Actualización en terapia tocolítica, pros y contras

ACTUALIZACIÓN EN TERAPIA
TOCOLÍTICA, PROS Y CONTRAS
Manuel Barranco Armenteros, Mariña Naveiro Fuentes
INTRODUCCIÓN
El parto prematuro (PP) es actualmente una de las principales causas de
gasto sanitario y genera un gran consumo de recursos económicos, familiares y
sociales1 en la atención de estos neonatos que si logran sobrevivir, tienen un
elevado riesgo de minusvalía. Con los datos de la OMS son de esperar cerca
de 14.000.000 de pretérminos al año en el mundo. La importancia de la
prematuridad radica en su influencia sobre la morbi-mortalidad perinatal e
infantil, ya que concentra el 69% de la mortalidad perinatal y es la primera
causa de muerte infantil tras el primer mes de vida.
Pese a la mejora de las condiciones socio-sanitarias y los avances de la
medicina, la incidencia del PP, que oscila entre un 8 y un 10 % de todos los
partos, no ha disminuido, sino que continua en ascenso por factores como la
mayor edad materna, técnicas de reproducción asistida con aumento de
embarazos múltiples, intervencionismo obstétrico y el registro en las
estadísticas de prematuros menores de 26 semanas2.
Aunque se han usado distintos fármacos y otras intervenciones para
prevenir o tratar el trabajo de PP, ninguna se ha mostrado por completo eficaz
y no hay claras evidencias de que mejoren el resultado perinatal. La tocolisis
debe considerarse como medio para conseguir algunos días, permitiendo tratar
a la madre con corticoides y derivarla a un centro adecuado (Grado de
recomendación A)3. Además, la prolongación de la gestación aunque sea por
pocos
días
disminuye
la
mortalidad
y
mortalidad
perinatal.
Por tanto los objetivos del tratamiento del PP son retrasar el parto al
menos 48 horas para que los corticoides administrados a la madre puedan
alcanzar su máximo efecto; proporcionar tiempo para el transporte de la madre
a un hospital con Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales y prolongar el
embarazo cuando hay situaciones subyacentes autolimitadas que pueden
causar el parto tales como pielonefritis ó cirugía abdominal y que una vez
resueltas,
es
improbable
que
provoquen
el
parto
pretérmino4.
CUANDO INICIAR LA TOCOLISIS
El diagnóstico de la amenaza de parto prematuro (APP) está basado
principalmente en criterios clínicos; con dinámica uterina rítmica y dolorosa
acompañada de borramiento y/o dilatación cervical. La cervicometría mediante
ecografía vaginal y el test de fibronectina fetal completan el diagnóstico. La
APP es una de las causas más comunes de hospitalización en gestantes, sin
embargo la identificación correcta de dichas pacientes es un proceso inexacto y
el 30% de las APP se resuelven espontáneamente. En otros estudios se señala
que el 50% de las pacientes hospitalizadas por APP paren a término4.
La edad gestacional inferior para iniciar la tocolisis es controvertida y no
hay estudios en los que basar una recomendación. Algunos investigadores
proponen arbitrariamente las 15 semanas de gestación mientras que otros
indican desde las 20-22-24 semanas puesto que antes de estas semanas el
producto de la concepción es considerado un aborto más que un PP. La
decisión de iniciar tocolisis debe tomarse conjuntamente con los padres tras
una completa información de los resultados neonatales propios del centro y de
las secuelas esperables en cada caso.
Para el límite superior existe un mayor consenso en las 34 semanas de
gestación (341-6SG) puesto que este es el plazo en el que se recomienda la
administración de corticoides5 en gestantes con APP (24-34+6 SG) y es la edad
gestacional en
la
que
la
morbilidad y mortalidad
perinatal son
lo
suficientemente bajas como para no justificar los potenciales riesgos maternos,
fetales y los costes asociados a la tocolisis.
CONTRAINDICACIONES
La tocolisis esta contraindicada2,3,4 en aquellos procesos que conllevan un
mayor riesgo materno-fetal por prolongar la gestación que por tener un parto
prematuro: muerte fetal o malformación incompatible con la vida, perdida del
bienestar fetal, crecimiento intrauterino retardado severo, preeclampsia grave o
eclampsia,
corioamnionitis,
hemorragia
materna
con
inestabilidad
hemodinámica, y patología materna propia o asociada a la gestación que
aconseje finalizar el embarazo.
Son contraindicaciones relativas (actualmente objeto de debate sobre los
riesgos y beneficios del uso de tocolíticos para inhibir la dinámica en estos
casos): hemorragia anteparto sin compromiso materno-fetal, rotura prematura
de membranas, crecimiento intrauterino restringido, monitorización fetal
anormal, y embarazo múltiple3.
La madurez pulmonar conocida o sospechada no es una
contraindicación para la tocolisis dado que hay morbilidades no pulmonares
asociadas al PP como la hemorragia intraventricular, la sepsis, la enterocolitis
necrotizante, etc.
La tocolisis es improbable que sea exitosa cuando la dilatación cervical es
mayor de 3 cms pero se puede utilizar para finalizar la pauta de corticoides o
para el traslado a un centro de III nivel.
REPOSO EN CAMA, HIDRATACION Y SEDACION
No hay evidencia de alta calidad de que el reposo en cama sea eficaz en
la prevención o tratamiento de la APP. Así mismo ni la hidratación IV ni la
sedación reducen la tasa de PP en dichas pacientes4. De hecho la tendencia
es a utilizar cada vez menos la hiperhidratación por la falta de evidencia en
cuanto a su eficacia y, sobre todo, por el miedo a favorecer el edema pulmonar,
principalmente cuando se administra conjuntamente con betamiméticos. En el
caso de los embarazos múltiples debe contraindicarse.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA OXITOCINA.
El atosibán es un antagonista del receptor de la oxitocina-vasopresina y
actúa compitiendo con la oxitocina por sus receptores en el miometrio. Es
ampliamente usado en Europa, mientras que no está disponible en los EEUU ni
es un fármaco aprobado por la FDA por preocupaciones sobre su seguridad en
fetos de menos de 28 semanas. Un ensayo6 mostró que había una tendencia
hacia una mayor tasa de muerte fetal-neonatal en pacientes tratadas con
atosibán. Estas muertes se asociaban a infección y prematuridad extrema, y
aunque no se podía descartar una relación con el atosibán, se observó que en
la aleatorización no se había estratificado por edad gestacional lo que provocó
un desequilibrio tal que la mayoría de las gestaciones muy pretérmino (por
debajo de 26 semanas) fueron asignadas al grupo del atosibán. Por tanto la
diferencia de mortalidad podía ser atribuible a la menor edad gestacional en
este grupo4.
En cuanto a su eficacia se publicó una revisión7 que comparaba el
atosibán contra placebo o no intervención y contra otros tocolíticos. Según sus
datos, el uso de atosibán aumentaba el riesgo de PP aunque ninguno de estos
incrementos alcanzó la significación estadística. La morbilidad neonatal global y
la mortalidad eran similares en ambos grupos. También en este estudio se
produjo un desequilibrio en la asignación de pacientes con APP de menos de
26 semanas de manera que más mujeres de esta categoría se asignaron al
grupo de atosibán. Además más mujeres del grupo placebo recibieron
tratamiento de rescate, lo cual pudo confundir la estimación de los verdaderos
efectos de atosibán. Finalmente el protocolo del ensayo tampoco definía cómo
se debían usar los corticoides lo que resultó en una gran variabilidad de uso
entre los distintos lugares de estudio.
Pese a todas estas limitaciones esta revisión encontraba que el atosibán
era tan efectivo como los betamiméticos en la prevención del PP dentro de 48
horas ó 7 días de iniciar el tratamiento, con un menor riesgo de efectos
adversos que requirieran el cese del tratamiento que los betamiméticos.
La frecuencia global de efectos adversos en mujeres que reciben atosibán
es significativamente menor que la reportada con cualquier otro fármaco usado
en el tratamiento del PP. Los principales efectos adversos son hipersensibilidad
y reacciones locales en el sitio de inyección.
Un estudio8 publicado recientemente, confirma estos datos siendo el
riesgo relativo de que se presenten efectos adversos en el grupo de beta
miméticos en comparación con el atosibán de 22.
No hay contraindicaciones absolutas para el uso de atosibán aunque
algunos autores recomiendan restringir el uso en gestaciones de menos de 28
semanas por sospechas de toxicidad fetal que no han sido demostradas.
El atosibán está autorizado en Europa y ha sido validado por la European
Drug Agency para el tratamiento del parto prematuro espontáneo y en España
es el tocolítico de primera elección en más del 70% de hospitales9. Su
posología y la forma de administración recomendadas incluye un esquema de 3
pasos comenzando por un bolo IV de 6,75 mg seguido una perfusión de 300
mcg/min durante 3 horas y después 100 mcg/min hasta 45 horas. La utilidad
de mantener el tratamiento más de 48 horas no ha sido demostrada y la dosis
total administrada durante un ciclo completo no debe preferentemente
sobrepasar de 330 mg. No se recomienda administrar más de 3-4 ciclos. Sin
embargo algunos autores10 defienden el uso de la tocolisis de mantenimiento
en determinados casos como APP recurrente y refractaria en caso de
prematuridad extrema con cervix modificado.
En resumen, el atosibán es tan eficaz como los beta miméticos, tiene
escasos efectos adversos maternos y fetales, aunque presenta las desventajas
de su uso intravenoso y su elevado precio (275 € por ciclo).
BLOQUEADORES DE LOS CANALES DEL CALCIO. NIFEDIPINO
Estos fármacos actúan inhibiendo mediante diversos mecanismos la
entrada del calcio a través de la membrana celular y el aumento de calcio en el
citoplasma. La actividad miometrial guarda relación directa con el calcio libre
citoplasmático y una reducción de su concentración inhibe la contracción
miometrial.
Una revisión sistematica11 concluyó que nifedipino era más eficaz y
seguro que los betamiméticos en el PP. En
2011 un metaanálisis12 que
comparó el uso de nifedipino con respecto a betamimeticos, sulfato de
magnesio y atosiban concluyó que las gestantes tratadas con nifedipino
tuvieron menos partos en los siguientes 7 días y antes de 34 semanas con una
reducción significativa en el riesgo de síndrome de distres respiratorio,
enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular e ictericia neonatal.
Nifedipino presenta mejores resultados neonatales y es mejor tolerado que los
betaagonistas y que el sulfato de magnesio. Solo incluía un ensayo
comparativo de nifedipino con atosibán sin diferencias en resultados de
eficacia.
De todos modos la eficacia absoluta del nifedipino no está del todo clara,
ya que no existen ensayos clínicos amplios y bien diseñados que comparen
este fármaco con placebo13.
Como efectos adversos puede producir: nauseas, enrojecimiento, mareo y
palpitaciones por hipotensión, que en ocasiones puede ser grave y se han
descrito casos de edema agudo de pulmón, infarto de miocardio y fibrilación
auricular. Debe evitarse su utilización conjuntamente con el sulfato de
magnesio,
pues
el
nifedipino
aumenta
los
efectos
bloqueadores
neuromusculares del magnesio que pueden interferir con la función pulmonar y
cardiaca. De igual manera está contraindicado su uso en pacientes con
cardiopatías.
La dosificación de nifedipino en APP sería: dosis inicial de 20 mg y seguir
con 10 mg tres o cuatro veces al día (Dosis total recomendada 60 mg).
La indicación de uso en APP no aparece en su ficha técnica y el
fabricante no está dispuesto a gestionarla por su falta de interés comercial, por
lo que para su uso es preciso un consentimiento informado para el uso de
medicamentos en indicaciones no formalmente aprobadas con evidencias
científicas suficientes y el soporte de la comisión de farmacia hospitalaria14. Las
evidencias a favor del uso de nifedipino son su bajo precio, la facilidad de
administración oral y la relativa seguridad pero tiene el inconveniente de que se
han descrito efectos secundarios graves y que su prescripción puede plantear
problemas legales.
INHIBIDORES DE LAS PROSTAGLANDINAS (INDOMETACINA):
Estos
fármacos
actúan
inhibiendo
la
acción
de
las
enzimas
ciclooxigenasas, responsables de la transformación del ácido araquidónico en
prostaglandinas, que juegan un papel fundamental en el mecanismo del trabajo
de parto.
Comparada con placebo la indometacina, es más efectiva en la inhibición
del trabajo de parto.15 En casi todos los estudios se ha limitado el uso de
indometacina a 24 o 48 horas debido a preocupaciones respecto al
oligohidramnios
que
puede
aparecer
con
este
tratamiento.
Otras
complicaciones fetales que se han asociado a la exposición a indometacina
incluyen la displasia broncopulmonar, enteritis necrotizante, cierre precoz del
ductus arterioso, leucomalacia periventricular y hemorragia intraventricular16.
Sin embargo estas asociaciones son controvertidas y no están sostenidas por
estudios amplios ni bien diseñados.
Hay que tener en cuenta que la indometacina no debe administrarse a
partir de la semana 32, pues en estos casos se asocia a un cierre precoz del
ductus. Si se administra posteriormente o durante más de 48 h habría que
controlar semanalmente con ecografía el corazón fetal y el líquido amniótico.
Sobre la madre pueden causar efectos secundarios como nauseas,
gastritis y vómitos y aunque poco frecuentemente disfunción plaquetaria.
La dosis recomendada para APP es de 100 mg via rectal seguidos de 25
mg cada 4-6 horas hasta un máximo de 48 horas.
La indometacina se sugiere4 como fármaco de primera línea en gestantes
de 24 a 32 semanas que sean candidatas a tocolisis y a tratamiento con sulfato
de magnesio para neuroprotección fetal.
AGONISTAS
DE
LOS
RECEPTORES
ADRENÉRGICOS
BETA
(RITODRINA):
Estos fármacos causan una relajación del miometrio uniéndose con
receptores adrenérgicos beta para reducir el calcio ionizado intracelular y
prevenir la activación de proteínas contráctiles miometriales. En Estados
Unidos la ritodrina y la terbutalina se han usado en obstetricia, aunque la FDA
sólo aprobó la ritodrina para APP y actualmente esta última ya no esta
disponible allí4.
La eficacia de estos fármacos ha sido evaluada en numerosos ensayos
clínicos17 y éstos han confirmado que administrados por vía parenteral tienen la
capacidad de retrasar el parto al menos 48 horas. Lamentablemente, no se ha
probado que este retraso resulte beneficioso, y es probable que esta falta de
eficacia se deba a la no administración sistemática de corticoides como medida
de maduración pulmonar.
La administración de agonistas betaadrenérgicos por vía intravenosa lenta
y continua ha dado por resultado efectos secundarios frecuentes y, a veces,
graves y letales. El edema pulmonar despierta preocupación especial, ya que la
tocolisis con betamiméticos fue, en algunas poblaciones, la tercera causa más
frecuente de dificultad respiratoria aguda y muerte en embarazadas. A pesar de
esto, es importante saber que la causa del edema pulmonar es multifactorial18,
y los factores de riesgo comprenden además de dichos fármacos, la gestación
múltiple, la infección, la terapia concurrente con corticoides más de 24 horas y
la administración de grandes volúmenes de solución cristaloide por vía
intravenosa.
Los agonistas betaadrenérgicos pueden producir hipotensión, así como
arritmias e isquemias cardiacas. Por otro lado, estos fármacos tienen también
importantes efectos metabólicos incluyendo la hiperglucemia, hipopotasemia y
lipolisis, por lo que se contraindican en mujeres con patología cardiaca y con
diabetes mellitus o hipertiroidismo mal controlado.
Sobre el feto pueden provocar taquicardia e hipoglucemia (consecuencia
de la hiperinsulinemia materna) y es controvertida la asociación entre
betaadrenérgicos y hemorragia intraventricular.
La dosificación de ritodrina es via IV, inicialmente a
0,05 mg/min e
incrementar a razón de 0,05 mg/min cada 10 min, hasta el cese de la dinámica
con un máximo de 0,35 mg/min; continuar 12-48 h después de cesar las
contracciones. Durante la administración de estos fármacos es importante un
control exhaustivo de la ingesta y administración de fluidos, de la diuresis y de
los síntomas maternos especialmente, dificultad respiratoria, dolor torácico o
taquicardia que obligarían al cese del tratamiento.
En la actualidad su uso ha quedado limitado al tratamiento de urgencias
de hiperdinamias y como tratamiento de recuperación fetal intraparto si se
presentan deceleraciones de la frecuencia cardiaca fetal.
SULFATO DE MAGNESIO:
El magnesio iónico en una concentración lo suficientemente alta puede
alterar la concentración miometrial. Su función es la de un antagonista del
calcio aunque su mecanismo de acción no ha sido completamente dilucidado.
Los estudios que comparan el sulfato de magnesio respecto a placebo
concluyen que no existe evidencia de que este fármaco tengo un efecto
tocolítico clínicamente importante19. Su uso como tocolítico prácticamente se
reduce a los Estados Unidos. Pero sí existen evidencias20 de que el tratamiento
con este fármaco en las APP con parto inminente, reduce la incidencia de
parálisis cerebral en estos recién nacidos mediante un mecanismo de
neuroprotección aun no bien conocido.
El sulfato de magnesio está contraindicado en gestantes con miastenia
gravis y debe usarse con precaución en aquellas pacientes con cardiopatías.
Puede producir sudoración y enrojecimiento, descensos en la línea de base y
variabilidad de la frecuencia cardiaca fetal y a dosis tóxicas depresión
respiratoria y miocárdica.
Se administra por via IV con una dosis de carga de 6 g en 20 minutos
seguida de una perfusión de 2 a 4 g / hora y durante su administración se
deben monitorizar el pulso, tensión arterial, frecuencia respiratoria, reflejo
patelar y la diuresis materna. En caso de que aparezcan signos de
hipermagnesemia (Frecuencia respiratoria <12/minuto, reflejo patelar ausente,
hipotensión o diuresis menor de 100ml/4 horas) debe suspenderse la infusión y
administrar gluconato cálcico.
DONADORES DE ÓXIDO NÍTRICO:
Son potentes relajantes del músculo liso que afectan a la vasculatura, al
intestino y al útero. No existe evidencia4 suficiente para poder recomendarlos
como terapia tocolítica. Además un efecto adverso frecuente es la hipotensión
materna. Se administran en forma de parches de nitroglicerina en el abdomen o
en infusión IV de 20 mcg/min.
ANTIBIÓTICOS:
En ausencia de signos de infección se recomienda evitar la
administración de antibióticos de amplio espectro junto al tratamiento tocolítico
porque no han demostrado reducir el parto pretérmino ni su morbimortalidad y
sin embargo, podrían aumentar la discapacidad infantil a largo plazo21.
PROGESTERONA:
El papel de la progesterona como tratamiento tocolítico es desconocido y
no hay evidencia de que sea efectiva aunque los estudios son escasos y poco
potentes4.
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