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Actas Urol Esp. 2013;37(9):571---578
Actas Urológicas Españolas
www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Anticuerpos antiespermatozoides y su asociación con la fertilidad
B. Restrepo y W. Cardona Maya ∗
Grupo de Reproducción, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia
Recibido el 5 de septiembre de 2012; aceptado el 27 de noviembre de 2012
Disponible en Internet el 18 de febrero de 2013
PALABRAS CLAVE
Anticuerpos
antiespermatozoides;
Autoinmunidad;
Espermatozoide;
Inmunoinfertilidad;
Interacción
intergametos;
Reproducción
KEYWORDS
Antisperm antibodies;
Autoimmunity;
Spermatozoa;
Immune infertility;
Gamete interaction;
Reproduction
∗
Resumen
Objetivo: Evaluar la importancia de los anticuerpos antiespermatozoides (AAE) y su relación
con la fertilidad humana mediante una revisión de la literatura científica de los últimos 45 años.
Métodos: Se realizó una revisión de la literatura científica basada en investigaciones realizadas
sobre anticuerpos antiespermatozoides e infertilidad publicada en español e inglés en bases de
datos del área de la salud, Pubmed, Medline, Scielo, libros y otra literatura gris que incluya
información afín a la revisión y que se encuentre publicada en los últimos 45 años.
Resumen de evidencia: Parejas infétiles padecen de infertilidad causada por mecanismos inmunológicos, principalmente por la presencia de AAE en sangre, semen o inclusive en secreciones
cervicovaginales; la formación de AAE en hombres y mujeres puede estar asociada a trastornos
en mecanismos inmunomoduladores, que traen como consecuencia la alteración funcional del
espermatozoide y por ende su incapacidad para fecundar al oocito.
Conclusión: La infertilidad inmunológica causada por AAE es el resultado de la interferencia
de estos anticuerpos en las diferentes etapas de la fecundación, inhibiendo la capacidad de
interacción entre el espermatoozide y el oocito.
© 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Antisperm antibodies and fertility asociation
Abstract
Objective: To evaluate the relation between antisperm antibodies (ASA) and human fertility by
reviewing the scientific literature of the last 45 years.
Methods: We carried out a review of scientific literature about antisperm antibodies and infertility published in spanish or english in databases as Pubmed, Medline, Scielo, some books and
another gray literature include information related to this review and that is published in the
last 45 years.
Summary of evidence: Infertile couples suffers infertility by immunological mechanisms mainly
by the presence of antisperm antibodies ASA in blood, semen or cervicovaginal secretions; the
formation of ASA in men and women may be associated with disturbance in immunomodulatory
mechanisms that result in functional impairment of sperm and thus its inability to fertilize the
oocyte.
Autor para correspondencia.
Correos electrónicos: wdcmaya@medicina.udea.edu.co, wdcmaya@yahoo.com (W. Cardona Maya).
0210-4806/$ – see front matter © 2012 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2012.11.003
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B. Restrepo, W. Cardona Maya
Conclusion: Immunological infertility caused by ASA is the result of interference of these antibodies in various stages of fertilization process, inhibiting the ability of interaction between
sperm and oocyte.
© 2012 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) la infertilidad se define como la incapacidad de una pareja de lograr
un embarazo después de tener relaciones sexuales en los
días fértiles por más de un año, sin el empleo de métodos
anticonceptivos1 . Las elevadas y crecientes tasas de prevalencia e incidencia de la infertilidad son un problema de
salud en el mundo y conllevan repercusiones desde el punto
de vista orgánico y psicosocial de la pareja2 , lo cual repercute finalmente en la calidad de vida de las personas. En
2009 la prevalencia mundial de la infertilidad afectó entre
50 y 80 millones de personas, pudiendo variar la incidencia
según la región. En América Latina la prevalencia de la infertilidad en parejas en edad fértil fue del 12,8% para 20102 , y
para Colombia se considera que la infertilidad afecta del 16
al 20% de las parejas en edad reproductiva en 20103 .
Diversos factores de riesgo están involucrados en la
patogénesis de la infertilidad, entre los que se encuentran alteración en la espermatogénesis causada por cáncer
testicular, aplasia de las células germinales, varicocele,
alteración en el transporte de los espermatozoides4 , factores ambientales, así como anormalidades congénitas,
procesos infecciosos5---7 , oclusión tubárica bilateral, infecciones relacionadas con el embarazo2,8,9 , alteraciones en los
parámetros espermáticos convencionales10 y funcionales11 y
la presencia de anticuerpos antiespermatozoides (AAE12,13 );
sin embargo, existe entre un 10 y 25% de casos idiopáticos
en los que no se logra identificar la causa que origina la
infertilidad14 .
Aproximadamente entre el 10-30% de los casos de parejas infértiles los AAE han sido considerados como la causa
de la infertilidad12,13,15 ; en estos individuos se ha encontrado la presencia de AAE en suero, en plasma seminal,
unidos a espermatozoides, en el líquido folicular, así como
en las secreciones cervicovaginales12,13,15 . Altos niveles de
AAE se encuentran en personas con historia clínica de torsión testicular, cáncer testicular, epididimoorquitis, orquitis
bilaterales con extensa destrucción de túbulos seminíferos,
infecciones seminales, varicocele, inflamación inducida por
infección genital y vasectomía8,9,15---19 , y además entre el 40
y el 70% de los hombres con vasectomía desarrollan AAE
detectables8,13,18,20,21 .
La producción de AAE en hombres y mujeres, dirigidos
contra antígenos de la superficie espermática, interviene
en la fecundación y la fertilidad, afectando directamente
la movilidad y el transporte de los espermatozoides a través del tracto reproductivo femenino, e inhibiendo tanto
la capacitación como la reacción acrosomal13,17,19,22---26 .
De otro lado, los AAE presentan una acción indirecta
mediando la liberación de citocinas que pueden afectar
la función del espermatozoide y dificultar la penetración
de los espermatozoides al moco cervical15,19 , induciendo
citotoxicidad espermática, incrementando la fagocitosis
espermática8,9,15,23,25,27,28 o inhibiendo la implantación y el
desarrollo del embrión12,13 , generando como consecuencia
la reducción de las tasas de embarazos naturales19 . Sin
embargo, algunos autores reportan que la presencia de AAE
no es considerada como una causa de la infertilidad18 , inclusive se ha reportado que el 60% de los hombres adultos sanos
presentan AAE en suero, y entre un 15 a 30% de estos se
encuentran unidos a los espermatozoides, además en el 2%
de las mujeres se encuentran AAE en el moco cervical18 .
Inmunoinfertilidad
Es considerada una de las causas de infertilidad en los
humanos y se desencadena debido a la activación del
sistema inmune, y la subsecuente producción de anticuerpos específicos contra el espermatozoide12 . En parejas
con infertilidad de origen desconocido se sospecha de
AAE en mujeres cuando presentan una prueba poscoital anormal a repetición, lo que puede ser indicativo de
infertilidad inmunológica8 , y en los hombres en los que
durante un análisis seminal presentan aglutinación de los
espermatozoides8,16 , aunque es importante recalcar que la
aglutinación espermática no significa necesariamente la presencia de AAE, debido a que a aglutinación se puede producir
por otros factores, inclusive pueden existir autoanticuerpos
sin que exista aglutinación.
Inmunoinfertilidad en el hombre
Los testículos son compartimentos especializados en los que
se desarrolla la espermatogénesis9 ; en ellos se encuentra
la barrera hematotesticular, conformada por un compartimento tubular y uno vascular. Elf primero está integrado
por una lámina basal de los túbulos seminíferos, células germinales y células de Sertoli, estas últimas rodean
con sus prolongaciones las células germinales y se encargan del mantenimiento y proceso de formación de los
espermatozoides9 . Las uniones herméticas entre las membranas de las células de Sertoli actúan aislando el sistema
inmune del compartimento donde ocurre la espermatogénesis, además por su capacidad fagocítica intervienen en
la degradación del espermatozoide, los restos citoplasmáticos de las espermátidas y el cuerpo residual, que serían
estimulantes de la respuesta inmune; las células de Sertoli presentan antígenos testiculares al sistema inmune
induciendo una tolerancia local probablemente por activación de las células supresoras9,29 . Las uniones entre las
células de Sertoli aparecen en la pubertad, cuando estas
dejan de dividirse y comienza la actividad meiotica con
el proceso de espermatogénesis y la formación de células haploides que pueden ser reconocidas por el sistema
inmune, por lo que es importante aislarlas18,20,30,31 . Las células germinales testiculares y los espermatozoides poseen
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Anticuerpos antiespermatozoides y su asociación con la fertilidad
componentes antigénicos específicos en su membrana que
no se encuentran en otro tipo de célula9,20,31 . Durante la
meiosis antígenos específicos son expresados en las células
y permanecen durante la espermatogénesis,20 antígenos adicionales aparecen sobre la membrana después de la etapa
de la espermatogénesis y sobre la superficie del espermatozoide durante el tránsito y maduración por el epidídimo8,20 ;
los antígenos del espermatozoide normalmente no activan
una respuesta inmune9,15,20,23 por la presencia de un sistema inmunorregulador peritubular9 y por el aislamiento
que ejerce la barrera hematotesticular8,9,18,20,25,27,29,31,32 .
Por su parte el compartimento vascular conformado por
células endoteliales de los capilares, que por su baja permeabilidad actúan impidiendo el paso de células, como los
linfocitos y proteínas de alto peso molecular como inmunoglobulinas y complemento, contribuye al papel de barrera y
dificulta el paso de componentes inmunes al compartimento
tubular20,29 .
El reconocimiento de los espermatozoides como antígenos extraños es debido a que estos se producen cuando
ya ha pasado el proceso de tolerancia a lo propio en la
etapa perinatal8,9 , sin embargo cantidades de antígenos
pueden fugarse de la red testicular e inducir tolerancia
inmunológica8 , causando una inmunorregulación local como
respaldo de la barrera hematotesticular en la respuesta
autoinmune en el testículo20,29 , inhibiendo la producción y
función de los AAE15 .
Adicionalmente, la barrera hematotesticular ejerce un
control paracrino inmunorregulador que estimula la liberación de sustancias específicas inmunoprotectoras por las
células de Sertoli9,15,20 y las células de Leydig9,15 , que actúan
inhibiendo la blastogénesis de linfocitos y median la lisis
de las células20 . Estas sustancias inmunosupresoras, importantes en la protección contra la respuesta autoinmune
contra los espermatozoides8 , son citocinas antiinflamatorias como la interleucina (IL) 1, IL-10, IL-13, IL-14, el factor
de transformación y crecimiento ␤, que inhibe la actividad
proinflamatoria y a su vez activa algunas citocinas como
el factor de crecimiento de las células T (TCGF), la activina, la 2 macroglobulina y la hormona estimulante del
melanocito ␤29 .
En los testículos el sistema linfático y sanguíneo pasa a
través de los espacios intersticiales entre los túbulos seminíferos, los macrófagos se ubican alrededor de los túbulos
y expresan abundantes moléculas HLA-D que desempeñan
un papel importante en la presentación de antígenos y el
inicio de la respuesta inmune20 ; sin embargo, la barrera
hematotesticular retarda el paso de componentes sanguíneos a través de esta, como lo evidencia la poca presencia
de inmunoglobulinas, macrófagos y leucocitos en los túbulos
seminíferos8 . El desarrollo y función de los anticuerpos, además de los elementos inmunomoduladores, pueden actuar
como estimulantes de la respuesta inflamatoria y causar
infertilidad masculina15 .
La inmunorregulación puede ejercer un papel importante
en la supresión inmunológica en el testículo, debido a que
componentes del plasma seminal humano inhiben la actividad de los macrófagos y los neutrófilos para reconocer los
antígenos y fagocitarlos, inactivan las células NK y las células
T citotóxicas en el reconocimiento y eliminación de antígenos, inhiben la acción del complemento, especialmente
las fracciones C1 y C3, reduciendo la actividad lítica de los
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anticuerpos, y así mismo pueden alterar la composición
de los antígenos y prevenir su interacción con los receptores de los linfocitos20 . Además de lo ya mencionado,
la prostaglandina sintetasa H2, presente en el epitelio
de la rete testis y el epidídimo, interfiere en la producción de prostaglandinas que promueven la quimiotaxis de
linfocitos T supresores en el tejido subepitelial del epidídimo y los conductos deferentes, y que actúan en defensa
contra el estímulo que causan los antígenos del espermatozoide al sistema inmune8 . Algunos componentes del plasma
seminal, incluyendo glucoproteínas y poliaminas, suprimen
la proliferación de linfocitos y mecanismos inmunes que
pueden en determinado momento reaccionar contra los
espermatozoides15,20 ; los linfocitos T ayudadores en el tejido
subepitelial del epidídimo y conducto deferente mitigan el
reconocimiento de antígenos por los linfocitos B, disminuyendo la respuesta humoral8 .
Inmunoinfertilidad en la mujer
En la mujer, a pesar de que la mucosa está mucho más
expuesta, no existe una barrera inmunológica en el tracto
reproductivo femenino como en el caso del hombre, incluso
los espermatozoides que son extraños para su sistema
inmune generalmente no estimulan una respuesta inmune
humoral20 , y aunque las mujeres sexualmente activas pueden estar expuestas a millones de espermatozoides en cada
relación sexual16,29 , la fecundación estaría comprometida si
fueran inmunizadas con estos, lo que podría inducir aglutinación del espermatozoide, movilidad reducida, ineficiente
fusión entre gametos, pérdida de implantación del embrión
o incremento de la fagocitosis de los espermatozoides8,20,21 ;
el moco cervical es parte del sistema inmune y es capaz
de montar una respuesta eficaz frente a agentes infecciosos, antígenos extraños y en ocasiones contra los antígenos
espermáticos31 . En las trompas de Falopio, en el útero y
en la vagina las células plasmáticas subepiteliales tienen
capacidad productora de inmunoglobulinas de tipo A; estos
anticuerpos presentes en el moco cervical pueden alterar
los espermatozoides e impedir su ingreso en el útero, las
trompas de Falopio e interacción con el oocito8,16 .
Después del depósito de semen en la vagina los AAE
ejercen un efecto aglutinante de los espermatozoides, disminuyendo su permeabilidad a través del moco cervical16 .
Sin embargo, los espermatozoides que no son aglutinados
pasan a través de las trompas de Falopio a la cavidad peritoneal, pudiendo inducir fagocitosis por macrófagos; estos se
desplazan hacia los órganos linfoides periféricos, activando,
si los restos fagocitados conservan propiedades antigénicas,
las células T y los linfocitos B12,16 . El plasma seminal contiene factores de leucocitos que permiten la quimiotaxis
de los neutrófilos, atrayendo un gran número de estos al
tracto femenino después del coito y la eyaculación. Estas
células fagocitan y remueven los espermatozoides inmóviles del sitio de la inseminación20 ; una vez iniciada la
respuesta inmunológica las relaciones sexuales posteriores
actúan como un reestimulo, por lo tanto cuando la mujer
se expone a antígenos espermáticos se producen títulos
de anticuerpos insuficientes para causar infertilidad, pero
pueden ser susceptibles a esta condición si se presenta un
estímulo excesivo del sistema inmune16 . Esta causa puede
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estar asociada a un defecto en la presencia o respuesta
de los factores inmunosupresores8,31 . Las mujeres en las
que se dan altos títulos de anticuerpos antiespermatozoides presentan una inhibición significativa de la fecundación
in vitro33 .
Por lo anterior se logra deducir que la formación de
AAE en hombres y mujeres puede estar asociada a una
perturbación en los mecanismos inmunorreguladores normales o a una violación accidental, traumatismo físico, químico o infección iatrogénica de la barrera hematotesticular15
u obstrucción de los conductos del sistema reproductivo masculino9,19,20,31 , permitiendo el reconocimiento de
los espermatozoides como antígenos extraños15,18,20,25,29 y
desencadenando una respuesta inmune humoral con la subsecuente producción de AAE por los linfocitos B y una
respuesta celular por la activación de linfocitos T, liberación de citocinas y activación del complemento9,16,17,20 . La
aparición de estos anticuerpos como respuesta autoinmune
en los hombres y aloinmune en las mujeres está asociada a
infertilidad idiopática en humanos9,15,20,23 .
La frecuencia de AAE en mujeres fértiles es del 1,4%,
debido a la presencia de factores inmunosupresores en el
fluido vaginal, mientras que en las mujeres infértiles es del
2%18,31 . En contraste, la incidencia de AAE es menor al 2%
en suero, espermatozoides y moco cervical en hombres y
mujeres fértiles, y en infértiles está en un rango del 5 a
25%8 .
Anticuerpos antiespermatozoides: mecanismo
de acción
El sistema inmune tiene la función de identificar antígenos extraños, incluyendo antígenos del espermatozoide, y
reaccionar a través de diversos mecanismos entre los que
se incluyen la producción de anticuerpos12 . Los anticuerpos
son los receptores de los antígenos y son las moléculas efectoras de la inmunidad humoral; la interacción de
estos con los antígenos permite la activación y respuesta
de los linfocitos B34 . Los anticuerpos son producidos por
los linfocitos B y son expresados de 2 formas: a) unidos a
la membrana del linfocito, como receptores de antígenos
permitiendo una respuesta celular; o b) secretados se unen
al antígeno desencadenando actividad del sistema inmune
innato a través de mecanismos de neutralización, activación
del complemento, opsonización de antígenos potenciando
la fagocitosis, causando citotoxicidad mediada por células
dependientes de anticuerpos34 .
Existen 3 tipos estructurales de anticuerpos antiespermatozoides tipo inmunoglobulinas (Ig) en humanos: IgG,
IgA y con menos frecuencia IgM debido a gran tamaño21,25 ,
los cuales son producidos en hombres y en mujeres por
las propiedades autoantigénicas e isoantigénicas del espermatozoide13 . La cantidad y clase de AAE unidos al espermatozoide es importante debido a que cada AAE puede
variar en su habilidad para deteriorar principalmente la
unión del espermatozoide a la zona pelúcida del oocito23 .
Los anticuerpos pueden adherirse independientemente de
su tipo a sitios diferentes del espermatozoide17 y cada uno
tiene especificidad por una región o toda la superficie del
mismo21,25 . Los anticuerpos que reaccionan con la superficie del espermatozoide están asociados con la aglutinación
B. Restrepo, W. Cardona Maya
e inmovilización35 , inclusive diversos patrones de aglutinación se presentan en sueros de pacientes incubados con sus
espermatozoides, uniéndose cabeza con cabeza, cola con
cola, cabeza con cola y por la punta de la cola; esto indica
que pueden existir diferentes autoantígenos espermáticos35 .
Los AAE se unen a los antígenos en la región acrosomal,
postacrosomal, región ecuatorial, pieza media y en la cola
del espermatozoide20,25 . Si están dirigidos contra la cabeza
pueden interferir en la reacción acrosomal o en la oclusión
de los receptores externos de la membrana del espermatozoide para la unión a la zona pelúcida del oocito12,23,36 .
Estos interfieren en la fecundación, mientras que la unión
a la punta de la cola puede ser responsable de la disminución de la movilidad, causando un efecto deletéreo en
su desplazamiento12,25 ; en presencia del complemento la
actividad de los AAE se amplifica causando un efecto de
inmovilización e interrumpiendo la integridad de la membrana del espermatozoide22 .
Fisiopatología de los anticuerpos
antiespermatozoides
Los AAE tipo IgG presentes en el plasma seminal participan
en la citoxicidad27,37 , activan la fagocitosis por macrófagos y el complemento, provocando la inactivación del
espermatozoide8,36 . Se postula que este tipo de anticuerpos
entran a través de un trasudado de la próstata, sin embargo
han sido detectados en bajos niveles en el fluido de la rete
testis y en el fluido epididimal de conejos20 . Por su parte,
en la vagina se originan a partir de trasudados del útero, del
endometrio y del fluido folicular31,32 . Aproximadamente el
1% de la IgG encontrada en suero está presente en secreciones del aparato reproductor masculino8 y se incrementa
en el suero de hombres infértiles y sus parejas en el moco
cervical, sugiriendo que estos anticuerpos se producen por
contacto con antígenos de membrana expuestos después de
la capacitación espermática37 .
Los AAE tipo IgA han sido detectados en el plasma seminal de hombres infértiles20 ; el único sitio de unión de IgA
es la cabeza del espermatozoide, causando un deterioro en
la capacidad de fertilización25 . Estudios inmunohistoquímicos confirman la presencia de IgA polimérica en el cérvix31 ,
en las trompas de Falopio y en el tejido subepitelial del
endocérvix, siendo estos fuente de secreción de IgA e IgG
dentro del aparato reproductor femenino8 . La IgA secretora es producida en la mucosa cervical y no derivada de
la circulación.8
Los AAE tipo IgM no son detectados usualmente en el
plasma seminal humano20 ; en la vagina se detectan durante
una inflamación31 y estos pueden disminuir la tasa de fecundación a un 44%25 . Las IgM son macroglobulinas capaces de
unir antígenos con múltiples epítopes, unen complemento
que puede mediar en la lisis de las células, tienen eficiente
capacidad de aglutinación y disminuyen la movilidad del
espermatozoide25 , de manera similar la unión de la IgA con
el espermatozoide en el moco cervical disminuye la capacidad de desplazamiento progresivo del espermatozoide17,27 .
Las IgM se unen a la cabeza y a la cola disminuyendo drásticamente la fecundación del espermatozoide25 .
Los AAE tipo IgM se producen en las primeras etapas de la
respuesta del sistema inmune ante la exposición a antígenos
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Anticuerpos antiespermatozoides y su asociación con la fertilidad
del espermatozoide y disminuyen progresivamente, posteriormente cambian a otros isotipos (IgG, IgA) por parte de
los linfocitos B. Los anticuerpos IgG se elevan y se mantienen en suero durante un largo período, y en el caso de IgA
en parejas infértiles está aumentado comparado con parejas
fértiles12 .
Una vez producidos los AAE se pueden encontrar en el
plasma sanguíneo por extravasación de antígenos espermáticos a la circulación periférica, resultando en una
inmunización sistémica, y en el plasma seminal por producción local o por paso de anticuerpos séricos al plasma
o en secreciones cervicovaginales9,15,18 . En el hombre y en
la mujer con autoinmunidad puede haber una extravasación
de antígenos espermáticos del plasma seminal y del moco
cervical a la circulación periférica a su pareja fértil37 .
Debido a la baja cantidad de pacientes con presencia de
AAE no se han obtenido estadísticas significativas que indiquen la relevancia en el isotipo de anticuerpo y su ubicación
una vez unidos al espermatozoide, sin embargo se reporta
que cuando al menos el 50% de espermatozoides móviles
son cubiertos con anticuerpos tipo IgA hay interferencia en
la movilidad, y estos pueden directamente bajar la tasa de
fecundación25,38 . Los epítopes antigénicos se unen más al IgA
local que a IgG en hombres infértiles y sus parejas, donde
hay una disminución en la densidad de membrana de espermatozoides capacitados, además IgG tiene un nivel más bajo
de reactividad contra antígenos espermáticos; los hombres
infértiles posiblemente presentan predisposición antigénica
antes de la capacitación debido a una aberración inherente o
a capacitación prematura, sugiriendo que los espermatozoides de los hombres infértiles presentan pérdida prematura
del acrosoma, lo que llevaría a una exposición de antígenos
nuevos al sistema inmune. Los espermatozoides no capacitados estimulan una fuerte reacción de los AAE en el suero
y plasma seminal de parejas infértiles; esta reactividad se
aumenta con la capacitación por la posible aparición de
antígenos nuevos37 . Además, el semen de hombres infértiles
contienen linfocitos y macrófagos activados20 , los efectos de
los productos de dichas células afectan la viabilidad, movilidad y penetración al oocito del espermatozoide20 , lo que
indica que la inmunidad celular puede desempeñar un papel
significativo en la infertilidad masculina9,20 .
Los anticuerpos en suero en las mujeres son principalmente IgG y en la secreción genital predomina la IgA;
después de la formación de microlesiones en el epitelio genital y exposición a los antígenos del espermatozoide después
del coito se pueden activar los linfocitos B subepiteliales
encargados de producir IgA en el tracto genital8 ; la administración oral y rectal de esperma resulta en la producción
de anticuerpos en las secreciones genitales de roedores y en
los sueros de los hombres homosexuales8 .
Por su parte, el complemento elimina materiales
extraños mejorando la destrucción y limpieza de aloantígenos y autoantígenos del espermatozoide27 ; la cascada
de complemento se ha demostrado en moco cervical y
en fluidos foliculares tubulares y uterinos27 . La activación
de complemento por los AAE resulta en lesión inmune al
espermatozoide en el tracto femenino29 . Los componentes del complemento son originados por las células del
endometrio, moduladas por hormonas gonadales y citocinas, tanto el epitelio cervical como las secreciones uterinas
proveen al moco cervical el complemento indicado para la
575
reacción citolítica29 . Los componentes del complemento C3
y C4 están presentes en el semen de hombres infértiles, pero
en hombres fértiles es poco probable encontrarlos; el fluido
folicular deposita C5b, este puede alterar la homeostasis
del calcio, lo que afecta a la movilidad del espermatozoide,
la reacción acrosomal y en última instancia la fertilización
de oocito25 . Otros componentes de la cascada de complemento no han sido medidos y no están presentes en el plasma
seminal para la lisis mediada por anticuerpos, incluso si estuvieran presentes los inhibidores del complemento que están
en la secreción genital suprimirían su actividad20 . Proteínas
inhibidoras de complemento, como MCP (membrane cofactor protein, CD46), decay accelerating factor ([DAF], CD55)
y P18 (CD59) presentes en el acrosoma protegen los espermatozoides contra el ataque del complemento en el tracto
reproductivo masculino27,39 .
Para determinar la presencia de AAE y su relación con la
reproducción se han realizado análisis en sueros de hombres
y mujeres fértiles e infértiles en diferentes investigaciones;
estos han arrojado niveles de anticuerpos que reaccionan
con al menos un antígeno del espermatozoide8,20,21,28,40 . La
presencia de AAE en hombres y mujeres fértiles puede reflejar un fenómeno fisiológico normal8,21,37,40 . La detección de
AAE en suero y en secreciones genitales y su relación con
la infertilidad inmunológica ha sido investigada empleando
métodos de aglutinación, inmovilización de espermatozoides, técnicas de inmunotransferencia, ensayo de unión
a inmunoesferas (IBT) e inmunofluorescencia indirecta
(IFI).
Antígenos
El espermatozoide presenta antígenos en la periferia
e integrados en la membrana, estos están distribuidos en la cabeza, el acrosoma y la cola, en el líquido
seminal; algunos de estos antígenos pueden encontrarse
en otras células del cuerpo y otros son específicos del
espermatozoide9 . Varios antígenos específicos de los
espermatozoides han sido identificados18,20,21 y otros se
investigan con anticuerpos monoclonales específicos20 .
Entre los antígenos del espermatozoide los de la membrana pueden ser expresados de forma limitada en otros
tejidos como la placenta, los ovarios, el cerebro y los tejidos neoplásicos20,21 . Los antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad que pueden estimular respuesta inmune
en mujeres activas sexualmente no son expresados en el
espermatozoide20 .
Los espermatozoides presentan antígenos que aparecen
en las diferentes etapas de desarrollo. Estos antígenos, que
están presentes desde el origen del espermatozoide y que se
adhieren después de la eyaculación, están involucrados en el
proceso de maduración y fecundación, además actúan como
protectores ante el sistema inmune del tracto reproductor
femenino9 . La capacitación de los espermatozoides es un
proceso importante para la fecundación; en esta ocurre el
desprendimiento de antígenos del acrosoma, organización
de los antígenos de superficie y es activada la movilidad del
espermatozoide. Estos cambios que se derivan de la capacitación pueden activar la respuesta de los anticuerpos37 . Los
espermatozoides de personas infértiles contiene además de
antígenos normales antígenos especiales que reaccionan con
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el suero autoinmune, lo que indica la inhabilidad de demostrar las diferencias significativas en las reacciones del suero
de hombres fértiles e infértiles con antígenos de espermatozoides normales21 .
La membrana del espermatozoide está compuesta por
un conjunto de proteínas, oligosacáridos y lípidos, los cuales están involucrados en diferentes mecanismos previos a
la fertilización, incluido el reconocimiento del espermatozoide al oocito, además pueden ser estimulantes de la
producción de AAE40 . Entre estos antígenos se encuentran
la acrosina12,18 , un glucopéptido de 15 KDa que reacciona con anticuerpos inmovilizadores, un polipéptido de
14 KDa que está presente en individuos clasificados como
infértiles idiopáticos21 , proteínas nucleares autoantigénicas (NASP) de unión a las histonas que afectan la tasa
de fecundación12 , antígenos H-Y, hialuronidasa, protaminas, ADN polimerasa18 , antígeno específico de fertilización
(FA-1)9,12,24,28,41 y la secuencia de péptido dodecámero
(YLPVGGLRRIGG designado como YLP12) involucrados en la
unión del espermatozoide y el oocito12,18,41 , proteínas de
choque térmico (HSP70, HSP90) presentes en la superficie
del espermatozoide33 y fenotipos de antígenos leucocitarios
humanos A28 y Bw22 (influencia genética en la respuesta
inmune)8 .
Detección de anticuerpos
antiespermatozoides
Los AAE pueden ser detectados de forma directa sobre
la membrana de los espermatozoides o indirectamente en
el suero, el moco cervical, el fluido folicular o el plasma
seminal42 . El ensayo de evaluación de los AAE directo se
realiza mediante una prueba de reacción antiglobulinas
mezcladas (MAR-test) o un ensayo directo de inmunoesferas (D-IBT)15,42,43 . Ambas metodologías son recomendadas
por la OMS en su último manual44,45 . Brevemente, la muestra de espermatozoides es mezclada con la suspensión de
la antiglobulinas o inmunoesferas, se incuba y se evalúa la
interacción con los espermatozoides. En los casos de la evaluación indirecta los espermatozoides son preincubados con
el líquido donde se desea evaluar la presencia de los AAE.
La otra posibilidad para evaluar la presencia de AAE en un
fluido es la prueba de inmovilización de espermatozoides, la
cual detecta anticuerpos que inmovilizan los espermatozoides indirectamente en un fluido y requiere de complemento
para que se pueda dar la reacción de inmovilización (revisado en Shibahara H et al.42 ).
Tratamiento de los anticuerpos
antiespermatozoides
La evaluación de la presencia AAE es recomendable en
los casos en los que no se encuentra alteración en la
mujer y además el espermograma no presenta cambios
importantes, teniendo en cuenta que en algunos casos no
será el único factor causal de la infertilidad8 . Una vez
identificados los AAE como causantes de la infertilidad se
emplean diversos protocolos terapéuticos que actúen sobre
esta reacción46 . Los tratamientos propuestos para superar los efectos causados por lo AAE incluyen el uso del
B. Restrepo, W. Cardona Maya
condón, la terapia inmunosupresiva con corticoesteroides,
la transferencia intrafalopiana de gametos, el lavado de
espermatozoides combinado con la inseminación intrauterina e inseminación artificial intrauterina8,17 .
El uso del condón como tratamiento reduce el contacto
que tiene la mujer con los espermatozoides después del
coito, con el propósito de disminuir la activación del sistema
inmunitario en la mujer; sin embargo, la suspensión del condón después de un uso prolongado no asegura que se mejoren
las tasas de fecundación en una persona con infertilidad
inmunológica8,23,30 . De otro lado, la terapia inmunosupresora con corticoesteroides se ha empleado para mejorar
la fertilidad de parejas que presentan AAE, disminuyéndolos y aumentando la probabilidad del embarazo8,23,46 , sin
embargo puede no tener efecto en pacientes con AAE unidos
a los espermatozoides8 . La terapia presenta efectos adversos a largo plazo, entre los que se encuentran necrosis aséptica de la cadera, exacerbación de las úlceras duodenales y
efectos cardiovasculares8 . El lavado de los espermatozoides
es otro método empleado para remover los AAE de la superficie del espermatozoide, sin embargo no resulta eficiente
por la alta afinidad que tienen los AAE con los antígenos
espermáticos8,32 , además pueden causar pérdida irreversible de la movilidad del espermatozoide. Este método
logra reducir la unión del espermatozoide con AAE, pero no
mejora las tasas de embarazo8 . La transferencia intrafalopiana de gametos (GIFT) e inseminación artificial intrauterina (IUI) son métodos empleados para tratar a pacientes
con infertilidad asociada a AAE46 , sin embargo cuando más
del 80% de la superficie total del espermatozoide está unida
a IgA e IgG hay bajas tasas de fertilización in vitro8 . La IUI se
ha empleado en pacientes con AAE en el moco cervical; el
15% de estos conciben un embarazo después de varios ciclos
de este tratamiento8,46 . El tratamiento basado en la GIFT34
se ha empleado en parejas donde los hombre tiene más de
70% de AAE tipo IgG e IgA unidos a la superficie del esperma,
sin embargo si estos están ubicados en la cabeza del espermatozoide impide la fertilización in vitro, diferente a lo que
ocurre si están ubicados en la cola8 .
Conclusión
En conclusión la presencia de AAE en hombres y mujeres
es un factor que afecta de forma negativa la fertilidad; la
infertilidad inmunológica causada por AAE es el resultado
de la interferencia de estos anticuerpos en las diferentes
etapas de la fecundación, debido a la exposición de los
antígenos del espermatozoide al sistema inmune por alteración de los mecanismos inmunorreguladores en el testículo.
Esta causa de infertilidad debe ser evaluada con el objetivo
de conocer los mecanismos de acción de los anticuerpos e
identificar cómo afecta a la fertilidad, y así poder proporcionar un adecuado tratamiento en cada pareja en particular,
debido a que no siempre los AAE son la causa de problema
reproductivo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
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Anticuerpos antiespermatozoides y su asociación con la fertilidad
Agradecimientos
A la Universidad de Antioquia, Programa Sostenibilidad 20122013.
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