“Tratamiento con hormonas del cáncer de mama diseminado” Ponente: Dr. Agustí Barnadas Hospital de Sant Pau – Barcelona. Introducción • El cáncer de mama diseminado no tiene un buen pronóstico a largo plazo • El tratamiento de la enfermedad avanzada es paliativo y sus objetivos son: – – – – • conseguir una mejoría sintomática evitar la progresión de la enfermedad la tolerancia sea óptima si es posible alargar la supervivencia La hormonoterapia tiene un papel destacado en el tratamiento del cáncer de mama hormonosensible ¿Es posible identificar a las pacientes sensibles al tratamiento hormonal? • • • • • • Positividad de los receptores hormonales Intervalo libre de enfermedad (> 2 años) Exposición previa a tratamiento hormonal Respuesta previa a un tratamiento hormonal Localización de la enfermedad metastásica ¿Papel de los marcadores moleculares? – Sobrexpresión HER-2 – Mutaciones de p53 – Patrón de metilación de BRCA1 SECUENCIA DE TRATAMIENTO Criterios de sensib. hormonas Tto hormonal 1ª línea Respuesta o Estabilización Progresión Qt Tto hormonal 2ª línea Respuesta o Estabilización Tto hormonal 3ª línea Progresión Fundamentos del tratamiento hormonal • El objetivo es abolir o evitar el efecto de los estrógenos Postmenopáusicas Premenopáusicas aromatización ovario Castración quirúrgica Castración rádica Análogos LHRH SERM: Tamoxifeno Toremifeno SERD Fulvestrant Inhibidores de la aromatasa Resumen de la eficacia de los estudios de ablación ovárica • El índice de respuesta en el tratamiento de primera línea oscila entre 30-75% • El Tiempo libre de progresión es de alrededor de 10-12 meses • Los niveles de estrógenos circulantes se reducen completamente tras un tratamiento quirúrgico, siendo más lento tras radioterapia. • La castración rádica tiene alrededor de un 35% de fallos • En le caso de la castración farmacológica en las mujeres jóvenes es recomendable monitorizar los niveles de estradiol RESUMEN DE LOS ESTUDIOS DE ABLACIÓN OVÁRICA SOLA O EN COMBINACIÓN Objetivo LHRH LHRH+TMX HR (n=256) (n=250) p % RO 29’7 38’8 0.67 0.03 TTP (meses) 5,4 8,7 0.70 0.0003 SV (años) 2,5 2,9 0.78 0.02 Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:343-353 SUPERVIVENCIA: ESTUDIOS COMPARATIVOS LHRH+TMX vs LHRH Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:343 TIEMPO LIBRE DE PROGRESIÓN: ESTUDIOS COMPARATIVOS HR: 0.70 (IC 95%: 0.58-0.85) p= 0.0003 TIEMPO LIBRE DE PROGRESIÓN: ESTUDIOS COMPARATIVOS Efecto de la expresión de receptor de estrógeno Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19:343 LIMITACIONES DEL ESTUDIO •• Sólo Sólocontempla contemplaestudios estudioscomparativos comparativosentre entreagonistas agonistasLHLHRH RH++TMX TMXvs vsagonistas agonistasLHRH. LHRH. •• No Noexiste existeuna unacomparación comparacióncon conTMX. TMX. •• Limitación Limitacióndel deltamaño tamañomuestral muestralcon con506 506enfermas enfermas premenopáusicas. premenopáusicas. •• No Noanaliza analizaelelimpacto impactodel deltratamiento tratamientocitostático citostático Tratamiento hormonal en pacientes premenopáusicas - glosario • El tratamiento de elección es la combinación de análogos de LHRH y tamoxifen en el tratamiento de primera linea • La opción de la castración quirúrgica puede contemplarse asociando tamoxifeno • En la progresión al tratamiento se plantean dos altrenativas: – Progestágenos – Añadir inhibidores de la aromatasa?? Tratamiento de las mujeres postmenopáusicas • Inhibidores de la aromatasa • SERMs – Tamoxifeno – Toremifeno • SERDs – Fulvestrant • Progestágenos No-esteroideos - Anastrozol - Letrozol Esteroideos - Exemestano Tratamiento hormonal postmenopáusicas colesterol pregnenolona dihidroepiandrosterona estrona androstendiona Aromatasa P450 Aromatasa P450 dihidrotestosterona testosterona estradiol Inhibidores Aromatasa Estudios comparativos de primera línea Diseño de los estudios Criterios Criteriosde deInclusión: Inclusión: pacientes pacientespostmenopáusicas postmenopáusicas enfermedad enfermedaddiseminada diseminada RE+ RE+y/o y/oRP+ RP+oodesconocidos desconocidos Inh. Aromatasa R Anastrozol Letrozol Exemestano Tamoxifeno Objetivo Objetivoprimario: primario: --TTP TTP --Indice Indicede deRO RO --Tolerancia Tolerancia Objetivo Objetivosecundario: secundario: --TFT TFT --TTP TTP(pacs. (pacs.Respuesta) Respuesta) --Supervivencia Supervivencia RESULTADOS INHIBIDORES AROMATASA PRIMERA LÍNEA Respuesta Objetiva 45 40 35 30 Anastrozol Tamoxifeno Letrozol Exemestano 25 20 15 10 5 0 Nabholtz 2000 Bonnaterre 2000 Mouridsen 2003 Paridaens 2004 RESULTADOS INHIBIDORES AROMATASA PRIMERA LÍNEA Beneficio Clínico 60 50 40 Anastrozol Tamoxifeno Letrozol Exemestano 30 20 10 0 Nabholtz 2000 Bonnaterre 2000 Mouridsen 2003 Paridaens 2004 RESULTADOS INHIBIDORES AROMATASA PRIMERA LÍNEA Tiempo Libre de Progresión 12 10 8 Anastrozol Tamoxifeno Letrozol Exemestano 6 4 2 0 Nabholtz 2000 Bonnaterre 2000 Mouridsen 2003 Paridaens 2004 Ensayo 0030: Curva de Kaplan-Meier de Probabilidad de Tiempo hasta la Progresión Porcentaje no progresadas 100 ‘Anastrozol (n=171) Tamoxifeno (n=182) 90 80 70 60 Mediana TTP*: Anastrozol 11.1 meses Tamoxifeno 5.6 meses p = 0.005 (bilateral) 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Tiempo hasta progresión (meses) * ‘Hazard ratio’ (Tam : Anastrozol) 1.44, el LC inferior es 1.16. Estudio con poder estadístico para demostrar equivalencia. Mediana de seguimiento de 18 meses. El 71% progresó. Progression-Free TTP: Kaplan-Meier Curve 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Tamoxifen, n = 454 0.2 median = 6.0 0.1 events = 77% 0.0 Start 3 6 9 Letrozole, n=453 median = 9.4 events = 68% 12 15 18 21 24 Months SUPERVIVENCIA 1.0 0.9 0.8 Kaplan-Meier 1.0 Mediana Supervivencia Letrozol 34 mo Tamoxifen 30 mo 0.9 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 P=0.530 (log-rank test) P=0.079 (Wilcoxon test) 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Tiempo (meses) Tratamiento inicial : Letrozol C ou rtesy o f M . El li s Au th or p er mis sio n re qu ire d p rio r to di strib uti on o r us ag e. Tamoxifen 11 Resumen de la actividad de los IA en primera línea Objetivo Anastrozol Resp Obj Letrozol Exemestano SI SI Ben Clínico +/- SI SI TTP +/- SI SI SV SI SI +/- Tratamiento de segunda línea ESTUDIO DE PRIMERA O SEGUNDA LÍNEA FULVESTRANT vs. ANASTROZOL Paciente postmenopausica sensible a tto hormonal FULVESTRANT R ANASTROZOL 451 pacientes reclutadas - 222 fulvestrant - 229 anastrozol datos recogidos a los 23 meses OBJETIVOS . Primario: TTP . Secundarios: -RO -DOR -SV Howell JFR, et al. J Clin Oncol 2002; 20:3396-3403 FULVESTRANT VS. ANASTROZOL Objetivo primario: TTP 100 Mediana TTP Fulvestrant 5,5 m Anastrozol 5,1 m 80 60 FULVESTRANT ANASTROZOL 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Howell JFR, et al. J Clin Oncol 2002; 20:3396-3403 FULVESTRANT VS. ANASTROZOL: Objetivos secundarios FULVESTRANT ANASTROZOL RC 4’5% 1’7% RO 20’7% 15’7% BENEF. CLINICO 44’6% 45’0% Dur Respuesta 15’0 m 14’5 m Howell JFR, et al. J Clin Oncol 2002; 20:3396-3403 FULVESTRANT vs ANASTROZOL: CALIDAD DE VIDA Calidad de vida - Indice evolutivo 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 FULVESTRANT ANASTROZOL 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 meses de tratamiento ESTUDIO DE PRIMERA LÍNEA FULVESTRANT VS. TAMOXIFENO Paciente postmenopausica sensible a tto hormonal Fulvestrant R Tamoxifeno 587 pacientes reclutadas - 313 fulvestrant - 274 tamoxifeno datos recogidos a los 15 meses OBJETIVOS . Primario: TTP . Secundarios: -RO -DOR -SV Howell A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1605-1613 Estudio de primera línea Fulvestrant vs. Tamoxifeno Objetivo primario: TTP No diferencias significativas Howell A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1605-1613 Estudio de primera línea Fulvestrant vs. Tamoxifeno Objetivos secundarios: RO y Duración de respuesta Indice Indicerespuesta respuesta RC RC RP RP BC BC Fulv Fulv TMX TMX 9.6% 9.6% 6.9% 6.9% 22.0% 22.0% 27.0% 27.0% 54.3% 54.3% 62.0% 62.0% Howell A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1605-1613 ESTUDIO DE SEGUNDA LÍNEA LETROZOL VS. ANASTROZOL Paciente postmenopausica sensible a tto. hormonal progresión con tamoxifeno LETROZOL R ANASTROZOL 730 pacientes reclutadas - 356 letrozol - 357 anastrozol OBJETIVOS . TTP . RO . SV datos recogidos a los 30 meses Rose C et al. ASCO 2002 ESTUDIO DE SEGUNDA LÍNEA LETROZOL VS. ANASTROZOL LETROZOL ANASTROZOL p Med. TTP 6’1 m 6’1 m n.s. Med. TTF 6m 6m n.s. R.O. 19% 12% 0.013 Ben.Clin. 27% 23% n.s. SV 22 m 20 m n.s. Rose C, et al. ASCO 2002 Enfermedad diseminada Enfermedad con Receptores hormonales positivos 865 patients were randomly assigned (434 to ATA + TOR and 431 to LET) Combinación con tratamiento dirigido a diana Combinación con gefitinib - erlotinib Mayer Núm pts Diseño BC (%) TTP 150 L+G 11-20 206 TMX TMX+G 45,5 50,5 8,8 14,6 93 A A+G 34 48,8 8,2 14,6 2006 Osborne 2007 Cristofallini 2008 A: anastrozol; L: letrozol; G: gefitinib; BC: beneficio clínico Combinación con inhibidores de mTOR Nº pts Baselga 2007 L: letrozol T: temsirolimus RO (%) TTP 92 L L+T 10 mg L+T 30 mg 45 33 40 11,6 11,5 13,2 992 L L+T 30 mg 24 24 9,2 9,2 2006 Chow Diseño Combinación de letrozol y trastuzumab • • • • Índice de respuesta 26% Beneficio clínico 52% TTP: 5,8 meses Un tercio de las pacientes estuvo libre de progresión más de un año Marcom PK Breast Cancer Res Treat 2007; 102: 43-49 Estudio TanDEM • Estudio aleatorizado en primera línea pacientes RE+ y HER-2 positivo • 207 enfermas incluidas • Objetivo primario: TTP Anastrozol + Trastuzumab Anastrozol A la progresión se permitía el cruzamiento Estudio TanDEM Anastrozol + trastuzumab Anastrozol p TTP 4,8 2,4 0,007 RO 20,3 6,8 0.018 Ben Clin 42,7 27,9 0,026 SV 28,5 23,9 0,003 207 p Kaufman B, et al JCO 2009 Estudio Tandem PFS TTP Kaufman B, et al JCO 2009; 27 Conclusiones • El tratamiento hormonal en el cáncer de mama diseminado juega un papel importante. • La ablación ovárica, especialmente asociada con tamoxifeno es una alternativa óptima. • Los inhibidores de la aromatasa son el tratamiento de elección en la primera línea en las mujeres postmenopáusicas. • La obtención de una respuesta o estabilización durante más de 6 meses es un objetivo a conseguir. • Existen algunas limitaciones en la valoración del efecto terapéutico. • La asociación de hormonas con terapias dirigidas a diana, en especial HER-2 han demostrado sinergia en algunos estudios. Expectativas de futuro • Es necesario explorar el papel de la combinación de análogos LHRH con los inhibidores de la aromatasa • Existen diferentes estudios en marcha comparando agentes hormonales con diferentes agentes dirigidos a diana SECUENCIA DE TRATAMIENTO PREMENOPAUSICAS POSTMENOPAUSICAS 1ª LINEA ABLACION + TMX Inh AROMATASA 2ª LINEA - ABLACIÓN + I.A.? - PROGESTÁGENOS - TMX - FULVESTRANT 3ª LINEA - PROGESTÁGENOS - ABLACIÓN + I.A.? PROGESTÁGENOS