deprivación androgénica en el Hospital de Clínicas de Montevideo –
Uruguay en el periodo comprendido del 1 septiembre 2012 al 31 de agosto 2013.
Metodología
Los pacientes captados se realizaron una primera densitometría ósea (DMO1). Se consideró los
reportes de DMO para columna lumbar y cadera. A los 6 meses de recibir la primera dosis de la
TDA se realizó una nueva densitometría (DMO2) en el mismo instrumento.
Mediciones del desenlace principal
En cuanto a la parte descriptiva de los datos basales y resultados, se reportó empleando
promedios, medianas y frecuencias según correspondiese. Los cambios en la DMO son
ilustrados en relación al inicial y para el análisis estadístico se utilizó el software EpiData
análisis (versión 2.2.2.1.8.2), se aplicó el test de Wilcoxon y prueba t de student para diferencia
de medias de DMO en los puntos evaluados, se consideró significativa una p < 0,05.
Resultados y Conclusiones
Se hizo seguimiento a 10 pacientes con cáncer de próstata sometidos a terapia de deprivación
androgénica. Se observó disminución significativa de la densidad mineral ósea en vértebras L3
y L4 (p ˂0,05), mientras que en los otros puntos evaluados (L1, L2, cuello de fémur y cadera
total) el resultado tuvo la misma tendencia pero sin alcanzar la significancia estadística. La edad
mediana fue 77 años, media de PSA de 32,75 ng/mL (5 – 79), ninguno tuvo antecedente
familar de CP, aunque si refirió Ca de mama en 1 caso. En todos los casos el diagnóstico fue
histológico presentándose como adenocarcinoma; la mayoría se presentaron en estadios
tempranos con riesgo alto o intermedio. La terapia antiandrogénica más frecuentemente
utilizada fue la hormonoterapia con Goserelina y eventualmente Flutamida; recibiendo en
algunos casos RT, en la evolución, según los esquemas pautados.
Palabras clave
Cáncer de próstata, terapia de deprivación androgénica, osteoporosis.
-3-
Tabla de contenido
Resumen y palabras clave
2
Introducción
5
Epidemiología
5
Bases anatómicas y fisiológicas
6
Tratamiento
9
Terapia de deprivación androgénica
12
Efectos secundarios de la terapia de deprivación androgénica
14
Osteoporosis
14
Osteoporosis y terapia antiandrogénica
19
Materiales y métodos
21
Objetivo primario
21
Objetivos secundarios
21
Diseño
21
Criterios de inclusión y exclusión
¡Error!
Marcador
no
definido.
¡Error!
Procedimientos
Marcador
no
definido.
Resultados
24
Discusión
29
Figuras
36
Glosario
38
Bibliografía
40
-4-
Introducción
El cáncer de próstata es el tumor maligno más frecuente en hombres de Uruguay1, siendo uno
de los tumores cuyo tratamiento ha sido y es más ampliamente estudiado, existiendo varias
estrategias terapéuticas médicas y quirúrgicas para su manejo, dependiendo de características
de la enfermedad y el paciente.2 La supresión hormonal es valiosa dado que las células de la
próstata tanto benignas como malignas son dependientes de andrógenos y responden a la
inhibición del eje de hormonas sexuales masculinas. 3
La hormonoterapia (HT) es un tratamiento muy efectivo en esta patología logrando aumentar
la sobrevida en algunos subgrupos de estos pacientes, pero tiene efectos no deseados4.
Este trabajo aborda uno de los efectos adversos de la HT como los es la pérdida mineral ósea.
En aquellos pacientes que por su cáncer de próstata requieren de tratamientos médicos y/o
quirúrgicos que causan hipogonadismo, la disminución de la densidad mineral ósea puede
transformarse en un problema clínico relevante, especialmente si consideramos las largas
sobrevidas de los pacientes aún en estadios avanzados, y el uso creciente de la HT para esta
patología. La importancia de identificar y tratar a estos pacientes que van a ser sometidos a
estos tratamientos redundaría en disminuir la morbilidad y mortalidad por osteoporosis.
Se trata este del primer estudio en Uruguay que evalúa prospectivamente la pérdida de la
masa ósea en pacientes con cáncer de próstata tratados con HT.
Epidemiología
El cáncer de próstata (CP) es uno de los tumores malignos más frecuentes y está entre las
principales causa de muerte de los hombres. Es verdadero problema de Salud Pública, no sólo
por su incidencia creciente5 sino también debido a la mayor expectativa de vida de la
población en general, y de algunos pacientes con cáncer de próstata en particular debido a
-5-
modalidades terapéuticas más efectivas. Ocupa el segundo lugar en incidencia de cáncer en el
mundo,6 mientras que en Uruguay según datos de la Comisión Honoraria de Lucha contra el
Cáncer entre los años 2000 - 2007 se encuentra en la primera causa de muerte en hombres1.
La frecuencia de esta enfermedad aumenta con la edad a partir de los 50 años, en los hombres
de raza negra se presenta a edades más tempranas y el diagnóstico se realiza en etapas más
tardías con menor expectativa de sobrevida7, 8.
Bases anatómicas y fisiológicas
La próstata está conformada por tejido epitelial, conectivo y muscular liso, así como células
secretoras luminales. Las mismas son bien diferenciadas y productoras de Antígeno Prostático
Específicio (PSA por su sigla en inglés Prostatic-Specific Antigen), presentando receptores para
andrógenos (RA) que modulan sus funciones.
El receptor de andrógenos y su efecto en la regulación de la función de la próstata
Las hormonas sexuales masculinas son conocidas como andrógenos, y su nombre deriva del
griego andros que significa hombre, y gennan que significa producir. Los andrógenos son los
principales esteroides sexuales en el varón y son los responsables del desarrollo fenotípico
masculino durante la embriogénesis, la maduración en la pubertad y el inicio y mantenimiento
de la capacidad reproductora en el hombre. Se produce en pequeñas cantidades en las
glándulas suprarrenales y tejido ovárico en mujeres con funciones secundarias en músculo
estriado, hueso y otros tejidos9
El 90 al 95% de los andrógenos son producidos en las células de Leydig en el testículo siendo
los más importantes la testosterona, la DHT y la androstenediona. De estas tres hormonas la
testosterona es sintetizada en mayor concentración, por lo que es considerada como el
principal andrógeno testicular, representando el 95% de los andrógenos presentes en el
plasma de hombres sanos. Las células de Leydig obtienen colesterol del plasma, a partir de los
ésteres de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). El colesterol es transformado
en pregnenolona en la mitocondria, luego es liberada de este órgano intracelular y se
transporta al retículo endoplásmico liso, donde se completa la esteroidogénesis. La síntesis de
testosterona se lleva a cabo a través de dos rutas metabólicas: a partir de 17-hidroxi-
-6-
pregnenolona o a partir de 17-hidroxi-progesterona. La testosterona puede metabolizarse en
otros esteroides biológicamente activos, en DHT a través de la enzima 5 α -reductasa y a
continuación en 3α ó 3β dioles. Finalmente, estos dioles son metabolizados a trioles, que son
los productos finales del metabolismo de la testosterona, muy solubles en agua, no tienen
actividad androgénica y no pueden volver a convertirse en DHT. Por la ruta de la aromatasa, la
testosterona puede metabolizarse en estradiol y la androstenediona en estrona. Aunque el
principal andrógeno circulante en el hombre es la testosterona, su metabolito, la DHT es más
activa, participando en varios procesos biológicos, dentro de los que se incluyen el desarrollo
normal de la próstata, así como pene, escroto, testículos, glándulas sexuales accesorias y de la
presencia de las características sexuales secundarias en la pubertad.10
La síntesis de los andrógenos se regula por el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, donde la
hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), liberada del hipotálamo, estimula la
secreción pulsátil de la hormona luteinizante (LH) en la adenohipófisis; este tipo de secreción
de LH estimula a las células de Leydig para inducir la síntesis de testosterona. Ésta síntesis es
regulada por retroalimentación negativa para reducir los pulsos de LHRH y, en consecuencia,
disminuir la liberación de LH, también actúa directamente sobre la hipófisis con el mismo
efecto. Ya liberada, la testosterona pasa a la circulación sanguínea, unida a la albúmina o a la
globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), o también en forma libre, para
alcanzar sus órganos blancos y ejercer sus efectos.
Uno de los órganos blanco, destacado, en donde la testosterona ejerce un papel importante
en su desarrollo y crecimiento es la próstata, En esta glándula la testosterona es convertida
localmente a su metabolito más potente: la DHT.
Los efectos biológicos de la testosterona y DHT son mediados a través del RA, el cual tiene
cuatro funciones principales:
1) un dominio NH2-terminal (NTD), encargado de la activación transcripcional y es el más
variable entre los receptores nucleares
2) un dominio de unión a DNA (DBD), localizado en la parte central de la molécula del RA, es la
-7-
región más conservada dentro de la familia de los receptores nucleares y es la que se une al
DNA. Está formado por nueve residuos de cisteína, de los cuales ocho están involucrados en la
formación de dos complejos denominados dedos de zinc, cada uno compuesto por cuatro
cisteínas unidas a un ión de zinc y su función es reconocer secuencias específicas del DNA;
3) un dominio de unión al ligando (LBD), encargado de la dimerización y activación de la
transcripción. Este dominio regula la interacción entre el RA y las proteínas de choque térmico
(Hsp) e interactúa con el dominio NTD del receptor para estabilizar la unión del andrógeno;
4) una región bisagra, no conservada y flexible, encargada de unir a los dominios LBD y DBD y
de regular la unión al DNA, la translocación nuclear y la transactivación del RA.
El RA tiene efectos importantes durante el transcurso de la vida del hombre, que van desde su
función fisiológica en el desarrollo de caracteres sexuales secundarios en la pubertad, hasta
alteraciones en su regulación que conllevan a efectos como la calvicie o al desarrollo de
patologías en la próstata como la hiperplasia prostática benigna (HPB). Las células prostáticas
dependen de la estimulación androgénica para su crecimiento y supervivencia. La testosterona
secretada principalmente por los testículos (también producida por la conversión periférica de
esteroides adrenales) pasa de la circulación hacia dentro de la célula prostática donde cerca del
90% es convertida a DHT por la enzima 5α reductasa. La DHT tiene 5 veces mayor afinidad al
RA que la testosterona. Su acción en este tejido es como agente trófico, de supervivencia y
estimulante de producción exócrina11,12
El RA juega un papel importante no sólo en el desarrollo del cáncer dependiente de
andrógenos, sino también en aquel que es independiente de andrógenos, ya que puede
activarse constitutivamente de manera anómala, teniendo acciones en general no moduladas,
lo que se ha demostrado en estudios inmunohistoquímicos, sin embargo, se ha observado una
mayor expresión significativa en el CP independiente de andrógenos.13 No obstante la
importancia de la activación del RA en el CP, no parece existir una correlación en la expresión
del RA con el pronóstico de la enfermedad o con la duración de la sensibilidad a la terapia
hormonal. Las alteraciones de la función y expresión de RA, en el CP, presentan una
considerable heterogeneidad de su expresión en las primeras etapas de desarrollo del CP, en
-8-
tanto que se expresan de forma más específica en las formas avanzadas del tumor.14
Tratamiento de cáncer de próstata
Entre otros factores, el tratamiento de los pacientes con CP está determinado principalmente
por su estadio y en aquellos tempranos (I, II y II) también por el riesgo de recidiva.
En los casos con CP localizado, las armas terapéuticas son la radioterapia (RT) o prostatectomía
radical (PR), además se puede considerar seguimiento activo en casos seleccionados. La
decisión de agregar un tratamiento hormonal a los tratamientos locales depende
fundamentalmente de la modalidad local empleada y del riesgo de recidiva.
La PR es una opción de tratamiento estándar en pacientes con enfermedad localizada, tiene
objetivo curativo, y se emplea en pacientes con expectativa de vida mayor a 10 años y sin
comorbilidades importantes.15,16 Esta terapéutica consiste en la extirpación de toda la glándula
prostática y vesículas seminales, tiene una mortalidad de alrededor del 1%17. En aquellos
pacientes de riesgo intermedio (T2b, 2c, PSA 10-20ng/dl, score de gleason 7) y alto (T3a, 3b, 4,
PSA >20ng/dl, score de gleason 8-10), los estudios que evaluaron la linfadenectomía extendida,
evidenciaron beneficio en disminución del riesgo de recaída bioquímica.18 En relación a la
técnica, los estudios que evalúan la prostatectomía por vía laparoscópica, comparada con la
robótica asistida, demostró iguales resultados en cuanto a eficacia y efectos adversos como
incontinencia urinaria, pero en aquellos pacientes que realizaron PR robótica asistida
retomaron en más corto tiempo su función sexual.19,20
La neoadyuvancia en pacientes que serán sometidos a PR no mejora la SG o SLE
en
comparación con aquellos que serán sometidos solo a PR.21
En aquellos pacientes sometidos a PR se debe evaluar factores de riesgo de recaída o
recurrencia, entre ellos: enfermedad extracapsular, márgenes positivos, invasión de las
vesículas seminales, metástasis a ganglios linfáticos o PSA elevado; ya que servirán para definir
la conducta posterior.
-9-
Los pacientes con invasión extracapsular (pT3), score Gleason de > 7 y márgenes positivos
tienen alto riesgo de recaída local de (alrededor de 50% a 5 años)22. Varios estudios han
evaluado el rol de RT adyuvante en estos pacientes encontrando beneficio23,24 al retardar la
recaída o recurrencia local así como mejoría en las tasas de SLE, como fue demostrado en el
estudio de Van der Kwast y colaboradores25 que encontró aumento de la SLE a 10 años con RT
inmediata (60,6% vs 41,1%).
La adyuvancia con HT se plantea en aquellos pacientes que presentan ganglios positivos, esta
conducta está basada en varios estudios han evaluado la importancia de este tratamiento26,27
como el de Messing y colaboradores28 que demostró beneficio en SG (HR 1,84 [95% CI 1,01—
3,35], p=0,04) y sobrevida libre de progresión (SLP) (HR 3,42 [1,96 — 5,98], p<0,0001)
observados con un seguimiento promedio de 11,9 años
En los pacientes que presenten márgenes positivos y/o pT3b el estudio retrospectivo de
Schubert y colaboradores29 en 172 pacientes, evaluados a 10 años, demostró beneficio de la
HT adyuvante a 10 años en SLP bioquímica (76,3 vs 30,6%, p<0.001) y SLP clínica (94,3 vs 67%,
p 0,003), aunque sin resultados significativos en SG (83,8 vs 75,4%, p= 0,6)
La radioterapia es igual de efectiva que la cirugía en estadios tempranos30, su indicación
depende del riesgo de recaída. Aquellos pacientes categorizados como muy bajo y bajo riesgos
tienen mortalidad a 10 años del 2%.31
En pacientes con riesgo intermedio y alto tratados con RT se podría agregar HT neo y/o
adyuvante considerando estudios que han mostrado que en pacientes con enfermedad
localizada la RT sola es inferior a la combinación de RT con HT. Existen varias opciones de HT
que han sido evaluadas, tanto en la oportunidad ya sea adyuvante o neoadyuvante, así como
su duración. En lo referido al tipo de HT, sea han evaluado el bloqueo androgénico completo en
base a gosereline + flutamida, u otras opciones como goserelina sola.
El estudio EORTC32 recluto 415 pacientes con CP con T1-2 o T3-4 N0 M0, comparando RT más
HT adyuvante vs RT sola; el tratamiento combinado consistía en acetato de ciproterona 50mg,
tres veces al día, por un mes, empezando una semana antes de iniciar la goserelina 3,6mg, la
- 10 -
cual se administraba por vía subcutánea, cada 4 semanas, por 3 años, iniciando junto con la
RT. La dosis de RT que recibieron fue de 70Gy. Se realizó seguimiento por una media de 66
meses, con beneficios en SG y SLP. En una actualización publicada 8 años después, con un
seguimiento medio de 9 años, la terapia combinada reafirmó aumento la SG 58,1%vs 39% (p <
0.0001), así como en la SLE de 47,7% vs 22.7% (P < 0.0001).33
El estudio 86-1034, dirigido por el grupo RTOG, incluyó 471 pacientes con CP T2-4 N0 M0.
Compararon pacientes tratados con RT + TDA basada en flutamida 250mg tres veces al día y
Goserelina 3,6mg cada 4 semanas subcutánea 2 meses antes y durante la irradiación versus
RT sola. Se evidenció mejor SLE con la terapia combinada (11% v 3%; P < .0001), aunque no
hubo diferencias significativas en SG.
El estudio 94-0835 incluyó 1979 pacientes con T1b-T2b y PSA < 20 ng/mL. En seguimiento a 10
años, demostró que la adición de HT basada en bloqueo androgénico completo con la RT
mejoró la SG en comparación a RT sola (62% vs. 57%; P = 0.03).
Con respecto a la duración del tratamiento, los estudios recomiendan que para aquellos
pacientes con CP localizado de riesgo intermedio la HT se debe realizar 6 meses antes, durante
y después de la RT36,35,37. El trabajo de D’Amico y colaboradores37 es un estudio fase III,
randomizado, que incluyó 206 pacientes con CP localizado de riesgo intermedio o alto,
comparando RT sola vs HT por 6 meses antes, durante y después de la RT; con un seguimiento
de 7 años se demostró benefició en SG (hazard ratio [HR]: 1.8; 95% IC: 1.1-2.9; p 0.01) a favor
del tratamiento combinado. El estudio de Jones y colaboradores35, ya mencionado a propósito
de la mejor SG de HT con RT vs RT sola, empleo HT de corta duración para lograr los resultados
positivos obtenidos.
Los pacientes con CP localizado de alto riesgo se benefician de HT extendida por 2 o 3
años31,38,¡Error!
Marcador no definido.
. El estudio RTOG 92-0238 comparó 4 meses de HT antes y
durante la RT y 24 meses de HT adyuvantes vs 6 meses de HT antes, durante y después de RT,
demostrando beneficio en SG (81.0% v 70.7%, P =.044). El estudio EORTC-2296139 fase III,
randomizado, comparo 36 meses de HT vs 6 meses en 970 pacientes demostrando beneficio
en SG a 5 años con la terapia extendida en pacientes de alto riesgo
- 11 -
Aproximadamente 20 al 30% de los pacientes con cáncer de próstata localizado después del
tratamiento radical sea RT o PR presentan recaída.40 Los pacientes que presentan recaída
bioquímica (RB) antes de 1 año tienen mayor riesgo de muerte por CP a 10 años en
comparación a aquellos que presentaron una duplicación del PSA después de1 año41. Aquellos
con RB sin evidencia de enfermedad a distancia se deben someter a terapia de deprivación
androgénica (TDA), la misma puede ser temprana o tardía sin diferencia significativa en
términos de sobrevida.42
El cáncer de próstata metastásico es definido por compromiso ganglionar o de órganos a
distancia, siendo más frecuentemente afectado el tejido óseo. Las metástasis óseas son la
mayor causa en morbilidad y mortalidad en los pacientes con CP. El tratamiento hormonal se
utiliza con fines paliativos y no curativos en los pacientes con CP metastásico. 43
Para pacientes con enfermedad metástasica se puede optar por castración quirúrgica o
farmacológica. En cuanto a la TDA farmacológica, se puede optar por bloqueo completo con el
uso de un agonista LHRH asociado a antagonista androgénico o monoterapia sea con agonista
o antagonista. No hay diferencia en la SG a 5 años entre el bloque completo y la
monoterapia44. Existe mejor tasa de sobrevida empleando TDA inmediata en comparación a la
diferida.45
Terapia de deprivación androgénica
Dado que el CP es una enfermedad dependiente de andrógenos, en el tratamiento se emplean
terapias enfocadas a disminuir los niveles de esteroides sexuales masculinos, o disminuir su
acción en los tejidos diana.
Se considera hormonoterapia a aquellos tratamientos que interfieren con la acción del RA sea
reduciendo la concentración del ligando o bloqueando la unión de los andrógenos al RA.
Dentro de ellos tenemos46:

Orquiectomía bilateral
- 12 -

Agonistas y antagonistas de Hormona Liberadora de Gonadotropinas (GnRH,
Gonodotrophins Release Hormone)

Antagonistas del RA.

Inhibidores de síntesis adrenal de Andrógenos.
Los agonistas GnRH provocan castración médica a través de la estimulación constante, con alta
afinidad, de los receptores de GnRH, evitando los pulsos fisiológicos de LH lo que finalmente
inhibe la producción de testosterona. La administración prolongada provoca una profunda
inhibición del eje hipotálamo – hipófiso – gonadal. Pertenecen a este grupo de medicamentos:

Leuprolide: 80- 100 veces más potente que GNRH endógena. Produce niveles de
castración de testosterona a las 3- 4 semanas de su administración.

Goserelina: 100 veces más potente que GnRH endógena. Produce estimulación de
hormona leuteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) al inicio, la
adminstración mantenida disminuye el número de receptores de GnRH, disminuyendo
los niveles de LH y FSH, alcanzando niveles de castración en 1 mes.

Otros menos empleados: Buserelina, Histarelina, Nafarelina, Triptorelina, entre otros.47
Los antagonistas de GnRH se unen a los receptores de GnRH de forma competitiva, sin
activarlos, produciendo una disminución de los niveles de LH y FSH, observándose una
disminución inmediata y pronunciada de los niveles de testosterona. Dentro de este grupo se
encuentra el Degarelix.
Los antagonistas de andrógenos ejercen su efecto compitiendo con los andrógenos endógenos
en su unión al RA, produciendo un cambio conformacional del RA que impiden su actividad
transcripcional óptima.

Esteroideos: Análogos de Progesterona,
Acetato de Ciproterona y Análogos de
mineralocorticoides como la Espironolactona. Dada la actividad agonista parcial de
estos agentes no son utilizados con frecuencia.
- 13 -

No Esteroideos: Fueron desarrollados en 1970 para evitar los efectos adversos de los
agentes esteroideos. Históricamente fueron considerados como antagonistas puros
dado que no activan al RA. Hay 3 agentes disponibles actualmente:
◦ Flutamida: antiandrógeno, sin actividad esteroidea, cuyo mecanismo de acción es
evitar la unión del RA con DHT y la traslocación posterior al núcleo. Los efectos
adversos más frecuentes son diarrea, ginecomastia y hepatotoxicidad.
◦ Bicalutamida: Afinidad de unión al RA 4 veces mayor que la Flutamida, siendo mejor
tolerada por menor incidencia de diarrea.48
◦ Enzalutamida: Se ha reportado que disminuye los niveles de PSA en promedio 89%
y también inhibiría el crecimiento de células tumorales de mama.49
◦ Otros menos empleados como Finasteride y Nilutamida.
Efectos secundarios de la terapia de deprivación androgénica
Los mecanismos de tratamiento en CP a la vez de inhibir la proliferación de células malignas,
producen efectos sobre aquellas células que fisiológicamente requieren de la presencia de
andrógenos para cumplir su función. Los principales efectos adversos del bloqueo androgénico
son sofocos, sudoración, anemia, alteraciones metabólicas, pérdida de masa muscular,
disfunción sexual eréctil (DSE), pérdida de la libido y osteoporosis.
Osteoporosis
La Osteoporosis (OP) es un trastorno esquelético caracterizado por alteraciones de la masa y la
microarquitectura óseas, con la consiguiente reducción en la resistencia, incremento de
fragilidad y aumento del riesgo de fracturas óseas50.
La OP constituye un serio problema para la salud pública dada su alta morbilidad y mortalidad
con los altos costos directos e indirectos relacionados a su atención. Las fracturas de columna
lumbar y cadera, en especial las primeras, son típicas de OP, su presencia sin antecedente de
- 14 -
traumatismo suficiente identifica a un paciente con OP clínica y severa, y se relacionan con
incremento en la mortalidad, así como disminución en la calidad de vida.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) proyecta que 2.4 a 3 millones de personas en el
mundo sufrirán fracturas de cadera cada año y de estos individuos 200.000 morirán como
consecuencia directa. En América Latina y Asia se producen una de cada cuatro fracturas de
cadera de las ocurridas en el mundo y el número aumentaría a una de cada dos fracturas en el
2050 con un costo anual de aproximadamente 13000 millones de dólares51.
En el Uruguay el envejecimiento de la población y el aumento de la expectativa de vida (que
hace posible que surjan nuevas fracturas en un mismo individuo) determina que la OP sea una
enfermedad de enorme trascendencia. No existen estudios poblacionales locales sobre la
prevalencia de esta enfermedad. La incidencia de fracturas de cadera en mayores de 60 años
es de 420 por 100.000 habitantes52.
Estudios longitudinales sugieren que en el hombre, la pérdida de hueso se acelera después de
los 70 años, siendo más rápida cuando hay déficit de testoterona. La preservación del número
de trabéculas en hombres puede explicar el menor riesgo de fracturas observadas en este
género. En hombres, el hueso trabecular empieza a formarse temprano en la vida, en
asociación con cambios en el factor de crecimiento insulino símil tipo 1 (IGF-1, insulin like
growth factor 1) que se asocia a disminución en la testosterona y estrógenos biodisponibles.
Estudios epidemiológicos recientes sugieren que para un mismo valor absoluto de densidad
mineral ósea en columna lumbar o cadera, el riesgo de fracturas es similar entre hombres y
mujeres de la misma edad.53.
Si bien la alteración de masa ósea es un componente importante del riesgo de fractura, existen
otros factores de riesgo demostrados que contribuyen a la fragilidad del hueso (edad, historia
familiar de fractura, antecedente de fractura previa, enfermedades y medicamentos que
pueden causar osteoporosis secundarias). La OP en el hombre suele tener causa secundaria
por hipogonadismo, uso de corticoides, alcoholismo y otras menos frecuentes.
- 15 -
Los cuatro factores de riesgo más frecuentes de acuerdo a estudios epidemiológicos de caso
control y prospectivos, aplicables a la población en general y a los distintos tipos de fractura
son: edad, alteraciones de la densidad mineral ósea, antecedente de fractura previa (vertebral
o extravertebral) y antecedente de fractura de cadera en familiar directo. Estos factores se
relacionan entre sí, pero tienen capacidad predictiva independiente. Una baja densidad
mineral ósea es un factor de riesgo importante para predecir una futura fractura por fragilidad,
pero es más significativa la presencia de una fractura previa. En Uruguay un alto porcentaje de
los pacientes que han experimentado una fractura reciben tratamiento puntual de la misma y
no son derivados y manejados para el tratamiento de la OP.
En la OP no hay alteraciones en los exámenes de laboratorio que sean patognomónicas ni
habituales. La paraclínica que se puede solicitar sirven para descartar otras enfermedades que
causan pérdida de masa ósea y para valorar disturbios del metabolismo mineral, todos los
cuales son poco frecuentes.
Los marcadores bioquímicos de remodelación ósea no hacen diagnóstico de OP, pero orientan
en la selección de pacientes en riesgo. Su indicación queda reservada a casos seleccionados.
Existen marcadores de osteoformación: fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina y marcadores de
osteoresorción: deoxipiridinolina en orina (DPD), N-telopéptidos en orina y C- telopéptidos en
sangre. Los marcadores de resorción son útiles para predecir el ritmo de pérdida de masa ósea
y el riesgo de fractura, y sobre todo para valorar precozmente la respuesta al tratamiento
antirresortivo, que ya puede evidenciarse a los 3 - 6 meses de comenzado. Para la
interpretación de los valores de estos marcadores de resorción ósea, hay que tener en cuenta
su gran variabilidad biológica por edad, ritmo circadiano, cambios estacionales; así como
dependientes de laboratorio (tiempo que está a temperatura ambiente, condiciones de
almacenamiento, transporte). Por todo esto su determinación sistemática en la evaluación
primaria del paciente no está recomendada, quedando reservada su indicación al especialista.
El estudio radiológico simple, no es una técnica sensible para medir pérdida de masa ósea,
pues solo detecta pérdidas mayores al 30 %. Su utilidad radica en el diagnóstico de fracturas
periféricas, aplastamientos vertebrales (en radiografías de columna dorsal o lumbar de perfil) y
para diagnósticos diferenciales de otras afecciones óseas como osteomalacia, neoplasias óseas
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primitivas o metastásicas y otras. Son útiles, además, para valorar la presencia de artrosis,
hiperostosis, ateromatosis aórtica, que pueden aumentar falsamente los valores de la densidad
mineral ósea de columna vertebral. La tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética
(RM) se reservan para casos de sospecha diagnóstica diferencial.
La densitometría mineral ósea (DMO) es, en la actualidad, el único examen que hace
diagnóstico de Osteoporosis. La falta de herramientas clínicas disponibles para medir la calidad
del hueso hace que a efectos prácticos el diagnóstico de OP se base en la baja densidad
mineral ósea, de acuerdo a la clasificación de la OMS.
El Comité de Expertos de la OMS efectúa una clasificación, comparando la densidad mineral
ósea del paciente con la media de la población femenina adulta joven sana, en general
empleando datos del estudio NHANES 354. Se considera para esa clasificación el T-score, que es
el valor en desvíos estándar por arriba o debajo de la densidad mineral ósea se separa de
media de la población femenina adulta joven sana. Se considera normal hasta un T-score de 0.99, baja masa ósea entre -1 a -2.49 y osteoporosis cuando es menor a -2.5, se denomina
severa cuando agrega fractura por fragilidad independientemente del t score.
Dentro de las técnicas de medición de la densidad mineral ósea, la absorciometría radiográfica
de doble energía (DEXA, Dual Energy X-ray Absorciometry) es la más ampliamente usada y
considerada como “gold standard” en el mundo por su mayor precisión, baja radiación y
posibilidad de realizarla en esqueleto axial y periférico, esta informa la cantidad de mineral
óseo en g/cm2 y la compara con la población de referencia del NHANES III para obtener el tscore y z score. En todos los pacientes se mide la DMO en columna lumbar y cadera que son las
localizaciones de fracturas de mayor trascendencia. Se puede utilizar el antebrazo cuando no
se pueda medir o interpretar la columna o cadera, por ejemplo por espondiloartrosis, obesos
que no entren en la camilla, prótesis de cadera, entre otros; así como en el estudio del
hiperparatiroidismo.
El ultrasonido aplicado especialmente en calcáneo o tibia tiene menor costo, fácil manejo, pero
menor precisión. Por ahora es un método validado sólo para screening. Un valor bajo debe
confirmarse con una DMO.
- 17 -
Una vez realizado un diagnóstico correcto e identificados los pacientes con factores de riesgo
alto para fractura debemos pensar en un tratamiento que será individualizado. Antes de
indicarlo se debe tener en cuenta la adherencia del paciente al mismo, los efectos secundarios,
y que debe ser continuado y prolongado. Siempre se debe asociar a la corrección de los
factores de riesgo modificables.
Entre los fármacos disponibles para el tratamiento de la OP se encuentran los suplementos de
oligoelementos: calcio y Vitamina D. Antirresortivos como los estrógenos, bifosfonatos
(Alendronato, Risedronato, Ibandronato y otros), moduladores selectivos de los receptores de
estrógenos (SERM) como el Raloxifeno, y la Calcitonina. Osteoformadores como la
paratohormona recombinante y de acción mixta como el Ranelato de Estroncio.
El calcio es esencial para el desarrollo y mantenimiento del hueso. Es fundamental un buen
aporte de calcio en la dieta; de no ser así se indican suplementos de calcio para obtener un
ingreso total de entre 500 y 1500 mg diarios de calcio elemental. Se prefieren los citratos por
tener menor precipitación fuera del sistema óseo. Su eficacia aisladamente no está
comprobada para la disminución del riesgo de fractura vertebral; sí para la fractura de cadera.
La vitamina D aumenta la absorción de calcio a nivel intestinal, interviene en la mineralización
de la matriz ósea y estimula los osteoblastos. La dosis de 1000 UI/día disminuye el riesgo de
fractura de cadera y se considera suficiente para disminuir los niveles de hiperparatiroidismo
secundario que podría conllevar su déficit.
Un estudio randomizado de 241 hombres hipo o eugonádicos con osteoporosis mostró que el
tratamiento con Alendronato por 2 años incremenó la DMO en cuello de fémur y columna con
reducción significativa de fracturas radiológicas55.
En un estudio aleatorizado reciente, el ácido zoledrónico por vía intravenosa, en una o dos
dosis de 5 mg en el transcurso de 23 meses, redujo las tasas globales de fractura clínica y la
muerte, pero no la tasa de fractura de cadera, entre hombres y mujeres mayores con una
fractura de cadera previa56. Los efectos adversos potenciales del ácido zoledrónico incluyen
- 18 -
fiebre y mialgias y el empeoramiento de la insuficiencia renal. El uso de los bifosfonatos,
especialmente intravenosos en raras ocasiones se ha relacionado con osteonecrosis de
mandíbula, los limitados datos disponibles en la actualidad no muestran un riesgo importante
en pacientes que recibían las dosis utilizadas para tratamiento de osteoporosis57.
Osteoporosis y terapia de deprivación antiandrogénica
La TDA tiene varios efectos adversos, la mayoría de los cuales son consecuencia del
hipogonadismo inducido por los fármacos. Uno de los más comunes y clínicamente
significativos incluyen la osteoporosis y el aumento del riesgo de fracturas. 58 Esto es debido al
efecto de la TDA en los niveles plasmáticos de estrógenos y testosterona, lo que incrementa las
tasas de resorción ósea y disminuye la formación ósea.59,60
El efecto adverso de la TDA sobre el hueso es ampliamente conocido y referenciado en
revisiones bibliográficas61 y en estudios como el retrospectivo de Al-Shamsi y colaboradores en
149 pacientes en un centro de tercer nivel en Canadá, demostrando que solo el 58% de
pacientes se realizó densitometría antes del inicio del tratamiento y el 20% en algún momento
en el seguimiento, encontrándose 10% de casos de disminución de la densidad mineral ósea la
mitad de ellos en rango de osteopenia y la otra mitad en osteoporosis. Se evidenció además
del subdiagnóstico un subtratamiento ya que menos de la mitad de los casos recibió alguna
medida terapeútica y solo 3 de los 25 pacientes recibió bifosfonatos. En sus conclusiones
resaltan el subóptimo nivel de screening y tratamiento para OP en pacientes con CP62. Este no
es un hallazgo aislado y es similar al de estudios como los de Yee y colaboradores63 que
evaluaron 174 veteranos de Nuevo México y publicaron sus resultados en el 2007 en la revista
de la Society of General Internal Medicine, así como el de Sulivan y colaboradores64 que
estudiaron prospectivamente 117 varones mayores de 60 que se sometieron a TDA por 6
meses o más en Pittsburg – Pensilvania – Estados Unidos, cuyos resultados publicados en 2011
demostraron que es frecuente que en el seguimiento de los pacientes que reciben TDA no se
considere screening para OP ni se tomen medidas preventivas como asegurarse de una
adecuada ingesta de calcio y niveles adecuados de vitamina D.
- 19 -
En una revisión sistemática de Drnovsek y colaboradores, publicada en 2011, encontraron y
evaluaron 13 estudios elegibles que valoraron los cambios en la densidad mineral ósea en
pacientes con TDA para CP, encontrando disminución de los valores densitométricos tanto en
estudios retrospectivos como en prospectivos, además de un aumento en la tasa de
fracturas.65 En este sentido existen revisiones bibliográficas y opiniones de expertos que
recomiendan no solo la valoración densitométrica en estos pacientes, considerados de riesgo
para osteoporosis, sino su tratamiento preventivo y seguimiento estrecho66.
A pesar que varios estudios han mostrado que la máxima declinación en la DMO toma lugar en
el primer año de tratamiento, este deterioro es evidente aún dentro de los primeros meses de
inciada la TDA67 y lleva a un subsecuente incremento en la tasa de fracturas68. Una revisión de
Morote y Planas publicado en una revista de España, describe que la pérdida de masa ósea es
sostenida y acumulativa en el tiempo mientras se mantiene el tratamiento con TDA, tanto que
a los 10 años el porcentaje de pacientes con densitometrías normales era nulo.69
Un estudio danés de casos y controles comparó más de 15000 hombres mayores de 50 años
que habían tenido fracturas contra 45000 que no las habían tenido. Los autores encontraron
que el diagnóstico de cáncer de próstata fue asociado con incremento del riesgo de fractura,
así como con la TDA. Se destaca que el riesgo se mantiene a largo plazo en los sobrevivientes70.
Estudios retrospectivos de hombres que habían sobrevivido al cáncer de próstata por varios
años demostró que la TDA está asociada con riesgo incrementado de fractura,71 esta
observación fue demostrada tanto para manejo farmacológico72 como quirúrgico73. Sin
embargo, estos estudios no fueron diseñados para diferenciar fracturas osteoporóticas y no se
realizó correlación con la DMO.
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Materiales y Métodos.
Objetivo primario
Determinar si existe disminución de la densidad mineral ósea y la magnitud de la misma en los
pacientes que se someten a terapia de deprivación androgénica para cáncer de próstata en el
Servicio de Oncología del Hospital de Clínicas.
Objetivos secundarios
1. Describir las características de los pacientes sometidos a terapia de deprivación
androgénica en cuanto a edad, PSA al diagnóstico, histología, estadificación, tipo de
diagnóstico (clínico/serológico vs. histológico) y estratificación de riesgo en pacientes
con cáncer de próstata temprano.
2. Establecer la frecuencia de utilización de las distintas terapias anti androgénicas para el
cáncer de próstata en el Servicio de Oncología Clínica.
Diseño del estudio
Se trata de un estudio longitudinal, observacional y prospectivo, en el cual se usaron medidas
de asociación para determinar si el tratamiento hormonal para el cáncer de próstata disminuye
la DMO.
El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Hospital de
Clínicas “Dr. Manuel Quintela”.
- 21 -
Pacientes
Se incluyeron pacientes de sexo masculino con edad mayor de 18 años, con diagnóstico
clínico/serológico y/o histológico de carcinoma de próstata en estadios I a IV, asistidos entre el
1 de septiembre de 2012 y 31 de agosto de 2013 en el Servicio de Oncología Clínica del
Hospital de Clínicas “Manuel Quintela”, quienes tuvieran indicación de inicio de terapia de
deprivación androgénica. Los pacientes debían contar con un ECOG performance status de 0 a
2 y firmar, previo a cualquier procedimiento del estudio, el formulario de consentimiento
informado. Se incluyeron pacientes que fueran a iniciar una de las siguientes terapias
hormonales: agonistas LHRH en monoterapia o combinados con
antiandrógenos
esteroideos/no esteroideos, orquitectomía bilateral o anti andrógenos esteroideos/no
esteroideos exclusivos.
Se excluyeron pacientes que hubieran recibido terapia de deprivación androgénica previa a la
firma del consentimiento informado, tuvieran imposibilidad o contraindicación para realizarse
densitometría ósea (ej. prótesis bilateral de cadera, cuadriplejia, desarticulación de cadera
bilateral), que estuvieran recibiendo tratamiento farmacológico con agentes modificadores del
hueso o con diagnóstico conocido de osteoporosis.
Métodos
En los pacientes incluidos se realizó una densitometría ósea previo al inicio del tratamiento
hormonal (DMO1 o DMO basal) y a los 6 meses de recibir la primera dosis del mismo (DMO2).
Para asegurar la comparabilidad de los resultados entre la DMO1 y DMO2, todas las DMO se
realizaron en el Instituto de Reumatología (INR) con el mismo equipo (Lunar Prodigy). Se
consideraron los reportes de DMO para columna lumbar (L1, L2, L3, L4) y cadera (cuello de
fémur y cadera total). No se consideró, para la medición del objetivo principal, los valores de T
score dado que dificultaría la comparación interindividual por ser una comparación indirecta
para un mismo individuo, por lo que se utilizará el valor absoluto de densidad mineral ósea
para cada individuo en g/cm2 y se utilizará su porcentaje de variación que será comparable
entre los individuos.
- 22 -
Para el análisis estadístico se utilizó el software EpiData análisis (versión 2.2.2.1.8.2), se aplicó
el test de Wilcoxon y prueba t de student para diferencia de medias de densidad mineral ósea
en cada sitio evaluado (L1, L2,L3, L4 cuello de fémur y cadera total) considerándose
significativa una p < 0,05.
El resultado informado por el técnico del INR se incorporó a la historia clínica de cada paciente
y fue informado al médico tratante en caso que el mismo quisiera iniciar medidas terapeúticas
para la OP si correspondiera.
- 23 -
Resultados
Se reclutaron un total de 13 pacientes quienes firmaron el consentimiento informado. De
estos, once se realizaron las dos DMO según protocolo (DMO1 y DMO2), mientras que en 2
pacientes no pudo realizarse la DMO 2 por fallas técnicas del equipo y 1 fue excluido del
análisis al recibir luego a la DMO1 ácido zoledrónico. Por lo tanto, nuestra población de análisis
la constituyen los 10 pacientes que completaron y cumplieron el protocolo.
Las principales características de los pacientes se encuentran en la tabla 1. La mediana de edad
fue de 77 años (55-84). Los 10 pacientes se diagnosticaron por histología, la cual fue
compatible con adenocarcinoma en todos los casos. La media del PSA al diagnóstico fue
32,75ng/dl (5 – 79 ). En cuanto al estadio, de acuerdo al TNM de la AJCC séptima edición del
2010, 6 se encontraban en estadios I a III, de los cuales 6 tenían alto riesgo de recaída de
acuerdo a la clasificación de D´Amico, 0 riesgo intermedio y 1 riesgo bajo. Tres pacientes
presentaban estadio IV, 2 de ellos con metástasis óseas y uno con metástasis ganglionares.
Respecto al tratamiento hormonal recibido por los pacientes incluidos, 9 de ellos recibieron HT
en base a goserelina, de estos 4 fue concomitante con flutamida y 1 recibió monoterapia con
flutamida. El promedio de duración de hormonoterapia recibida por los pacientes fue de 6
meses. De los 6 casos con CP de alto riesgo, 4 recibieron tratamiento de HT asociado a RT y 2
pacientes recibieron HT exclusiva dado que 1 se negó hacer RT y el otro no la pudo realizar por
presentar patología que contraindicaba esta terapia (síndrome mielodisplásico). Un paciente
con cáncer localizado de bajo riesgo recibió solo HT por 5 meses. Los 3 pacientes con cáncer
de próstata metastásico recibieron HT.
En lo referente al índice de masa corporal (IMC) hubo 4 pacientes con normo peso (IMC de 1824.9), 4 con sobre peso (IMC 25- 29.9) y 2 obesos (IMC: >29.9).
Se describen los resultados densitométricos en las tablas 2 y 3. En la DMO1 la media de t score
de la densidad mineral ósea en columna lumbar fue -0,21 y a nivel de cadera -1,47. Se
- 24 -
diagnosticó en 2 pacientes osteoporosis, en 7 baja masa ósea (osteopenia) y 1 tuvo estudio
normal. En la DMO2 la media de t score de la densidad mineral ósea en columna lumbar fue 0,43 y a nivel de cadera -1,61, encontramos 3 pacientes con osteoporosis, 6 con baja densidad
mineral ósea (osteopenia) y 1 con evaluación normal.
Se muestra la diferencia en la media de la densidad mineral ósea entre DMO1 y DMO2 para
columna lumbar en la figura 1 y para cadera en la figura 2. Se observa disminución en la media
de la densidad ósea en todas las localizaciones analizadas, alcanzando significación estadística
en L3 y L4.
- 25 -
Tabla 1: Características basales de la población analizada
N
10
Mediana de edad (años)
77 ( 55 - 84 )
Media de PSA al diagóstico (ng/mL)
32,75 ( 5 - 79 )
Media de PSA por estadío (ng/mL)
1
8,00
2
33,67
3
47,65
4
30,80
Estadío por TNM (n)
I
1
II
3
III
2
IV
4
Riesgo de los pacientes estadios I-III (n)
Bajo
1
Alto
5
Histología
Adenocarcinoma (n)
10
Tratamiento
HT (antes – durante – después) de RT (n)
4
Solo HT (n)
6
Tipo de HT
Goserelina (n)
5
Flutamida (n)
1
Goserelina + flutamida (n)
4
Media de duración de la TDA al momento
del análisis (meses)
6
Índice de masa corporal
Media (Kg/m2)
26,30 ( 23 - 32 )
Normopeso (n)
4
Sobrepeso (n)
4
Obesidad (n)
2 
- 26 -
Tabla 2: Evaluación densitométrica pre tratamiento
Densidad mineral ósea columna lumbar basal
Media de t score
Normal (n)
Baja masa ósea (n)
Osteoporosis (n)
Densidad mineral ósea cadera basal
Media de t score
Normal (n)
Baja masa ósea (n)
Osteoporosis (n)
-0,21
5
4
1
-1,47
1
7
2
Evaluación densitométrica basal
Normal (n)
Baja masa ósea (n)
Osteoporosis (n)
1
7
2
- 27 -
Tabla 3: Evaluación densitométrica post tratamiento
Densidad mineral ósea columna lumbar
Media de t score
Normal (n)
Baja masa ósea (n)
Osteoporosis (n)
Densidad mineral ósea cadera
Media de t score
Normal (n)
Baja masa ósea (n)
Osteoporosis (n)
-0,43
6
3
1
-1,61
6
3
1
Evaluación densitométrica
Normal (n)
Baja masa ósea (n)
Osteoporosis (n)
- 28 -
1
6
3
Discusión
Se hizo seguimiento a 10 pacientes con cáncer de próstata sometidos a terapia de deprivación
androgénica que iniciaron este tratamiento en el periodo del estudio que consistió en un año
desde el 1 de setiembre 2012 al 31 de agosto 2013, teniendo dos momentos de evaluación
densitométrica uno previo al inicio de la TDA y otro 6 meses después. En los pacientes
estudiados, la edad mediana fue 77 años, media de PSA de 32,75 ng/mL, ninguno tuvo
antecedente familar de CP, aunque si refirió Ca de mama en 1 caso, en todos los casos el
diagnóstico fue histológico presentándose como adenocarcinoma; la mayoría se presentaron
en estadíos tempranos con riesgo alto o intermedio. La terapia antiandrogénica más
frecuentemente utilizada fue la hormonoterapia con Goserelina y eventualmente Flutamida;
recibiendo en algunos casos RT en la evolución, según los esquemas pautados. Se observó
disminución significativa de la densidad mineral ósea en vértebras lumbares 3 y 4, mientras
que en los otros puntos evaluados el resultado tuvo la misma tendencia pero sin significancia
estadística.
En hombres, la pérdida de masa ósea es un proceso progresivo que inicia al poco tiempo de
alcanzar su máximo en la cuarta década de la vida, con una declinación lenta y relacionada
directamente con la edad sin que se observe puntos de inflexión marcada como se observa en
las mujeres en la menopausia. En condiciones fisiológicas este tipo de declinación se debe
principalmente a una disminución progresiva, y no abrupta, de los niveles de hormonas
sexuales que inciden directamente en el balance entre osteo formación y la osteo resorción. El
efecto de los andrógenos es mayor, aunque no exclusivo, en el huso trabecular en comparación
con el laminar, el que a su vez es más abundante en las vértebras.
La terapia de deprivación androgénica disminuye los niveles de esteroides sexuales masculinos
o anula sus efectos a nivel de los órganos diana como el hueso, teniendo un efecto comparable
al hipogonadismo. Esto produce un pérdida acelerada de la densidad mineral ósea con el
consecuente aumento del riesgo de fracturas. Esta disminución de la DMO está demostrada en
este estudio, tanto en su cualidad como en su velocidad, ya que en un periodo corto de tiempo
(6 meses) se produjeron alteraciones verificadas en las vértebras L3 y L4; aunque no se alcanzó
- 29 -
la significancia estadística en los otros puntos evaluados la tendencia es coincidente con lo
esperado, por lo que estimamos que en un seguimiento más prolongado, probablemente de 1
año desde el inicio de la TDA ya se podrán observar cambios significativos en todos los puntos
evaluados.
En el análisis intraindividual, en todos los pacientes se observó disminución de la DMO, lo que
fue suficiente para que 1 de los 7 pacientes cambiase de categoría de baja masa ósea a
osteoporosis, mucho mayor a lo que sucede en condiciones habituales en hombres, en quienes
un aumento de 10% en la prevalencia tomaría entre 5 a 10 años partiendo de una edad (75 –
80 años) similar a la mediana de nuestro estudio (77 años), esto según datos de la “European
Commission Health & Consumer Protection Directorate-General”74 que considera población
europea que es comparable a la uruguaya dado el origen étnico mayoritario en este país. Este
aumento rápido de prevalencia es comparable al que sucede en mujeres en edad de
menopausia, considerando los datos de la misma comisión. Siendo pautada la realización de
densitometría ósea en mujeres después de la menopausia por esta rápida pérdida ósea, es
similar el razonamiento para consensuar la valoración densitométrica con razón de la TDA75.
Además se debe tener consideración en revisar la ingesta diaria de calcio y asegurarse que sea
óptima, lo que según las recomendaciones de la agencia americana de drogas y medicamentos
debería situarse en 1500 – 2000 mg76, lo que se debe lograr mediante aporte alimenticio y
eventualmente con suplementos; aunque estos últimos tengan serios cuestionamientos ya que
existe creciente evidencia que los ha vinculado con aumento de la mortalidad por cualquier
causa77, especialmente en personas añosas y con consumo prolongado. Otro eje fundamental
es la dosificación y suplementación de vitamina D, como tratamiento para su frecuente
insuficiencia y deficiencia de prevalencia global y específicamente en Uruguay78, las
recomendaciones internacionales señalan suplementos entre 2000 a 5000 UI por día79, que
además de prevenir y ser parte del tratamiento para la osteoporosis80, aumentan la sobrevida
global en población general81. El uso de bifosfonatos en pacientes sometidos a TDA ha sido
evaluado con resultados satisfactorios siendo razonable y recomendable82,83.
En nuestra población 9/10 pacientes tenían alteraciones de la DMO aún antes del inicio de la
terapia antiandrogénica, lo que constituye una mayor frecuencia que lo reportado en otros
estudios que evidencian entre 25 – 50% de prevalencia de baja masa ósea y osteoporosis para
- 30 -
hombres mayores a 55 años84,85, este hecho es particularmente relevante ya que es conocido
que las fracturas por osteoporosis son factores que impactan en la mortalidad, especialmente
en hombres, siendo mayor comparado a mujeres con sobrevida menor a 63% a los 2 años86. La
alta prevalencia de alteraciones de la DMO en nuestro grupo de estudio podría deberse a la
escasa ingesta láctea y la deficiencia e insuficiencia de vitamina D que se suele observar en la
población general de esta edad y latitud. Identificar a los individuos con osteoporosis o baja
masa ósea es imperativo ya que varios estudios como el de Shahinian y colaboradores87, han
demostrado que la TDA es un factor de riesgo independiente para incremento la incidencia de
fractura por osteoporosis en alrededor 7% a 5 años.
La mediana de edad encontrada en nuestro estudio, de 77 años, es equiparable a lo hallado en
otros estudios y reportes como el de Arcangeli y colaboradores que la reportan en 70 años 88,
esto es debido a que el CP es una enfermedad de la vejez, siendo rara antes de los 40 – 50
años, incrementando su incidencia con la edad alcanzando prevalencias de 75% a los 80 años
lo que le lleva a ser el de mayor frecuencia en hombres de Latinoamérica 89. Esto se podría
deber a que la exposición prolongada, que inicia en la pubertad, de la células prostáticas a sus
agentes tróficos más potentes, como son los andrógenos, implican una mayor tasa de mitosis y
su consiguiente mayor probabilidad de errores, junto a edad avanzada que es conocido factor
que afecta los mecanismos de reparación del ADN, así como la neutralización de vías de
apoptosis que asegura la muerte de células con material genético, funcional y estructural
alterados.
El bajo reporte de antecedentes familiares de cualquier tipo de cáncer y particularmente de
próstata en nuestro estudio es un hecho llamativo, contradictorio con lo que se ha demostrado
en otros como el de Thomas y colaboradores90, además de estudios genéticos recientes que
sugieren que los factores hereditarios son responsables de 5 al 10% de los casos de CP. Los
hombres con familiares de primer grado con CP tienen un riesgo incrementado en 2 a 3 veces
en comparación con la población general, esto significa que el hermano, padre o hijo de un
paciente con CP tiene un riesgo incrementado en aproximadamente el doble, además, si tiene
dos familiares se incrementa a cinco veces y si son tres o más hay un riesgo de once veces91.
También se ha demostrado que la historia familiar de cáncer aún de origen distinto a la
- 31 -
próstata, incrementa el riesgo; como en los de riñon y piel92, con mayores riesgos por patología
maligna mamaria93. La escasa frecuencia de antecedentes familiares en nuestro estudio podría
deberse a una muestra pequeña y seleccionada, en la que la edad avanzada de los pacientes se
correspondería a familiares de primer grado de similar o mayor edad, en quienes su historia
médica y eventualmente las causas de muerte pueden tener importante subregistro, por falta
de estudio y considerando los déficits diagnósticos y de concurrencia a médico en personas de
edad avanzada en décadas previas, agregado al sesgo de memoria especialmente elevado en
adultos mayores por mayor frecuencia de alteraciones de esta función mental94.
El objetivo del tratamiento de los pacientes con cáncer de cualquier origen está determinado
por la evolución natural en el tiempo, como en el de próstata que en general es lenta
progresión permitiendo largas sobrevidas; esto es especialmente cierto en estadios tempranos
tanto para en el CP como para la mayoría de tipos de cáncer. Por lo antedicho, los esfuerzos en
salud pública para disminuir el peso del cáncer se centran actualmente en la prevención
primaria y secundaria, procurando un diagnóstico precoz; de las más eficientes métodos para
ello destaca el empleo del PSA como pesquisa junto al tacto rectal en pacientes de riesgo,
principalmente determinado por la edad. Seguramente, como resultado de estos esfuerzos, y
de manera similar a lo descrito en varios estudios como el de Cooperberg y colaboradores95, la
mayoría de los pacientes de nuestro estudio (6/10) fueron categorizados como portadores de
CP en estadios tempranos. Este hecho pronosticaría largas sobrevidas, lo que aumenta la
relevancia del estudio y prevención de otras patologías de desarrollo relativamente rápido que
deterioren y pongan en riesgo la vida de estos pacientes, como es el caso de la osteoporosis y
su riesgo incrementado de fracturas; por lo que es cobra valor su prevención y manejo
oportuno y adecuado.
En nuestro estudio, los pacientes con estadios localizados, que fueron categorizados según el
riesgo de recaída, empleando los criterios conocidos y registrados en las guías de la National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) y descritos por D’Amico96,97, encontrándose 1 en
riesgo bajo y 5 en alto. Los pacientes de alto riesgo requerirán TDA de mayor duración en
tiempo lo que conllevaría a una mayor pérdida de densidad ósea, lo que debería conducir a un
seguimiento más estrecho y/o tratamiento precoz para prevenir o tratar la OP.
- 32 -
Todos nuestros pacientes tuvieron diagnóstico histológico de adenocarcinoma. Este hecho
rescata una doble apreciación, la primera que no se observaron diagnósticos clínicos que
pueden ser válidos y suficientes para iniciar tratamiento; esto cuando la sospecha es alta por
un tacto rectal patológico, PSA >20 ng/mL y el paciente rechaza una biopsia; este hecho puede
ser por la escasa muestra y la relativa poca frecuencia de este tipo de “forma diagnóstica”.
También se puede referir la conocida casi excepcional aparición de otros tipos histológicos de
CP, que se pueden observar en 5 – 10% de los casos y que son agrupados y llamados, según el
criterio de la OMS, carcinomas no acinares98, la baja frecuencia de éstos explicaría la ausencia
de pacientes que los presenten en nuestro estudio.
Los pacientes del presente estudio recibieron tratamiento siguiendo las Pautas de Oncologia
Medica para el Diagnóstico, Tratamiento Sistemico y Seguimiento de la Cátedra de Oncología
Clínica99. Todos recibieron tratamientos basados en terapia de deprivación androgénica; en
aquellos con CP localizado de alto riesgo se realizaró HT (neoadyuvante, concurrente y
adyuvante extendida) y RT; los que se presentaron con riesgo intermedio recibieron
tratamiento con HT (neoadyuvante, concurrente y adyuvante de corta duración) y RT. El uso de
terapia combinada (HT + RT) para pacientes con riesgo intermedio o alto ha demostrado
aumento en SV100,101, siendo en este último grupo necesaria la terapia extendida102. A los
pacientes con estadios diseminados se les realizó tratamiento con bloqueo androgénico
completo en base a goserelina más flutamida, siendo su beneficio demostrado en el meta
análisis de Samson y colaboradores que demostró aumento en la SV a 5 años (10 estudios; HR
= 0.871; 95% CI: 0.805 - 0.942)103. Aunque existen otros fármacos posibles de emplear como
HT, dado que no se dispone en el centro donde se realizó el estudio, no se pudieron emplear.
La inesperada alta incidencia de osteoporosis y baja masa ósea dificultó el estudio, dado que al
cumplir con criterio para inicio de la tratamiento para osteoporosis y recibirlo, un paciente fue
excluido; además que en 9 de los 10 casos en quienes se diagnóstico baja masa ósea u
osteoporosis el criterio del médico tratante pudo determinar que se inice algún tratamiento
con bifosfonatos incrementando el número de pacientes a excluir. El tiempo de reclutamiento
necesario para completar el mismo número de observaciones, si los 9 pacientes hubiesen sido
tratados, pudo incrementar de 1 año hasta 10 años; sin embargo, el tratamiento de estos
- 33 -
pacientes al determinar acciones para su manejo pudo y busca beneficiar a los pacientes con
cáncer de próstata que serán sometidos a terapia de deprivación androgénica al llevar al
imaginario de los médicos tratantes la posibilidad de riesgo de alteraciones de la densidad
mineral ósea antes, durante y después de la TDA.
La mayor limitación de nuestro estudio es el pequeño grupo de sujetos que fueron reclutados,
producto de haber sido realizado en un solo centro, además de la incidencia de la patología
estudiada, que a pesar de no ser menor, fue suficientemente baja para no permitirnos incluir
más pacientes. A pesar de ello, la significancia estadística obtenida en los resultados de
vértebras L3 y L4 demuestra el alto impacto de la TDA por lo menos sobre éstas vértebras,
apoyando nuestra premisa inicial e impulso de nuestro estudio.
A pesar de que la alta frecuencia baja masa ósea y osteoporosis en los pacientes de nuestro
estudio, que podría suponer que eran pacientes de mayor riesgo para deteriorar la densidad
mineral ósea por poder tener una causa secundaria u OP primaria, no existen causas
frecuentes de la misma que actúen de manera tan acelerada como la TDA, excepto por el
hipogonadismo cuyos efectos no son sumatorios ya que el fin de la primera es conseguir la
segunda.
Futuros estudios podrían seguir a estos pacientes por un plazo mayor, así como agregar nuevos
pacientes con seguimientos prolongados que confirmen o refuten nuestros resultados, así
como demostrar o negar nuestra hipótesis de que en los puntos densitométricos evaluados
una exposición más larga a la TDA llevaría a la disminución de la densidad mineral ósea de
significancia estadística.
- 34 -
Conclusiones
Nuestro trabajo, estuvo limitado por el tamaño de la muestra estudiada que ha repercutido en
el poder estadístico; pese a lo cual, se pudo encontrar disminución de la densidad mineral ósea
en las vértebras L3 y L4 luego de 6 meses del inicio de la terapia de deprivación androgénica.
En el resto de vértebras y en cadera, aunque el resultado no fue estadísticamente significativo,
se observó en todas una tendencia a la disminución lo que refuerza nuestra teoría que
nuestros resultados se deben al pequeño tamaño muestral.
En el grupo de pacientes estudiados, la edad mediana fue 77 años, media de PSA de 32,75
ng/mL, ninguno tuvo antecedente familar de CP, aunque si refirieron Ca de mama en 1 caso, en
todos los casos el diagnóstico fue histológico presentándose como
adenocarcinoma; la
mayoría se presentaron en estadíos tempranos con riesgo alto o intermedio.
La terapia antiandrogénica más frecuentemente utilizada fue la hormonoterapia con
Goserelina y eventualmente Flutamida; recibiendo en algunos casos RT en la evolución, según
los esquemas pautados.
Se observó, como resultado no esperado, una frecuencia elevada de baja masa ósea y
osteoporosis en los hombres reclutados antes del tratamiento con TDA, con una prevalencia
mayor a la de estudios en otros centros y países.
- 35 -
Figuras
Figura 1: Diferencias en la media de la DMO entre DMO1 y DMO2 en las distintas localizaciones
analizadas en columna lumbar. Se observa disminución significativa de la DMO en L3 y L4 y no
significativa en L1 y L2
- 36 -
Figura 2: Diferencias en la media de la DMO entre DMO1 y DMO2 en las distintas
localizaciones analizada de la cadera. Se observa disminución no significativa de la DMO en
cuello de fémur y cadera total
- 37 -
Glosario
Osteoporosis: es una patología que afecta a los huesos y está provocada por la disminución
del tejido que lo forma, tanto de las proteínas que constituyen su matriz o estructura como de
las sales minerales de calcio que contiene.
Osteopenia: es una disminución en la densidad mineral ósea que puede ser una condición
precursora de osteoporosis
Prostatectomía: Es la cirugía para extirpar toda la glándula prostática, al igual que algunos
tejidos que se encuentran alrededor de ésta, con el fin de tratar con el fin de tratar el cáncer
de próstata.
Hormonoterapia: La hormonoterapia son un conjunto de medidas dirigidas a anular la función
de las hormonas sexuales. Es un tratamiento eficaz para aquellos tumores que son
hormonodependientes
- 38 -
Agradecimientos
A Dios por guiar mi camino en cada paso que he dado en mi carrera.
A mi esposo que con su cariño y su amor, ha sido el cimiento de mi vida.
A mi ángel que se encuentra en el cielo, desde allí recibo sus bendiciones.
A mis padres por su bendición y su amor en mi vida.
A mis docentes y tutores, especialmente Rodrigo Fresco, que ha compartido generosamente sus conocimientos desde mi
primer día en la Cátedra.
A Guzmán Cuello por su ayuda en el laberinto de la estadística de esta monografía
- 39 -
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