GROWING UP IN ONCOLOGY FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DEFINICIONES 18 de Junio de 2013 Arantza Bujedo Martínez H. U. Donostia DEFINICIONES ► FACTOR PRONÓSTICO (FxPx): Características del paciente (pte) o enfermedad en el momento del diagnóstico (Dx) que da información sobre la historia natural de la enfermedad, independientemente del tratamiento (tto). ► FACTOR PREDICTIVO (FxPd): Predice la respuesta a un tto comparado con el efecto de otro tto diferente o no tto. Es el fundamento para la medicina personalizada. DEFINICIONES • Marcador: Propiedad de un tumor asociado con un resultado clínico. Rasgo/s que separa a la población con respecto a un resultado de interés. – – – – – De riesgo Pronósticos Predictivos Evolutivos /Monitorización Eficacia • Biomarcador: Característica usada para medir y evaluar objetivamente procesos biológicos normales o patogénicos y/o respuestas farmacológicas a un tto. DEFINICIONES ► Marcador tumoral (MT): Alteración cualitativa o cuantitativa de una molécula/sustancia/proceso normal que puede detectarse por algunas pruebas Podría ayudar a aplicar un tto lo más efectivo y eficiente posible. POR QUÉ? • La búsqueda de nuevos y mejores biomarcadores se ha convertido en un componente integral de la investigación actual del cáncer. • Buscamos predecir adecuadamente la agresividad de un tumor y/o la respuesta a un tto específico. • Los biomarcadores permiten: – Detección temprana de la enfermedad – Dar información Diagnóstica, Px y Pd CÓMO? ► Se requieren referentes estándar para evaluar la precisión de nuevos marcadores ► OBJETIVO: Desarrollar pruebas clínicamente rigurosas (validación) desarrollo en un ensayo clínico (EC) (calificación y utilidad clínica) ► Hasta la fecha, pocas pruebas han cumplido los criterios necesarios USOS CLÍNICOS DE UN MARCADOR ► Riesgo de desarrollar un nuevo cáncer ► Screening ► Diagnóstico ► Pronóstico y/o predecir la probabilidad de beneficio de un tto específico ► Monitorizar el curso clínico durante o tras el tto QUÉ HACE UTIL EN LA CLÍNICA A UN MT? Tres componentes para decir que es útil un MT en la rutina clínica: 1. La utilidad: intención del uso del marcador. 2. La magnitud del efecto entre + y – para dicho marcador 3. La seguridad de la estimación de la magnitud del efecto 1. La utilidad • FxPx: Clasifica a los ptes en diferentes grupos de riesgo. Buen Px podrían evitar recibir un tto adyuvante, evitando los efectos adversos y reduciendo los costes. Asociado con: OS, RFS La rama control sin tratamiento de un ensayo aleatorizado es la ideal para su estudio y validación Un test Px se usa para clasificar a los ptes en diferentes grupos de riesgo. 1. La utilidad ►FxPd: Ayuda a tomar decisiones de un tto (probabilidad de beneficio). Predice la diferente eficacia (beneficio) de un tto basado en el estatus el marcador (ej: los ptes que expresan el Mx responderán al tto o responderán en mayor medida). EC aleatorizados con un grupo control. Predice la respuesta a un tto. Medicina personalizada 1. La utilidad ► La mayoría de factores tienen cualidades mixtas e incluso efectos opuestos (FxPx favorable y FxPd desfavorable o viceversa o incluso FxPd positivo para un tto y negativo para otro tto diferente). El estatus HER2: – FxPx pobre en ptes no tratadas – Predictor de R relativa al tto Hal – Predictor de S relativa a antraciclinas – Predictor muy potente del beneficio de terapias antiHER2 2. La magnitud del efecto • La magnitud en la diferencia de los resultados entre + y – es un determinante crítico de si el MT debe o no usarse. • La significación estadística no implica utilidad clínica; implica que las observaciones del estudio no son debidas únicamente al azar. Sólo los MT que separan a los ptes en grupos con resultados dispares importantes son de ayuda (tanto en ausencia como en presencia de tto). 3. La seguridad de la estimación • Debería usarse el Fx para tratar diferente a los pacientes? • Define la utilidad clínica • Hay que considerar 3 cuestiones: – Son los marcadores elementos técnicos exactos y seguros? Es representativa la muestra del estudio de las situaciones en la práctica clínica habitual? Prueba segura y reproducible – Están los EC adecuadamente diseñados para comprobar la utilidad clínica? – Están los resultados validados en más de un estudio? DESARROLLO DEL BIOMARCADOR: 4 fases: Pavlou MP, Diamandis EP, Blasutig IM. The Long Journey of Cancer Biomarkers from the Bench to the Clinic. Clinical Chemistry; 59(1) ;147–157 (2013). TIPOS DE VALIDACIÓN: ► Para que se generalice el uso de un test tiene que demostrar validación analítica y utilidad clínica, incluyendo reproductibilidad y calidad como test. A. Validación Analítica B. Validación Clínica C. Utilidad Clínica Williams PM, Lively TG, Jessup JM, Conley BA. Bridging the Gap: Moving Predictive and Prognostic Assays from Research to Clinical Use. Clin Cancer Res; 18(6); 1531–9. UTILIDAD CLÍNICA PARA EL DESARROLLO DE PRUEBAS Px Y Pd A. Validación Analítica ► Cómo de preciso y fiable la prueba mide el evento molecular de interés. ► Asegura que se producirá la misma respuesta para la misma muestra con variaciones de las técnicas predefinidas; no que el mismo resultado tenga alguna relevancia clínica. ► Recomendaciones para su estandarización: BRISQ (Biospecimen Research Network Symposium en 2009) B. Validación Clínica ► El test identifica 2 subgrupos que pueden distinguirse biológicamente y que tienen diferentes resultados, (pero esto no indica que deba usarse en la rutina clínica). ► Evalúa la intensidad de asociación entre los resultados de la prueba y los resultados clínicos de interés (ya sean Dx, Px, Pd). Da la pista de si uno puede estar seguro de que el estado clínico es + si el test es + (VP+) o vs (VP-). ► Criterios REMARK (2000) C. Utilidad Clínica ► El alto nivel de evidencia muestra que el uso del marcador mejora lo suficiente los resultados del paciente como para justificar su uso en la rutina clínica diaria. ► La habilidad de la prueba para mejorar las decisiones clínicas y los resultados del paciente. ► Para que un marcador pronóstico o predictivo se incorpore, se precisa – Saber el grado de evidencia en que se fundamenta – Metodología sistematizada en la realización de los estudios.