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LH FHBPGIfl P O E B P
S U M A R I O
Página.
J . GIRA.L.—La estructura química de las hormonas sexuales (conclusión)
A. y C . CHALMETA.—La farmacopea suiza (continuación)
Legislación
•
F . J . BLANCO J U S T E . - E l X Congreso Internacional de Historia
de la Medicina
Noticias.
J . VÁZQUEZ.—Análisis de la leche (continuación).
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268
269
MADRID
Año XLVI
10 Octubre 1935
LA FARMACIA M O D E R N A
REVISTA
CIENTIFICO-PROFESIONAL
Fundada en 1890 por L. Siboni y A. Bellogín.
Se publica los días 10 y 25 de cada mes.
Director: A. CHALMETA
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La estructura química de las hormonas sexuales
por el
Dr. D. José Giral.
C a t e d r á t i c o de Q u í m i c a
Biológica.
(CONCLUSIÓN)
se vierte inmediatamente á otro tubo graduado de 1 cm. de diámetro y se
añade ácido sulfúrico al 5 por 100 hasta hacer un volumen de 4 c. c ; el
color resulta amarillo anaranjado, pero calentando ahora á baño m a r í a
hirviendo se enrojece al máximo al cabo de dos minutos; se puede sacar
del baño cada treinta segundos, enfriar rápidamente en hielo y volver á
hervir y enfriar hasta lograr un rojo fijo llevándolo entonces al colorímetro ó al tintómetro. Los reactivos se preparan midiendo las cantidades necesarias de ácido sulfúrico purísimo y de fenol recién destilado (calentado
á 60°) y agitando fuertemente en frasco bien seco.
Si el ensayo ha de hacerse en la orina es necesario seguir una técnica
muy compleja para eliminar substancias que perjudican á la reacción.
300 c. c. de orina de embarazada se llevan a un Ph = 1 - 2 , añadiéndole ácido clorhídrico, y se calienta en autoclave durante 2-4 horas á 6 atmósferas
de presión: se deja enfriar y la orina así hidrolizada se extrae con 150 c. c.
primero y luego tres veces con 100 c. c. de éter recién destilado, purísimo
y sin peróxido; se reúnen los líquidos etéreos y se lavan cuatro veces con
30 c. c. cada vez de carbonato sódico al 10 por 100 tirando los líquidos;
al etéreo se añade ahora cuatro veces de 30 c. c. de solución N/10 de NaOH
y los líquidos acuosos alcalinos se reúnen y tratan tres veces de 30 c. c. de
éter para recuperar algo de estrina que hubiera pasado; este líquido etéreo
se junta con el primitivo y se lava el conjunto 4 veces de 30 c. c. de agua;
se evapora á sequedad la capa etérea y el residuo se disuelve en 100 c. c.
de tolueno y la disolución se trata cuatro veces de 30 c. c. con otra acuosa
normal de hidrato sódico. Se tienen así dos soluciones acuosas alcalinas:
N/10 y N / l , que contienen respectivamente estriol y estrina; se las satura con
C O 2 hasta que dejen de colorear á la fenolftaleína, y se las extrae cuatro
veces de 30 c. c. de éter; las dos soluciones etéreas así obtenidas se lavan
finalmente cuatro veces de 25 c. c. de agua y se evaporan á sequedad; los
\
43^
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SEXUALES
residuos respectivos de estrol y de estrina se disuelven en alcohol y partes
alícuotas de estas soluciones finales, se emplean para los ensayos colorimétricos. Se mide la cantidad adecuada, se evapora á sequedad á 100° en
corriente de nitrógeno y se añade el reactivo continuando como se dijo
antes al describir la técnica de ensayo y utilizando el tintómetrp de LoVIBOND, haciendo observaciones cada 30 segundos para alcanzar el máximo
de intensidad colorante. Una vez terminada la determinación cuantitativa
se añade 0,5 c. c. de agua oxigenada al 3 por 100 y se calienta el conjunto
a 100° durante 2 minutos; si persiste algún color, se mide al tintómetro y
el valor del componente rojo se resta del primitivo después de hacer la corrección por el cambio de volumen debido á la adición del peróxido. El
peso de estrol ó de estrina se deduce del valor rojo corregido, y mediante la
correspondiente curva de tipificación.
Hemos descrito con algún detalle este método de COHÉN y MARRIAN,
porque hasta ahora, es el único que da resultados aceptables para la determinación colorimétrica de estrina.
ACTIVIDAD FISIOLÓGICA Y ESTRUCTURA QUÍMICA.—La típica acción de
la foliculina cesa cuando se destruye el grupo CO ó cuando se hidrogena el núcleo, desapareciendo sus dobles enlaces y , por lo tanto, el O H
fenólico el cual pasa á grupo de alcohol secundario. L a actividad disminuye
hasta hacerse 16 veces menor, si el ciclo B se cambia en núcleo, con lo
cual la substancia primitiva llega á poseer una estructura naftalénica como
tiene la equilenina.
Una disminución todavía mayor (hasta 20 veces) se observa en el caso
de la amina derivada de la oxima de la foliculina.
En cambio, se exalta la actividad fisiológica de esta hormona, hasta
llegar á ser siete veces mayor, si se hidrogena su grupo cetónico para
cambiarlo en alcohólico secundario (dihidrofoliculina de SBHWENCK y HILDEBRANDT, de punto de fusión = 170°); este cuerpo, además, se suministra
por v í a bucal.
La esterificación del OH fenólico produce también una elevación en la
actividad fisiológica (ésteres benzóico, acético, etc.) que puede ser de 1/3 de
la primitiva.
Y es lógico que la exaltación dicha llegue á su máximo si se llevan á
cabo los dos procesos de producción del grupo alcohólico secundario en 17
de D, y de esterificación de este alcohol; el Progynon oleoso es este benzoato
de estradiol, que es soluble en grasas, se utiliza en inyección intramuscular
y es cinco veces m á s activo que la propia estrina.
Si el grupo CO puede regenerarse (por ejemplo, la oxima que se hidroliza in vivo) no se rebaja la actividad, pero sucede lo contrario si se
trata de compuestos resistentes á la hidrólisis (por ejemplo, la semicarbazona).
Finalmente, si el grupo CO pasa á C H O H , pero á la vez desaparecen
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G 1 R A L . — L A E S T R U C T U R A QUÍMICA D E L A S HORMONAS S E X U A L E S
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los dobles enlaces del núcleo A creándose el diol saturado correspondiente,
la actividad se pierde por completo.
Hasta ahora parece que los grupos funcionales indispensables para
sostener ó elevar la actividad fisiológica de la hormona folicular son su
O H fenólico, libre ó esterificado, y su CO cetónico, libre, fácilmente liberable ó hidrogenado hasta alcohol secundario (OHOH).
Y aquellos otros que atenúan ó anulan dicha actividad, son el aumento
de dobles enlaces (en el ciclo B) y la desaparición de los existentes ó la de
los grupos 0 0 y C — O H .
Según estudio y observaciones de FRIEDMANN la actividad estrogénica
requiere además, que el grupo 0 0 esté separado del núcleo B por dos eslabones carbonados como mínimo; asi sucede, que tiene acción estrógena
el ceto-l-tetrahidro-l-2-3-4-fenantreno y, en cambio, es inactivo el ceto-4tetrahidro-l-2-3-4-fenantreno.
Los dos núcleos B y 0 están unidos en posición trans porque la estrina
tiene fórmula plana, lo cual no es posible m á s que con ese tipo de conexión.
Esto ha hecho pensar si realmente los anillos B y 0 son necesarios para
la estrogenesis, y FRIEDMANN ha obtenido ácidos cetónicos no saturados
trans, condensando aldehidos con ácido pirúvico, y resultan tener acción
COOH
estrógena aunque débil. Algunas de las afirmaciones de este investigador
han sido refutadas por COOK. Si cotejamos todos los resultados consignados
antes con los obtenidos para el caso de la androsterona, nos encontraremos
que ambas hormonas, masculina y femenina, se diferencian en su estructura molecular en que la primera posee un metilo en 10 y carece de núcleo
(con lo cual su O H en 3 de A es de alcohol secundario), en tanto que la
estrina no tiene aquel metilo, pero posee un núcleo (con lo cual su OH en 3
de A es fenólico). Ambas son de estructura ciclopentanofenantrénica, y sus
respectivas acciones fisiológicas aumentan cuando se pasan sus grupos
cetónicos á alcohólicos por hidrogenación, y se vinculan también á la existencia del OH (fenólico ó alcohólico) en 3 y á la conservación del metilo
en 10 para la androsterona y del núcleo en A para la estrina.
SÍNTESIS.—Hasta ahora no ha sido publicado ningún procedimiento de
obtención sintética de la estrina, siendo la única hormona sexual (de las
tres fundamentales: androsterona, estriña y luteosterona), que no se ha
logrado aún por v í a artificial. Pero la esperanza de conseguirlo pronto
está bien fundada en la actividad y competencia con que se trabaja actual-
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J . GIRAL. — L A
ESTRUCTURA
QUÍMICA D E L A S HORMONAS
SEXUALES
mente en diversos Laboratorios de Europa y de Norteamérica, y en lo conseguido para los cuerpos análogos.
Otras hormonas y derivados.—Además de la foliculina, que acabamos de
considerar, y que desde el principio se la distingue como a-foliculina, se
conocen unos isómeros estereoquímicos suyos, los cuales se diferencian en
el valor del poder rotatorio: la a tiene [«]D= - j - 166° en cloroformo, y la ¡3
tiene solamente [oc]D = + 46° en el mismo disolvente, en tanto que la 5 da
[a]D= + 156° en iguales condiciones. Sus puntos de fusión son, también,
algo diferentes, puesto que la foliculina a funde, como vimos, á 256° y la
¡3 lo hace á 257° y la o á 209°.
L a acción fisiológica por gramo de substancia se e v a l ú a en 8 millones
de M . E. para la a, 1-2 millones para la p y 4-6 para la B.
Estas tres foliculinas se encuentran conjuntamente en la orina de mujeres embarazadas, pero siendo siempre m á s abundante la a.
En cambio, en la orina de yegua sucede lo contrario.
Por deshidratación del theelol con bisulfato potásico se originan los tres
isómeros.
Theelol.—DOISY designó con este nombre (en oposición al de theelina
asignado por él á la foliculina), al cuerpo que responde á la fórmula empírica C18H21 (OH)3, y á la desarrollada de la estrina, en la cual se cambia
el grupo cetónico en 17 por alcohólico secundario, y se crea en 16 otro
grupo igual alcohólico secundario. El cuerpo posee 3 oxhidrilos (dos alcohólicos y uno fenólico), y se diferencia de la estrina en una molécula de agua.
Fué aislado primeramente por MARRIAN (1930) de la orina de embarazadas, en donde acompaña á la foliculina: la consideró como un hidrato de
cotona, pero en realidad no posee dos O H afectos al mismo carbono 17 n i
se deshidrata con facilidad para producir estrina, que es lo que debiera
suceder si su constitución química fuese la de un hidrato suyo. Unicamente
fundiéndole con sulfato monopotásico se consigue esa deshidratación. Su
estructura química se expresa por el nombre: 3-16-17-trihidroxi-l-3-6 estratrieno: también se le llama estrol.
Hace poco tiempo que se ha podido comprobar que la substancia llamada emmenina por COLLIP y que era considerada por este investigador americano como una hormona gonadotropa de la placenta, es realmente este
theelol de que nos ocupamos ahora.
Es una substancia cristalina que funde á 273° C y cuyo poder rotatorio
en alcohol es [a]I)= + 61° según HARROW; para otros autores funde á 280° C
y tiene [ a ] D = - } - 300 en alcohol (LAQUER). Esta disparidad prueba que,
seguramente, el theelol no es una especie química sino una mezcla de ellas.
Es muy poco soluble en agua pero algo soluble en éter de petróleo, acetato
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de etilo y éter, y muy soluble en alcohol y en acetona así como en ácidos
diluidos.
Es de carácter m á s ácido que la estrina, siendo su constante de disociación en metanol = 0,77 .10~9, es decir, aproximadamente el doble de la
de la estrina.
Con ácido acético produce un éster triacético ó triacetato.
Tiene actividad estrogénica pero menor que la de la estrina.
Destilado á fuerte vacío con bisulfato potásico produce una mezcla de
foliculinas isómeras. Fundiéndole con esa misma sal da el mismo diácido
(estrofenildicarbónico), que produce la estrina.
Calentando el theelol con ácido sulfúrico concentrado se oxida y produce coloración azul, que es característica y que no producen ni las foliculinas ni las equilina y equilenina.
No da la reacción de ZIMMERMANN que describimos al tratar de la estrina, pero sí la de KOBEE.
Por eso, MARRIAN emplea un método de separación de estos dos cuerpos (estrina y estrol ó Theelina y Theelol), que se describe al ocuparnos de
la técnica operatoria de este iiltimo autor, de reconocimiento de foliculina
en la orina.
Pregnanodiol.—3-20.~Es un alcohol inactivo, que fué aislado por MARRIAN
(1929) del insaponificable de la porción soluble en éter de la orina de embarazada. El nombre fué dado por BUTENANDT. Tiene esta fórmula empírica:
Cgi Hge O2 y la desarrollada, siguiente:
CH2
CH3
CH-CHOH-CH,
17
H2C
CH2
CH3
1/
Hac
lO
20
vCHa
|CH2
OH
\
ICH
CH
OH - HC
CHn
CHo
la cual corresponde á un cuerpo con dos funciones alcohol secundario, de
estructura parecida á la de la androsterona, puesto que no posee ningún
núcleo ni doble enlace y en cambio tiene C H 3 en 10,
Por oxidacción produce una dicetona (pregnanodiona) que da la reacción
del iodoformo (presencia del grupo C H 3 — C O ) , y la cual, mediante reduccción, se tranforma en un hidrocarburo llamado pregnano G21 H.36} que es
cíclico y saturado. BUTENANDT ha logrado transformar el éster etílico del
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J . G-IRAlj,—LA
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QUÍMICA D E L A S H O R M O N A S
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ácido colánieo en pregnano, estableciéndose así una unión entre ácidos
biliares y hormonas sexsuales á t r a v é s del pregnadiol.
Este cuerpo, tratado por bromo y oxidado el derivado bromado con
anhídrido crómico, se transforma en luteosterona.
Alopregnanodíoi.—3-20.—Es un isómero estereoquímico del cuerpo anterior y se encuentra en la orina de embarazadas, de donde lo extrajeron
HAETMANN y LOCHER, aprovechando los líquidos neutros procedentes de
separar la foliculina.
Se puede obtener precipitando la orina con hidrato calcico ó bárico,
lavando y secando el precipitado y extrayéndolo con benceno: la evaporación del líquido bencénico produce unas costras cristalinas pardas, las
cuales se lavan con acetona, se tratan por álcali, se decoloran con negro
animal y se filtra el líquido para evaporarlo y obtener cristales incoloros.
Se puede también obtener por síntesis á partir de la alopregnanolona-20,
que es una cotona inactiva que acompaña á la luteosterona activa, y la
cual también se obtiene sintéticamente; reduciéndola pasa á alopregnadiol.
Este cuerpo, oxidado con ácido crómico, da pregnadiona. Se diferencia de
su isómero simple en el punto de fusión (243° C), poder rotatorio, solubilidad, etc.; y corresponde á la serie de la dihidrocolesterina, en tanto que el
pregnanodiol simple lo es á la de la coprosterina.
Pregnanoionas.—Son las cotonas alcoholes derivadas del pregnanodiol é
intermedias entre este cuerpo y la pregnanodiona.
Existen dos: la pregnano-20-ol-3-ona y la pregnano-3-ol-20-ona. Ambas
han sido preparadas por BUTENANDT y colaboradores mediante reducción
parcial de la pregnanodiona ó por oxidacción limitada del pregnanodiol.
Saponificando parcialmente el éster diacético de este diol (álcali en medio
metanólico) se obtiene el monoester, el cual se oxida con anhídrido crómico
y se transforma en acetato de pregnano-3-ol-20-ona; una ulterior saponificación de este cuerpo libera la pregnanolona correspondiente.
El isómero alo ó trans de este cuerpo puede extraerse de residuos de
obtención de la hormona del cuerpo lúteo, á la cual acompaña. Ha sido
obtenida sintéticamente por FERNHOLZ, el cual fija á su vez su constitución
química: estigmasterina, ácido bisnorcolénico, ácido hidroxi-3-bis-nortrans-colánico y trans-pregnano-3-ol-20-ona (véase m á s adelante la síntesis de la luteosterona). También BUTENANDT la ha obtenido fácilmente á
partir de la estigmasterina de las habas del Calabar y de soja, con un rendimiento de 1 gr, por 17 de primera materia. Esta alopregnanolona puede
transformarse en un isómero de la androsterona y tiene gran relación
estructural con la luteosterona.
De estas pregnanoionas puede pasarse á las correspondientes pregnenolonas creando un doble enlace en 4-5 de A. Para ello se las trata con bromo
J.
GIRAL.—LA
ESTRUCTURA
QUÍMICA D E L A S H O R M O N A S
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disuelto en ácido acético para producir el éster acético bromado en 4, el
cual, calentado con piridina, desprende ácido bromhídrico y produce pregnenolona. Si es la pregno-4-5-eno-3-ol-20-ona la que se obtiene, da luego por
oxidación crómica de su grupo alcohólico la pregno-4-5-eno-3-diona-3-20,
que es precisamente la luteosterona ú hormona del cuerpo amarillo, de l a
cual nos ocuparemos m á s adelante.
Claro es que puede llegarse á ella por vía sintética y á partir del pregnanodiol, siguiendo otros caminos distintos del citado antes: oxidar la
pregnanolona correspondiente y bromar la pregnanodiona para separar
luego el bromhídrico y crear el doble enlace.
Hormonas equinas.—A fines de 1930 descubrió ZONDEK que la orina de
yegua preñada contenía grandes cantidades de hormonas sexuales, como
40 veces m á s que la orina de mujer. El investigador francés GIEARD,
aplicando un método original de extracción, logró separar en Octubre de
1931 cantidades considerables de estas hormonas (especialmente equilina),
lo cual permitió llevar á cabo su estudio detallado.
La aquilina tiene por fórmula empírica C18 H20 02.—Es un cuerpo cristalizado en p r i s m a s m o n o c l í n i c o s ú ortorrómbicos; punto de fusión
= 239° C. [a]D = - } - 3 0 8 ° en dioxano, valor extraordinariamente elevado.
Soluble en los disolventes orgánicos. Decolora la solución clorofórmica de
bromo, lo cual prueba la existencia de dobles enlaces en su molécula. Se
dice que es siete veces menos activa fisiológicamente que la estrina, y así
es en cuanto se refiere al desarrollo de las glándulas seminales del ratón;
pero en cambio, según DAVID y JOUGH, es m á s activa que la estrina para
producir el estro en ratas castradas_, para el crecimiento del útero y para
estimular la secreción láctea de las mamas de cavia.
Posee, como la foliculina, un grupo CO, un O H fenólico y un núcleo
bencénico, demostrables como ya dijimos al ocuparnos de la foliculina, y
H0C CH, C=0
OH CH CH
tiene dos átomos de hidrógeno menos que ésta. Su fórmula de constitución
es la de un 3-h¡droxi-17-ceto-l-3-5-6-estratetreno: muy análoga á la de la estrina. Algunos autores admiten el doble enlace de B, en 9-10 en lugar de 6-7.
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QUÍMICA D E L A S HORMONAS
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Hipulina.—Es una substancia isómera de la anterior, de la cual se diferencia por su p u n t o de f u s i ó n = 233° C y por su poder rotatorio
[a]D = - | - 1 2 8 ° . Cristaliza en largas agujas incoloras. Su isomería debe,
quizá, depender de la posición del doble enlace del ciclo B ó de la posición
cis ó trans de los hidrógenos en 9 ó en 8.
Dihidroequilina.—C18 H22 O2.—Es un producto de Indrogenación de la
equilina, obtenido por W . DIRSCHERL y F. HANUSCH. Funde á 206° O y
tiene [a] D¿= + 92° en cloroformo. Tiene, aproximadamente, la misma actividad fisiológica que la equilina, medida con el test de ALLEN-DOISY. Se
cree que el doble enlace que se satura de hidrógeno es uno de los del
núcleo A.
Equilenina.—C18H18 O2. -Finas agujas fusibles á 258° C . Poder rotatorio
[a]D= -f- 87° en dioxano. Su éster acético funde á 156°. Calentada á 250° en
contacto del aire, se transforma en una substancia roja llamada Rojo de
equilenina, lo cual permite determinar esta hormona coloriraétricamente.
Con cloroformo y potasa da coloración azul como si fuese un naftol.
Precipita con el ácido pícrico dando un picrato rojo ladrillo.
Es un compuesto naftalénico cuya fórmula de constitución es la de la
equilina con un doble enlace en 8-9, Es, por tanto, el 3-hidroxi-17-ceto1-3-6-6-8-estrapenteno.
Estas tres hormonas pueden pasar por hidrogenación á estrina.
1-2-c¡clopentenofenaiitreno-17-ona.—Es un compuesto artificial conseguido
mediante síntesis por W . E. BAOHMANN (1985) á partir del fenantreno, obteniendo su derivado benzoilado, el cual se pasa á fenantraldehido y fenan-
triolcarbinol, y luego de éste á ácido fenantrilpropiónico, el cual cicla su
cloruro y da una ciclanona en 12 que se reduce á hidrocarburo y después
se oxida. Tiene acción estrogénica y es el primer producto sintético logrado hasta ahora á partir del fenantreno y que posea esa acción.
Equol.—CjaHii O3.—Ha sido aislado por MARRIAN de la orina de yegua
y de la de caballo semental.
J.
GIRAL, —L A ESTRUCTURA
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Se puede cristalizar este cuerpo en el cloroformo tratando por ese d i solvente la fracción fenólica soluble en éter que se separa del extracto toluénico de la orina.
Es activo á la luz polarizada, pero no posee acción estrogénica. Estudiando los productos que se forman cuando se le funde con álcalis, se supone
que su constitución química corresponde á la de un 7-hidroxi 2 (4'-hidroxi)
cromano (I) ó á la de un 6-hidroxi-2-(4'-hidroxibencil) cumarona ( I I ) .
O
K pCH—<;
u-JV
HO
6
4 / CH2
2' 3'
V>4'OH
.^tj
7
HO
O
2^3'
/XcH-CH2-V^ \ i ' O H
i6
^
/
CH,
v^xij
6' 5'
CH2
(I)
(H)
Como puede observarse, estas dos fórmulas se diferencian considerablemente de la estructura ciclopentanofenantrénica común á todas las hormonas sexuales y compuestos derivados.
Tokoquinina y telequinina.—Son substancias de origen vegetal y de acción estrogénica que actualmente se han identificado con la propia foliculina.
Telequinina fué el nombre dado primeramente por LOEWE a la encontrada en la flor de saúco, remolacha, patatas, etc. Tókoquinina es la denominación usada por BUTENANDT para el cuerpo extraído de la semilla de
palma, por un método parecido al que sirvió para aislar la estrina de la
orina; también se encuentra en las flores y semillas del girasol.
Androquinina.—Es el cuerpo aislado de las flores masculinas de saúco.
Se ha identificado con la androsterona.
En general se ha propuesto el nombre de quininas ó Jcininas para las hormonas vegetales que aceleran un proceso sexual, y estasinas á aquellas que
lo retardan (tireostasina, por ejemplo).
Luteosterona.—Es la tercera hormona sexual importante. Se la denomina
también: luteina (HISAW), corporina (HISAW), progestina (CÓRNER), factor B ,
pregneno 4 diona-3-20, 3-ceto-17-metü-ceto-4-estraeno.
Muy recientemente (30 Agosto 1935) proponen ALLEN, BUTENANDT,
CÓRNER y SLOTTA, el nombre de progesterona para evitar la confusión que
determina el uso de los nombres progestina por los americanos y luteosterona
por los alemanes.
Sabido es que el folículo, después de la maduración del óvulo, se cambia en el llamado cuerpo amarillo del ovario {Corpus luteum), y la mucosa
del útero se hace entonces secretora y activa, proliferándose y apareciendo
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J. G I R A L . — L A E S T R U C T U R A QUÍMICA D B L A S H O R M O N A S
SEXUALES
con numerosos repliegues, teniendo en los cortes histológicos el aspecto
llamado de encaje, que es característico. Esta transformación tiene lugar
por la acción de una hormona gonadotropa del lóbulo anterior de la hipófisis llamada hormona de luteinización ó prolano B, de la cual nos hemos
ocupado antes al tratar de foliculina.
El estudio y conocimiento dé la hormona del cuerpo amarillo ha sido
debido principalmente á HISAW y á ALLEN. El primero ha supuesto que el
cuerpo lúteo segrega una substancia que actúa después del desprendimiento del óvulo hacia la mitad del período intermenstrual. Recientemente
(1932), este investigador ha supuesto la existencia de tres hormonas lúteas:
la relaxina, que relaja la sínflsis pubiana (es soluble en agua, ácidos y
álcalis, termolábil á 80° y autoxidable); la corporina ó progestina, que produce el endometrio premenstrual y el pseudoembarazo (tiene las propiedades contrarias á la anterior), y una tercera mucificante, que origina fuerte
muciíicación en la mucosa de la vagina. No consignamos los caracteres
que HISAW consideraba diferenciales de estas tres hormonas, porque actualmente está bien demostrado que no existe más que una, tanto desde el
punto de vista biológico como desde el químico.
La aportación mayor, de extraordinario interés, hecha por ALLEN al
estudio de esta hormona, ha sido el establecimiento (1929) de su test ó ensayo para reconocer su existencia y determinar su cantidad. Ideada en
colaboración con CÓRNER, esta prueba lleva el nombre de esos dos investigadores, y consiste en provocar en la coneja recientemente castrada las
modificaciones histiológicas de la mucosa uterina, que son típicas del comienzo del embarazo.
La unidad coneja es la cantidad mínima capaz de cambiar la mucosa de
proliferación en mucosa secretora típica (abundante en tubos glandulares
y con relajamiento del epitelio). Se extirpa el ovario a una coneja púber,
(dieciocho horas después de su copulación), se le inyecta el preparado lúteo
durante cuatro días sucesivos y se le sacrifica al sexto día; la mucosa uterina se observa al microscopio, y se considera producido el efecto unidad
cuando el corte histológico acusa modificaciones idénticas á las que se
observan en una coneja preñada normal al octavo día de preñez.
Hoy se emplea m á s el ensayo ó test de CLAUBERG, principalmente en
Alemania. Se utilizan también conejas púberes, las cuales se tratan previamente con foliculina y luego con progestina para conseguir el rápido
desarrollo del útero y la proliferación de su mucosa con repliegues en
forma de encaje ó puntilla; la cantidad mínima para conseguir este efecto
se toma, como'unidad coneja.
•
• *
Desde la sospecha que tuvo FRAENKEL en 1903 de la existencia de esta
hormona, hasta el momento actual en que ha sido lograda é industrializada
su obtención] sintética, han sido considerables (en cantidad y en calidad)
los trabajos de investigación dedicados á la luteosterona.
.ti G I R A L . — L A E S T R U C T U R A
QUÍMICA t)Ü L A S HORMONAS S E X U A L E S
441
Nos interesan principalmente aquellos de índole química, y entre ellos
debemos señalar los de BUTENANDT y sus colaboradores de Danzig, que
logran, en Abril del año pasado, la obtención de esta hormona al estado
cristalino (y por tanto, de pureza), y consiguen, á fines del mismo año, su
síntesis parcial; los de SLOTTA, RUSOHIG y^FELS, de Breslau, que alcanzan
la especie química cristalizada en Julio de 1934 (pero que ya la sospecharon en 1931) y pretenden demostrar la existencia de cuatro luteosteronas
isómeras; los de HARTMANN y WETTSTEIN, de Basilea, que discuten con los
anteriores la prioridad del aislamiento de la especie química, y los muy
notables de FERNHOLZ (el sucesor y discípulo predilecto de WINDAUS), en
Gotinga, cuyas síntesis y estudio definitivo de la luteosterona deben destacarse vigorosamente.
Hasta ahora no se ha logrado demostrar la existencia de luteosterona
más que en el cuerpo amarillo del ovario y en la placenta; en ambos órganos, acompañando á la foliculina. Se ha logrado extraer hasta 20 mgr. de
hormona por kilogramo de placenta fresca.
El método de extracción seguido casi exclusivamente, es el de ÁLLEN
(1932), que consiste en extraer con alcohol absoluto los cuerpos amarillos
del ovario de trucha (que son los m á s ricos en luteosterona) y en evaporar
los líquidos alcohólicos para obtener un extracto que se trata por éter para
privarlo de grasas. Añadiendo al resto acetona y cloruro magnésico y tomando los líquidos cetónicos para evaporarlos á vacío y tratar el extracto
con metanol se consigue, por destilación de éste, un aceite ya muy activo,
el cual se concentra por sucesivos tratamientos con etanol y éter de petróleo. Para conseguir la hormona cristalizada es preciso destilar á vacío
el aceite concentrado y cristalizar la fracción que pasa entre 140° y 160°
repetidas veces con acetato de etilo.
La actividad de esta hormona es mucho menor que las de las otras
sexuales.
Hasta ahora, la luteosterona m á s activa que se ha conseguido por BuTENANDT tiene una unidad coneja por 0,75 mgr. de substancia. Si se compara esta cifra con las dadas para la foliculina, por ejemplo (0,0001 m i l i gramo = 1/3 unidad rata, es el patrón internacional), se comprenderá bien
que no se admitiese al principio como verdadera hormona pura al producto
cristalino que obtuvieron en 1931 SLOTTA y FELS, y cuya actividad era de
1 mgr. por unidad coneja.
Propiedades.—1A& confusión producida este próximo pasado año por el
descubrimiento de diversos compuestos cristalinos, de actividad luteínica,
parece desaparecer al concretarse toda la acción fisiológica en una sola
especie química.
BUTENANDT había aislado principalmente una dicetona no saturada
Coi Hso O2 que fundía á 128,6° O, y su dioxima á 243° C, y cuya actividad
fisiológica era de 0,75 mgr. por unidad coneja. A l lado de este cuerpo aisla.
442
3.
CTIRAL. - L A
flSTRÜCTÜRA
QUÍMICA £»I5 L A S H O R M O N A S
SBXUALEJS
también, otro C21 H34 Og, que es una oxicetona de punto de fusión = 194° C,
inactiva fisiológicamente y caracterizada por su acetato y su oxima: por
oxidación produce una dicetona que funde á 200° C. Además, se habían
aislado de las aguas madres de cristalizar la dicetona, otra substancia
cristalina de punto de fusión = 120° C y muy activa fisiológicamente. Y
otras dos también cristalinas pero menos activas (1 unidad = 1 mgr.), fundiendo á 1450-1560 C y á 760-850 C, respectivamente.
Todo esto hacía sospechar la existencia de isómeros diversos, y SLOTTA
y RUSOHIG publicaron el aislamiento de cuatro cuerpos cristalinos que distinguieron con el nombre común de luteosterona y las letras A , B, C y D .
Las dos últimas son dicetonas activas que funden, respectivamente, á
128° C y á 121° C, y que se parecen mucho á las C21 H30 O2 de BUTENANDT
y á la extraída de las aguas de cristalización de ésta. Parece que la D es
un hidrato de la O (calentándola á 125° pasa á ésta) ó un isómero estéreoquímico suyo, siendo la C mucho m á s activa que la D . Las otras dos cetonas que las acompañan, la A y la B, son oxicetonas inactivas. Atribuyen
á la luteosterona C la siguiente fórmula de constitución, quedando en duda
CH, C - C O - CH,
OC\
la posición del doble enlace en el ciclo A ó en el B; hidrogenando este cuerpo se consigue una mezcla de dioles que son, entre sí, isómeros epíraeros.
HARTMANN y WETTSTEIN, que reclaman haber obtenido en 1931 la hormona cristalizada del cuerpo amarillo, llegan también á fines de 1934 al
aislamiento de dos compuestos de puntos de fusión 128° y 121° C.
Actualmente no se admite m á s luteosterona que la C de SLOTTA con la
constitución que representa la fórmula desarrollada que se ha consignado
antes. Los demás cuerpos son isómeros ó derivados próximos. Estas dos
substancias de p. f. 128,5° y 1210-1220 son isómeros y no cuerpos distintos
como defiende dicho investigador. En efecto, la primera se produce por
dilución con agua caliente de una disolución alcohólica (también caliente)
de luteosterona; si se opera en frío se obtiene el isómero fusible á 121°; se
puede lograr la cristalización de una ó de otra cebando los líquidos con los
respectivos cristales. Ambas tienen el mismo poder rotatorio [ 0 ^ = 4- 192°
y la misma actividad fisiológica. Tomamos, por lo tanto, como tipo la antigua luteosterona C.
Largas agujas rómbicas que funden á 128,6°; [a]D== -h 192°. Soluble en
J.
Ü l R A L . — L A B S T R Ü C T U R A Q Ü Í M l C A 1>B L A S H O R M O N A S S E X U A L E S
448
agua y en alcohol. Es una dicetona que produce una dioxima fusible á 243°.
Origina, también, mono y disemicarbazona. Por hidrogenación da las oxicetona y diol correspondientes. Las oxicetonas serán dos según que se hidrogene el CO de la cadena lateral (pregnanolona-3) ó el del ciclo A (pregnanolona-20), pero se producen varias otras que son isómeros cis ó cistrans de
esas dos; algunas de ellas, como la alopregnanolona-20, a c o m p a ñ a á la
luteosterona en el cuerpo lúteo y es inactiva; es la oxicetona A de SLOTTA.
I-a hidrogenación avanzada transforma los dos grupos cetónicos en 3 y
en 20 en grupos de alcohol secundario y cambia á la luteosterona en pregnenodiol. lista relación con dicho cuerpo es de gran interés para su síntesis.
La luteosterona tiene, a d e m á s , un doble enlace en uno de los ciclos. Obliga
á admitirlo su fórmula empírica y los métodos seguidos para su síntesis,
pero en realidad no se han dado pruebas directas de su existencia. Resiste
á la hidrogenación dicha ligadura.
E l resto de la estructura molecular de esta hormona ha sido fijado por
las diversas síntesis de ella, que se han conseguido en estos últimos meses,
y á partir de diversos cuerpos de constitución conocida.
La luteosterona es un compuesto ciclopentanofenantrénico muy parecído á las otras hormonas sexuales. Se asemeja á la androsterona en que
posee como ella, dos metilos laterales en 10 y en 13; se parece á la folienlina en que tiene un doble enlace en un ciclo. Tiene de común con ambas una
de sus funciones cetona y se distinguede las dos en que esa función cetónica
está en cadena lateral del pentágono formando un grupo — CO —CH3 y
en que no posee O H alcohólico ó fenólico, sino otro CO en su lugar.
Produce la reacción de ZIMMERMANN (con metadinitrobenceno en medio
alcalino, da coloración pardo violeta), que permite descubrir 60 milésimas
de miligramo de substancia; ya es sabido que esta reacción es genuinamente cetónica.
SÍNTESIS.—A fines del año pasado ha publicado BUTENANDT el primer
procedimiento sintético para obtener luteosterona; en seguida ha sido perfeccionado por FERNHOLZ. La síntesis es parcial y la primera materia de
que se parte es un esterol, la estigmasterina que existe en el haba del
Calabar y que se ha descubierto en relativa abundancia en la semilla de
soja. L a constitución de la estigmasterina es la siguiente:
CH3
C H — C H — C H = C H — C H — C H — CHg
CH3
CH2
CH3
HOHC
CH3
444
j.
G r I R A L . — L A ÉiSTRÜCTÍTRA Q U I M I C A
fifí
L A S H O R M O N A S SíOXUALEí;
El éster acético de este cuerpo lo trata FERNHOLZ por una molécula de
bromo, la cual se fija sobre el doble enlace del ciclo; ozonizando el acetildibromoestigmasterol y deshalogenándole con gris de cinc, se obtiene el
ácido acetoxi-3-bis-norcolénico, el cual, saponificado, da el ácido oxi-bisnor-colénico (I). De este ácido parte BUTENANDT para obtener una oxicetona,
la pregneno-5-ol-ona-20, lo cual consigue cambiando el grupo — C H 3 —
— COOH en el — CO — CH3; para ello, del ácido se produce su éster metílico que se deshidrata en el vacio; se acetila su oxhidrilo alcohólico y se
broma su doble enlace; se ozoniza el cuerpo resultante y después se saponifica y desbroma. Esa oxicetona (que designamos provisionalmente por A),
se dibroma nuevamente y el dibromuro se oxida con permanganato potásico; de este modo pasa su O H alcohólico en 3 á grupo CO á la vez que se
desbroma con transposición del doble enlace que ahora se forma en 4-6 en
lugar de hacerlo en 5-6 (una transposición idéntica experimenta el colesterol cuando pasa á colestenona). Así se produce luteosterona sintética.
COOH
CH
CH,
HOHC
FERNHOLZ ha ideado (ya en el trascurso del año actual), otra síntesis
de esta hormona partiendo del pregnanodiol que acompaña á la foliculina
en la orina y que es inactivo. Este cuerpo, del cual ya nos ocupamos antes,
esterifica con ácido acético y el diacetato se saponifica parcialmente para
liberar el O H en 3; éste se oxida con precaución para pasarlo á cetona CO,
y la saponificación de compuesto resultante, da la Pregnano-20-ol-3-ona,
de la cual ya hemos también hablado. Esta cetona (que llamaremos B), se
broma fácilmente en 4 aposición contigua al CO) cuando se la trata por
bromo disuelto en ácido acético; y el derivado bromado se oxida con anhídrido crómico para pasar su O H en 20 á CO; la dicetona bromada se hierve con piridina (con lo cual pierde B r H ) , se origina un doble enlace en 4-5
y se forma luteosterona en sus dos estados isoméricos fusibles á 121 y
128,5°. L a última parte de esta síntesis es, indistintamente, de BUTENANDT
y de FERNHOLZ.
En estos últimos meses, esos investigadores (con sus colaboradores respectivos) han aumentado considerablemente el número de métodos sintéticos
de obtener la hormona del cuerpo amarillo, aunque siempre fundándolos
en los dos que acabamos de describir. La oxidación de la oxicetona A
(véase antes), puede hacerse también con anhídrido crómico ó con óxido
J.
QIRAL.—LA
ESTRUCTURA
QUÍMICA D E L A S HORMONAS S E X U A L E S
445
cúprico; la desbromación de su bromuro puede conseguirse con polvo de
cinc y ácido acético. Esa oxicetona puede obtenerse, también, bromando
la B y calentando el derivado bromado con piridina.
Como en las otras hormonas sexuales, en la luteosterona se modifica su
actividad fisiológica por el m á s leve cambio en su estructura química. No
se exalta aquélla por la transformación en grupo alcohólico de alguno de
los cetónicos típicos de la hormona, como sucedía en los casos de las foliculinas y de la androsterona.
Las pregneno-4-ol-20-ona-3 y pregneno-4-ol-3-ona-20, obtenidas por
BUTENANDT á partir de la luteosterona, son completamente inactivas.
También lo son las oxicetonas saturadas correspondientes á las anteriores (pregnano en vez de pregneno), y de las cuales ya nos ocupamos anteriormente; así como la dicetona saturada derivada de la luteosterona (pregnanodiona-3-20). Con lo cual se prueba que la actividad fisiológica requiere la
existencia conjunta de los dos grupos cetónicos y del doble enlace del ciclo.
ACCIONES FISiOPATOLÓGICAS ACCESORIAS DE LAS HORMONAS SEXUALES
Comprendemos en este epígrafe aquellas actividades distintas de las
genuinamente sexuales, y hemos de hacer una breve reseña de ellas intentando su explicación bioquímica en algunos casos.
En estos últimos tiempos han aparecido en las revistas de Bioquímica,
numerosos trabajos en pro y en contra de la tesis sostenida por GOEBEL y
SOHOELLER (Directores del Laboratorio de investigaciones de la Casa
SCHERTNG, de Berlín) de que la foliculina sirve como hormona de crecimiento estimulando el desarrollo de muchas plantas (tomates, jacintos, crisantemos, etc.), cuando se cultivan y riegan con disoluciones de estrina. Parece
comprobado el aserto y desechado el supuesto de posibles impurezas de
auxinas, que son las genuinas hormonas de crecimiento vegetal.
Si comparamos las fórmulas de constitución, conocidas hasta ahora, de
las auxinas a y p y de la foliculina, no encontraremos grandes semejanzas:
compuestos ternarios todos ellos, la naturaleza polialcohólica (cetónica en
la (3) y ácida de las auxinas, juntamente con la existencia en su fórmula de
un solo ciclo, las diferencian fundamentalmente de la foliculina. Quizá la
relación pudiera establecerse á t r a v é s de las vitaminas A y D, que tanto
influyen en el crecimiento de vegetales y de animales.
La acción de la foliculina sobre la cantidad y tamaño de los huevos de
aves de corral, parece una secuela de su genuina actividad fisiológica y permite predecir una aplicación industrial de aquella hormona cuando se
logre su adquisición en el mercado á precios mucho m á s reducidos que los
actuales. Lo mismo decimos de su propiedad lactagoga, exaltada todavía
en los prolanos hasta el extremo de utilizarse ya con el nombre de vantasán,
un preparado hipofisario que aumenta considerablemente la secreción láctea de las vacas.
446
J. G I R A L . — L A B S T R U C T U E A
QUÍMICA B E L A S HORMONAS
SEXUALES
También la estrina se ha revelado como hematopoyética, función fundamental para el desarrollo del feto. Verosímilmente esta acción no es
material sino energética, es decir, de estímulo de la función. La cantidad
pequeñísima de foliculina que existe en un organismo y su peculiar estructura tan diferente de la que tiene la hemoglobina, no nos permite otra
hipótesis que la anterior.
Se ha observado que la foliculina f a v o r é c e l a pigmentación del pezón
de las mamas y aumenta la producción de pelo en las ratas machos y
viejos; y aún más si se mezcla con preparados hipofisarios anteriores. Promete esta acción, si se extiende al organismo humano, poder resolver
el problema de la calvicie, para cuya curación ya se habían ensayado
compuestos colestéricos y, por tanto, de estructura ciclopentanofenantrénica parecida á la de la estrina. Ni se vislumbra relación química entre
estas estructuras y las de los amino-ácidos integrantes de los albuminoides
queratínicos del pelo, ni tampoco con las melaninas que dan color á estas
producciones epidérmicas. Cosa análoga pudiéramos decir de la acción de
la androsterona cuya administración á las aves en general, determina un
considerable aumento dé su plumaje.
La acción de las hormonas sexuales sobre el metabolismo de principios
inmediatos diversos, ha sido objeto de numerosas investigaciones que en
este momento no nos competen.
La correlación con algunas vitaminas es de interés. Recordemos que la
falta de vitamina A determina en los animales de experiencia una colpoqueratosis uterina íntimamente relacionada con la carencia de estrina.
Así como se supone que dicha vitamina puede cerrar su larga cadena
para originar compuestos de tipo fenantrénico (incluso vitamina D) fundándose en que in vitro se ha logrado dicha transformación, puede también
admitirse su cambio en hormona sexual de estructura análoga.
Igual consideración sirve para su relación con la vitamina D ; este
cuerpo excita y provoca el ciclo estral de modo análogo á como lo hace la
foliculina; la arquitectura molecular de las dos substancias tiene de común
los ciclos fenantrénicos y el pentagonal, y no debe e x t r a ñ a r n o s esa semejanza de acción, la cual se complementa, como veremos ahora, con la
carcinógena que es común á ambas.
Finalmente, una deficiente alimentación determina, estados de avitaminosis y produce á la vez, una detención en el desarrollo testicular y de las
glándulas accesorias.
Además, las inyecciones de hormonas sexuales, aumentan considerablemente la colesterinemia.
Pero lo más interesante, desde el punto de vista bioquímico, es la acción cancerígena de la estrina.
Los recientes é interesantísimos descubrimientos de COOK y sus colaboradores, han dado actualidad á todo este grupo de cuerpos que son capaces de
,T. G I R A L , — L A E S T R U C T U R A
QUÍMICA D E L A S H O R M O N A S S E X U A L E S
447
producir el cáncer experimental cuando se aplican sobre la epidermis
del ratón.
Tienen de común todos ellos su estructura policíclica, y entre los centenares de hidrocarburos ensayados solamente se muestran activos aquellos
que poseen cinco núcleos bencénicos no hidrogenados. Se encuentran en las
breas de hulla (lo cual explica la frecuencia con que se daban los casos de
cáncer entre los trabajadores de esta industria y análogas), y muchos se
obtienen sintéticamente. Merecen citarse como cuerpos de acción estrógena y cancerígena á la vez, los siguientes: la ceto-l-'2-3-4-tetrahidrofenantreno que da el test de ALLEN-DOISY á la dosis de 100 mgr.; el 1-2-5-6-dibenzantreno; el 1-2-benzopireno, y el 1-2-ciclopentenofenantreno, el de acción más potente es el metilcolantreno que deriva del ácido desoxicólico y
que se produce, ya; por síntesis.
Ya hemos dicho que la vitamina D es carcinógena y estrógena; su constitución, aún no bien establecida, es la de un ergosterol modificado, y, por
tanto, es ciclopentanofenantrónica; da también el test citado antes.
El período del celo, el desarrollo del cáncer y la época de crecimiento
se caracterizan por una fuerte proliferación celular, y las substancias que
determinan esos procesos tienen de común su estructura fenantrénica, que
los liga entre sí y con otros muchos cuerpos parecidos (esteróles, ácidos
biliares, venenos cardíacos, etc.); quizá el proceso canceroso sea debido,
como ya suponen algunos investigadores, á una transformación intraorgánica anormal de la colesterina.
Todo permite suponer que este capítulo del metabolismo de los citados
principios, está á punto de esteblecerse de modo definitivo con las correlaciones más insospechadas y sorprendentes de la Bioquímica.
Sabemos con seguridad cómo puede pasarse á ácidos biliares partiendo
de colesterina (WINDAUS), de estigmasterina (FERNHOLZ), de ergosterina
(CHUANG), de uzarigenina (TSOHESOHE) (que es un tóxico cardíaco), y de
pregnanodiol (BUTENANDT).
También conocemos los procedimientos para pasar de colesterina á androsterona (RUZICKA), de estigmasterina á luteosterona (FERNHOLZ), y de
ácidos biliares á esta última hormona (FERNHOLZ y BUTENANDT). Los venenos digitálicos y los ácidos biliares dan, por hidrogenación, el mismo
hidrocarburo de DIELS, que también se produce deshidrogenando la vitamina D . Los ácidos biliares y el pregnanodiol producen por oxidación y
luego por reducción de CLEMMENSEN, el mismo hidrocarburo, el pregnano.
Con todo lo cual se prueba que á la correlación de acciones (vitamínica,
hormónica, cardíaca, carcinógena, colestérica, biliar, etc.), puede añadirse
la correlación de estructura química que nos señala caminos diversos para
intentar explicar la génesis y transformaciones in vivo de cada uno de estos
tan interesantes compuestos.
448
J . GIRAL. — L A ESTRUCTURA
QUÍMICA B E L A S HORMONAS
SEXUALES
BIOGÉNESIS Y METABOLISMO DE LAS HORMONAS SEXUALES
Muy poco se conoce con fundamento científico y pruebas experimentales acerca del origen de las hormonas sexuales en los organismos animales,
en los que se encuentran tan repartidas, especialmente la estrina.
La existencia de esta hormona en representantes de toda la escala zoológica y en el reino vegetal, nos hace suponer con fundamento que el organismo humano la recibe ya formada con sus habituales alimentos.
BUTENANDT supone también que puede originarse á partir de colesterina, la cual se transforma primero en ácido colánico ó litocólico, y luego
éste en pregnadiol y en hexahidrometilestrona, para dar finalmente foliculina por oxidación y desmetilación; la serie de transformaciones va teniendo lugar en la cadena lateral de la colesterina que se oxida y acorta (perdiendo el doble enlace del núcleo) para dar el ácido biliar; en una nueva
oxidación y acortamiento de esa cadena para producir el pregnanodiol y en
una última oxidación, desmetilación y acortamiento para originar la hidroestrina. Todos ellos son procesos oxidantes normales en nuestro ser. Los
cuerpos intermedios son conocidos y también existen en el cuerpo humano.
Algo análogo podemos decir de la androsterona, la cual supone RUZIOKA
que se produce m vivo á partir de la colesterina por un proceso análogo al
que dicho autor ideó para sintetizarla in vitro: reducción á dihidrocolesterol,
epimerización del oxhidrilo de este cuerpo y escisión (por oxidacción) de
la cadena lateral. Cree este investigador que la androsterona es el último
producto de la degradación biológica de la cadena lateral del colesterol
pasando por las fases intermedias de ácido litocólico y pregnanodiol. Como
demuestra que ese ácido debe pertenecer también á la serie del epicopj'osterol, lo mismo que la androsterona, no hay dificultad en admitirlo desde
el punto de vista de los isómeros posibles.
COOK estima que la dehidroandrosterona (que acompaña siempre en la
orina á la hormona masculina) debe ser considerada como antecesor de
ella en su formación natural, preferentemente al dihidrocolesterol mencionado antes. Efectivamente, una simple hidrogenación de dicha cetona la
cambia en androsterona, y su existencia al lado de ésta es un fuerte argumento en pro del supuesto de COOK.
Es muy interesante destacar el hecho de que la orina de los equinos
machos es considerablemente m á s rica en hormona femenina que la de las
hembras. Así ocurre que la orina de caballo semental contiene casi 200
veces m á s foliculina que la de yegua.
Piensa ZONDEK que ello es así porque en el organismo masculino la hormona femenina es un producto de transformación y desecho de la masculina, en tanto que en el organismo femenino la hormona masculina es la
primera materia generadora de las femeninas. WIESNER, con su teoría
monohormonal de la sexualidad, llega á conclusión parecida. La diferencia-
J.
GIRAL.—LA
ESTRUCTURA
QUÍMICA D E L A S H O R M O N A S S E X U A L E S
449
ción femenina no es un efecto de la actividad ovárica, sino una condición de
la posibilidad de acción de esa actividad; en cambio, el desarrollo del macho
depende exclusivamente de la secreción interna de sus testículos. La diferenciación en las hembras es anhormónica y en los machos es hormónica.
En lo que se refiere a la luteosterona, también se la supone derivada
del colesterol pasando éste al término intermedio de pregnanodiona (que
existe en la orina de embarazadas) y la cual por deshidrogenación se
cambia en luteosterona.
En realidad, una vez conocidas las estructuras moleculares de las hormonas sexuales, no es difícil conjeturar cómo pueden producirse á partir
de otros cuerpos ciclopentanofenantrénicos que se encuentran muy repartidos en los organismos animales. Pero, á decir verdad, nos faltan hechos
de observación y de experiencia para fundamentar científicamente algunas de las numerosas hipótesis que se ocurren.
La existencia de cuerpos intermedios (la mayor parte inactivos) que
acompañan á las hormonas sexuales en los productos naturales, y cuya
costitución también conocemos, son los únicos datos en que hasta ahora,
podemos apoyarnos.
Parece bien demostrado que la mayor parte de la foliculina recibida
por el organismo humano, queda en él para transformarse, eliminando tan
solo una pequeña cantidad.
La transformación que principalmente experimenta, es la de tomar una
molécula de agua para originar el hidrato ó Theelol inactivo; esto tiene
lugar en el hígado, principalmente, y por un proceso fermentativo.
La presencia de estas hormonas en la orina en cantidades muy superiores á las de otros líquidos ó partes del organismo, nos hace pensar en
que realmente no experimentan cambios en su constitución al atravesar
aquél para ser eliminadas. Quizá todo su metabolismo intermedio se reduzca á la transformación en productos muy próximos (hidrogenados, deshidrogenados, oxidados).
Ignoramos totalmente, asimismo, si la androsterona, se cambia en foliculina y ésta en luteosterona, ó si esas mutaciones tienen lugar en otro
orden ó no tienen lugar en ninguno.
Y á nadie se le oculta el insuperable interés bioquímico que tiene este
problema, cuya resolución puede explicar nada menos que la diferencia y
hasta el cambio de sexos.
Es curioso señalar que la hormona masculina no se diferencia de la
femenina más que en la existencia de un C H 3 m á s y de 5 átomos de hidrógeno, esa androsterona á su vez, se distingue de la luteosterona solamente
en 2 átomos de carbono.
HE DICHO.
(Conferencias pronunciadas en el Instituto de Patología médica del Dr. Marañón,—
Considerablemente ampliadas,—Bibliografía hasta i.0 de Septiembre 1935).
La. farmacopea, suiza s
por
A . y C. C h a l m e t a .
(CONTINUACIÓN)
En los polvos compuestos blancos que contengan venenos para asegurar
su mezcla homogénea antes de mezclar el veneno con los otros componentes, debe triturarse muy exactamente con un peso igual de lactosa
coloreada con 1 por 100 de carmín. Se añade poco á poco 8 partes de esta
misma lactosa con carmín, triturando hasta que el polvo sea perfectamente homogéneo, lo que se comprueba porque apoyando el pistilo sobre
el polvo, no deben distinguirse en la superficie lisa ninguna partícula de
coloración diferente.
Los polvos valorados se preparan ajustándolos con lactosa al contenido
en principios activos, designados en la tabla que acompaña.
Los polvos de colchico y nuez vómica, deberán desengrasarse antes de
la valoración.
Los polvos granulados se preparan según se indica en granulados.
Polvos para espolvorear.
Acido bórico (VII)
Oxido de cinc (VII)
Talco purificado (VII)
5 partes.
10 »
85 »
Mezclar.
Polvos alcalinos.
Bicarbonato sódico (V)
Fosfato bisódico seco (V)
Sulfato sódico seco (V)
8 partes.
4 »
2 »
Polvos a r o m á t i c o s .
Corteza de canela de China (VI)
Fruto de cardamomo descortezado ( V I ) . . . .
Rizoma de gengibre (VI)
Sacarosa (VI)
..
1 partes.
1 »
1 »
7 »
Polvos dentífricos ácidos.
Fosfato bicálcico (VI)
Acido cítrico
Esencia de anís estrellado
Esencia de menta
Alcohol
. . 96,5 partes.
1 »
1,5 »
1
»
5 »
Disolver las esencias y el ácido cítrico en el alcohol, triturar esta solución con 40 partes de fosfato, añadir en seguida el resto del fosfato y
mezclar.
A.
Y C. CHALMBTA .— L A FARMACOPEA
SUIZA
451
Polvos dentífricos alcalinos.
Carbonato básico de magnesia ( V I ) . . . . ¿ .
Carbonato calcico precipitado para uso externo (VI)
Esencia de menta
,~. . . . . . . . . . . . . . .
Alcohol
20 partes.
80
»
1,5 »
1,5 »
Disolver la esencia en el alcohol, triturar esta solución con el carbonato
básico de magnesia, añadir el carbonato cálcico y mezclar.
Polvos gomosos.
'
Goma tragacanto ( V I ) . . . . . . . . . . . . . . . . 15 partes.
Goma arábiga desenzimada (VI)
15 '»
Almidón de trigo (VI)
. . . 15 »
Sacarosa (VI)...
. . . 55 »
Polvos de ipecacuana opiados.—Según los acuerdos internacionales
contienen 10 por 100 de opio é ipecacuana. El 80 por 100 restante está constituido por lactosa.
Polvos de ipecacuana y opio solubles.—Polvos de Dover solubles.
Están preparados con los extractos empleando las cantidades necesarias
para que tengan la misma proporción de alcaloides que los polvos anteriores.
;
Extracto de opio
»
de ipecacuana . . . . . . .
Lactosa (VI)
5 partes.
10 »
85 »
•
Triturar estos extractos secos con 20 partes de lactosa, añadir mezclando cuidadosamente el resto de la lactosa.
Polvos de regaliz compuestos.
Frutos de hinojo (VI),.. . . . ,10 partes.
Azufre precipitado
' 5 »
Hojas de sen (VII)
20 »
Eaiz de regaliz (VI)
20 »
Sacarosa ( V I ) . . . . . . .
. 45 »
'
• .
'
Polvos de regaliz compuestos granulados.—Se preparan mezclando
100 partes de estos polvos con 30 de alcohol y granulándolo por tamiz número I I .
Polvos de magnesia compuestos granulados.
Rizoma de ruibarbo (VII)
Oleosacaruro de hinojo (VI)
Carbonato básico de magnesia ( V I ) . . . . . .
2 partes.
3 »
5 »
Mezclar y granular por tamiz I I .
Polvos para los pies.
Alumbre (VI)
Acido bórico (VI)
Talco (VI)
5 partes.
20 »
75 »
452
A . Y C. C H A L M E T A . — L A
FARMACOPEA
SUIZA
Polvos de estramonio compuesto.—Polvos untiasmáticos.
Hojas de belladona (VI)
Hojas de estramonio (VI)
Hierba lobelia (VI)
Nitrato potásico.
Agua
..
2 partes.
4 »
2 »
2 »
5 »
Disolver el nitrato en el agua caliente é incorporar la mezcla de los
polvos. Cuando la mezcla de los polvos esté bien impregnada de la solución de nitrato se deseca á temperatura que no sobrepase 40°.
Sales de manantiales preparadas artifleialmente.- Cuando se empezó
á conocer la composición de las aguas de manantiales se pretendió sustituir
su uso por el de otras artificiales preparadas disolviendo en agua ordinaria
las sales en proporción semejante á la encontrada en las naturales. Las
farmacopeas y formulario del siglo pasado contienen gran cantidad de
ellas. Posteriormente se admitió que una buena parte de la acción terapéutica ejercida por las aguas naturales no podía alcanzarse con las artificiales porque dependía de elementos que se encontraban en pequeñísimas
cantidades escapando á los análisis químicos ó de condiciones físico-químicas que únicamente nos presentaba la naturaleza y el uso de las aguas artificiales decayó extraordinariamente, desapareciendo casi en absoluto de
las farmacopeas. L a cuarta edición de la Farmacopea suiza contenía únicamente la sal de Carlsbad artificial, pero la actual presenta cuatro.
Sal de Carlsbad artifleial.
Sulfato sódico seco (V)
Bicarbonato sódico (V)
Cloruro sódico (V)
Sulfato potásico (V)
Carbonato de litio
420 partes.
363 »
182 »
33 »
2 »
Sal de Carlsbad artifleial para uso veterinario.—De composición semejante, suprimiéndole el carbonato lítico y empleando sales con un grado de
pureza menor, como se permite para uso veterinario.
Sal de Ems artificial.
Bicarbonato sódico (V)
Cloruro sódico (V)
Sulfato sódico seco (V)
Sulfato potásico (V)
690 partes.
280 »
15 »
lo »
Sal de Vichy artificial.
Bicarbonato sódico (V)
Cloruro sódico (V)
Sulfato sódico seco (V)
Fosfato disódico seco (V)
Bicarbonato potásico (V).
800 partes.
80 »
50 »
20 »
50 »
A.
Y C . CHALMETA. — L A PAEMACOPEA SDIZA
453
Sueros.—No pueden expenderse m á s que los preparados por los establecimientos autorizados y controlados por el Estado.
Cada recipiente debe llevar en la etiqueta el nombre del suero y el del
establecimiento en que ha sido preparado, el número del control, la fecha
que se realizó y aquella á partir de la cual no podrá ya venderse. En los
casos que sea posible (suero antidiftérico y antitetánico), se indicará el
valor inmunizante.
Cuando tenga un agente conservador (fenol ó cresol), debe indicarse su
naturaleza y cantidad.
Los frascos ó ampollas deben i r en embalajes impermeables á la luz y
con las mismas indicaciones.
No figuran m á s que el suero antidiftérico y antitetánico, sin que se
exija en ninguno de los dos límite de su poder inmunizante.
Jabones.—Los prepara por la acción del álcali sobre la grasa, favoreciendo el contacto por la presencia del alcohol. A excepción del alcalino,
los demás son sangrados.
El jabón de aceite de ricino está obtenido por neutralización directa de
los ácidos grasos con la cantidad de sosa necesaria para neutralizarles.
Para ello saponifica la grasa, descompone el jabón formado, extrae los
ácidos grasos, los neutraliza exactamente con sosa y evapora.
Jabón alcalino.
Aceite de lino
Solución concentrada de hidrato potásico
Alcohol de 95°
Agua
50 partes.
23,5 »
7
»
es.
Calentar al baño m a r í a ó sobre una pequeña llama la mezcla anterior,
empleando 20 partes de agua, hasta saponificación completa y añadir agitando la cantidad necesaria de agua muy caliente para completar á 100
partes. Es la misma fórmula de la edición anterior, pero disminuyendo la
cantidad de potasa de 28 á 23,5, por lo que resulta menos alcalino.
Jabón medicinal.
Manteca
50 partes.
Aceite de olivas
50 »
Solución concentrada de hidrato sódico.. ..
60 »
Alcol de 95o...
12 »
Agua
200 »
Carbonato sódico cristalizado
3 »
Cloruro sódico
. 25 »
Fundir la manteca con el aceite, añadir la mezcla de la sosa con el
alcohol y calentar al baño m a r í a agitando, hasta que un trozo del tamaño
:454
A . Y C. C t t A L M E T A . — L A F A R M A C O P E A
SÜlZA
de un guisante dé una solución limpia con 10 c. c. de agua caliente. Añadir
agitando vigorosamente una solución filtrada del .carbonato y cloruro
sódico en 200 partes de agua; calentar de nuevo en baño m a r í a sin agitar
hasta que la capa de jabón se separe en la superficie. Dejar enfriar, tomar
el jabón y lavar 3-5 veces con un poco de agua, exprimir á través.de un
lienzo, cortar en trozos delgados, secar á temperatura inferior á 30° y pulverizar finamente.
J a b ó n de aceite de ricino.
-
Aceite de ricuio para jabón
. -.'..,.{.
Solución concentrada de hidrato potásico
Solución concentrada de hidrato sódico
Alcohol de 9 5 ° . . . .
Acido clorhídrico concentrado
Agua..... ... . . . . . . . . . . . . . . .
10 partes.
9,1 »
es.
4:
>
es.
es.
-
Calentar al baño maría en una cápsula y agitando el aceite y la potasa
hasta saponificación. Disolver el jabón en 20 partes de agua, añadir agitando el ácido clorhídrico hasta que la mezcla coloree en azul el rojo
Conjo (unos 7,2 c, c ) , tomarlos ácidos grasos y agitarlos con 16 partes
de agua caliente, dejar reposar y decantar el agua. Repetir el lavado tres
veces. Disolver estos ácidos grasos en 4 partes de alcohol, filtrar si es necesario, calentar al baño maría y añadir solución de sosa hasta que la
mezcla coloree muy débilmente el papel de fenolftaleína. Evaporar esta
solución de jabón vertiéndola en capas delgadas en cápsulas de porcelana
de fondo plano y colocándolas á uña temperatura inferior á 30°. Dividir el
jabón sólido en pequeños trozos, secarlos completamente y pulverizarlos
finamente.
.«»^A
Como jabones compuestos figuran el de formaldehido y el antiguo de
jalapa, hecho por micción de partes iguales de jabón medicinal y resina de
jalapa.
J a b ó n de form aldehido,—Es una solución acuosa de jabón alcalino,
conteniendo formol y aromatizada con esencia de espliego.
Hidrato potásico.
Alcohol de 95°
Aceite de ricino para jabón
Solución de formaldehido . . . . . . . . . . . .
Agua
Esencia de espliego
40 partes.
50 »
200 »
115 »
c. s.
4 »
Disolver la potasa en 160 partes de agua y añadir el alcohol y el aceite
y calentar con refrigerante á reflujo hasta que algunas gotas del líquido
den con el agua una solución transparente. Dejar enfriar, y agitando constantemente añadir el formol, completar con agua á 1.000 y añadir la
esencia de espliego y mezclar.