HEMOCROMATOSIS DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO SERVICIO DE HEMATOLOGÍA, OSECAC (basado en las Normativas de la Sociedad Argentina de Hematología) Introducción: La homeostasis del metabolismo del hierro depende estrictamente de su absorción intestinal. La Hemocromatosis Hereditaria (HH), hasta hace poco tiempo llamada primaria o idiopática, es una enfermedad asociada a una alteración del metabolismo del hierro. En esta afección, la excesiva acumulación de este metal es ocasionada por un aumento de su absorción a nivel intestinal, mediado por una alteración genética en el mecanismo de su regulación de absorción, y por la ausencia de un mecanismo de excreción efectivo que evite la sobrecarga hística. Finalmente, el hierro acumulado en los tejidos, deriva en un efecto irritante y tóxico, que termina eliminando células y funciones, asociándose con un efecto carcinogénico de alta prevalencia. La HH es una de las enfermedades genéticas más frecuentes dentro de la población caucásica, afectando a 1 de cada 300 personas1. En el año 1996, el descubrimiento y la detección del gen HFE, que se presenta como una mutación genética en la mayoría de los pacientes con HH, ha permitido contar con una prueba rápida y de alto poder diagnóstico. La disponibilidad de esta técnica2 ha transformado radicalmente la estrategia diagnóstica y sobre todo el seguimiento y el tratamiento de la enfermedad3. Diagnóstico de la Hemocromatosis Hereditaria Los signos y síntomas de sospecha clínica de enfermedad por sobrecarga de hierro y los parámetros de laboratorio que sostienen esta sospecha, pueden observarse en el Cuadro I. También en este Cuadro se manifiestan diferentes criterios diagnósticos, tanto desde el punto de vista metabólico como histológico, y de detección especifica del elemento hierro. El diagnóstico inmunogenético confirma en la gran mayoría de los casos la alteración primaria de su metabolismo. Dado que cada vez es más reconocida esta enfermedad por tratarse de una nosología de orden genético altamente frecuente, y que por tal razón se incorpora rápidamente a la gama de diagnósticos diferenciales (se piensa mas en HH), es reconocida actualmente en un estadio mas precoz, donde no siempre es posible reconocer todos los criterios clínicos y de laboratorio, y sólo puede establecerse alta presunción diagnóstica a través del estudio inmunogenético. Algunos enfermos son diagnosticados como hallazgos en chequeos de laboratorio de rutina, por antecedentes familiares, o en poblaciones aparentemente sanas como en los donantes de sangre. Por tal motivo abogamos por la siguiente estrategia para abordar el diagnóstico y el estadio clínico de la enfermedad, permitiendo en consecuencia reconocer medidas de seguimiento y de tratamiento4 ( Figura 1) Estrategia para el diagnóstico de Hemocromatosis Hereditaria: Primer Paso: Sospecha de diagnóstico por la presencia de manifestaciones tempranas. La sospecha del diagnóstico de HH es relativamente fácil cuando está presente el cuadro clínico clásico: hombre mayor de 40 años que presenta hiperpigmentación cutánea, a veces de un color gris metálico o bronceado, hepatomegalia, a veces marcadamente grande, con bordes filosos, y en general sin signos clínicos de insuficiencia hepatocelular o de hipertensión portal, y finalmente se acompaña en un número importante de personas con diabetes que en general es insulinodependiente. La Diabetes suele ser de difícil manejo, por la irregular respuesta al tratamiento. En general, este cuadro clínico se acompaña con cardiomiopatía. Esta forma de presentación, manifiesta en general un grado irreversible de las lesiones tisulares por el grado de fibrosis secundaria, estableciendo un pobre pronóstico, con poca respuesta a las medidas terapéuticas. Sin embargo, es posible mejorar sensiblemente las funciones afectadas y la calidad de vida. Actualmente, hacer el diagnóstico de HH en estas condiciones debe considerarse un “fracaso” en cuanto a la sospecha clínica. Teniendo en cuenta la alta frecuencia génica reconocida, esta enfermedad debe ser sospechada cuando los signos y síntomas asociados son mucho mas leves o aislados, aún fuera del cuadro sindrómico. Los signos y síntomas mas precoces deben incluir: 1) sexo y edad. Tanto las mujeres como los hombres pueden estar afectados aún en la adultez joven (menos de 40 años). 2) Tres signos pueden hacer sospechar su presencia: a) fatiga crónica, pérdida de libido sexual en los varones, y parámetros hematimétricos totalmente normales en quienes clinicamente se sospechó anemia ferropénica. b) Artralgias de algunos años de evolución, sobre todo en los dedos de las manos. A veces se interpretan como crisis gotosas. Radiológicamente puede observarse artropatía subcondral y condrocalcinosis. Suele ser un síntoma sobresaliente, porque el paciente se queja frecuentemente del dolor articular. c) Transaminasas hepáticas elevadas sin causa aparente, es decir, no relacionada con ninguna otra causa asociada como alcohol, hepatitis viral, etc. (Ver Cuadro 1). Segundo paso: Saturación de la transferrina elevada Cuando la saturación de transferrina está por debajo del 45%, en general se excluye la sobrecarga de hierro, sobretodo la relacionada con HH. Sin embargo, este parámetro normal puede ser compatible con dos tipos de sobrecarga de hierro que no se relacionan con la HH. Una de ellas es la Hepatosiderosis Asociada con Resistencia a la Insulina, donde en la mayoría de los casos el diagnóstico diferencial con HH sólo es posible con el estudio genético y su fisiopatología no está clara aún. La otra enfermedad es la Aceruloplasminemia Hereditaria que es desde el punto de vista clínico muy parecida a la HH, diferenciándose por que presenta niveles muy altos de ferritina, sin mediar ningún fenómeno inflamatorio, con una saturación de transferrina normal o baja, a veces acompañada de anemia. Además de la patología asociada a sobrecarga de hierro suelen observarse alteraciones neurológicas, como extrapiramidalismo, demencia, ataxia, etc. Dada la alta prevalencia de mutaciones del gen HFE, el diagnóstico de certeza se realiza al medir niveles de ceruloplasmina, que suelen ser indetectables. Si bien la saturación de transferrina elevada por encima del 50% suele ser un marcador altamente sensible para el diagnóstico de HH, convirtiéndose en una llave para iniciar su algoritmo de estudio, su presencia es totalmente inespecífica, pudiendo asociarse a un amplio número de entidades patológicas. Tercer paso: Confirmar el Diagnóstico de Hemocromatosis Hereditaria. Es necesario realizar pruebas para detectar las mutaciones del HFE, siendo la mas frecuente la C282Y. Pueden ocurrir tres situaciones: a) el paciente es homocigota para la mutación C282Y. No es necesario ninguna otra investigación para confirmar el diagnóstico. Obviamente es necesario hacer las pruebas correspondientes para evaluar el grado de compromiso tisular ocasionado por la sobrecarga de hierro y que están claramente mencionadas en el Cuadro 1. La mayoría de ellas son no invasivas, y permiten especular indirectamente con el grado de afectación orgánica en el momento del diagnóstico, durante el tratamiento y en el seguimiento. La mayor dificultad para el clínico es decidir si la biopsia de hígado es realizada para detectar el posible desarrollo de fibrosis hepática severa. Esta decisión constituye un gran dilema, ya que la biopsia es un procedimiento invasivo no exento de riesgo que no debiera realizarse si la sospecha de fibrosis es mínima, pero por otra parte, su detección asociada a acumulación patológica de hierro se ve fuertemente asociada con carcinoma hepatocelular. Por tal motivo, algunos autores han analizado prospectivamente esta situación planteando como criterio para evitar la biopsia hepática, la ausencia de hepatomegalia con niveles normales de aspartatoaminotransferasa y niveles séricos de ferritina menores de 1000 µg/L. b) el paciente es heterocigota para la mutación C282Y, ya sea porque está ausente otra mutación, o porque se acompaña de otro gen mutante asociado en la beta 2 microglobulina, el H63D. Hay distintas variantes de heterocigocidad y aún no hay acuerdo en los consensos realizados acerca del impacto sobre la evolución de una enfermedad por sobrecarga de hierro asociado con alguna de estas mutaciones no homocigotas. En la práctica, cuando se encuentra un paciente con saturación de transferrina elevada y es portador de una mutación heterocigota, es recomendable buscar otras causa que pudieran ocasionar sobrecarga de hierro. c) el paciente no presenta mutaciones genéticas asociadas con HH. Deben considerarse dos posibilidades: 1) la hemocromatosis juvenil cuya mutación génica esta localizada en el cromosoma 1. En general son pacientes donde las manifestaciones cardíacas y endocrinas aparecen antes de los 30 años; 2) HH no relacionadas al HFE, siendo todos los pacientes estudiados de origen italiano, donde la mutación se ubica en el gen del receptor de la transferrina. CUADRO 1 Estrategias para el Diagnóstico: Sospecha clínica de sobrecarga de hierro y Diagnóstico de certeza: Paciente Sintomático: Hepatomegalia inexplicada Pigmentación de piel anormal Cardiomiopatía idiopática Diabetes Artritis Pérdida de libido sexual Laboratorio y Métodos Auxiliares: Elevación inexplicable de transaminasas Elevación de la Ferremia (mayor de 170 µg/100ml) Saturación de Transferrina mayor de 50% Ferritina Sérica mayor de 400 µg/100ml Biopsia hepática con coloración de Pearls (azul de Prusia) Estimación de la concentración de hierro hepático Tomografía computada Resonancia magnética Depósitos de hierro corporal por susceptibilidad magnética Diagnóstico genético: (HLA-A3-HLA-H, HFE) PCR: Diagnóstico de certeza y pedigrí familiar Mutaciones genéticas en beta 2 micro globulina (antígeno de clase I) Sustitución de tirosina por cisteína en la posición 282 C282Y: Mobilferritina duodenal Sustitución de Histidina por Aspártico en la posición 63H63D Diagnóstico Diferencial con otras enfermedades con sobrecarga secundaria de hierro Figura 1 Estrategia para el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de HH 1° paso 2° paso Sospecha clínica de sobrecarga de hierro o screening sistemático 3° paso Saturación de Transferrina > 50% HLA A y B y PCR - mutación en β-2 Micro globulina-C282Y- Gen HFE relacionado con hemocromatosis SI Sin hepatomegalia +transaminasas normales + Ferritina menor de 1000 µg/L NO BIOPSIA HEPÄTICA CIRROSIS ERITRODEPLECIÓN NO SI SCREENING PARA HEPATOCARCINOMA Finalmente la decisión de la biopsia hepática es resorte específico del médico tratante, y en general es recomendada ya que permite confirmar la sobrecarga de hierro, identificar patrones de distribución de hierro en el tejido (periportal o hepatocitario), permite una evaluación semicuantitativa del exceso de hierro, determinar su concentración hepática (que se correlaciona directamente con los niveles de hierro depositado en todos los tejidos), y finalmente permite evaluar lesiones asociadas como la esteatosis. Tratamiento: Deben plantearse dos aspectos: el tratamiento que puede ser curativo de las secuelas de la acumulación, y el preventivo que en algunos casos a través del diagnóstico genético permite diagnosticar incluso antes que el paciente tenga parámetros de hierro alterado. El tratamiento curativo reductor del exceso de hierro es la eritrodepleción. Parece ser hasta la actualidad la herramienta mas valiosa y sus diferentes modalidades con consideraciones específicas pueden verse en el CUADRO II. La explicación está dada porque la expoliación de glóbulos rojos, conlleva a un aumento de su producción por parte de la médula ósea con el consiguiente consumo del hierro a depositado inicialmente en la propia médula, y luego en otros tejidos. La utilización de tratamiento quelantes ha quedado actualmente reducido a muy pocas situaciones. Normalmente la eritrodepleción es llevada a cabo hasta que la saturación de transferrina es ≤ 35%. En estas condiciones, si el paciente no presentaba cirrosis o diabetes en el momento del diagnóstico, adquiere una expectativa de vida normal. En los pacientes más afectados, es probable que desaparezca el síndrome de fatiga crónica, normalice las transaminasas e incluso que normalice los niveles de glucosa si no era insulinodependiente. La recuperación de la potencia sexual es dependiente del tejido gonadal remanente. El mantenimiento depende de un seguimiento periódico del metabolismo del hierro, evitar la ingestión de sustancias hepatotóxicas como el alcohol y alimentos que inducen la mayor absorción del hierro así como utilizar en la dieta infusiones con té. No debe olvidarse el seguimiento relacionado con la mayor incidencia de hepatocarcinoma El manejo preventivo consiste en el estudio genético de la familia del paciente, y de screening de población aparentemente sana. Esto último mediado por que se trata de una enfermedad genética muy frecuente, y que cuando es diagnosticada precozmente tiene una expectativa de vida normal. CUADRO II TRATAMIENTO DE LA HEMOCROMATOSIS 1) Flebotomías semanales: Efectiva en diagnóstico precoz Bajo costo y de realización simple En paciente sintomático (mas de 40 gr de Fe corporal) son nesesarias 100 o más flebotomías semanales para normalizar los parámetros (1 a 3 años). Plaquetopenia y leucopenia sobretodo en pacientes con esplenomegalia. Hipoalbuminemia secundaria a la expoliación de plasma. Patogenicidad de la sobrecarga férrica persistente durante el tratamiento. Pérdida laboral, impacto social y económico del paciente. Riesgo de agotamiento del paciente y rechazo al tratamiento. 2) Flebotomías con estimulación de la eritropoyesis: Más costosa Altamente invasiva. Larga duración del tratamiento. Acortamiento teórico de la patogenicidad. Similares secuelas secundarias a la flebotomía simple. 3) Quelantes parenterales: Tediosa para el paciente Reducción muy lenta de la sobrecarga hística Costosa Reservada para los pacientes con sobrecarga de hierro y anemia 4) Quelantes orales: En investigación Fibrosis hepática entre otros efectos secundarios 5) Eritroaféresis simple: Permite recolectar glóbulos rojos solamente en una única sesión. Es un método seguro y eficaz No acorta el período de normalización de parámetros. 6) Eritroaféresis de grandes volúmenes: Permite recolectar grandes volúmenes de glóbulos rojos solamente en una sesión única (1000 cc). Requiere un intervalo de por lo menos 4 semanas para que el paciente recupere el hematocrito. Reduce significativamente el tiempo para normalizar los parámetros (8 a 12 meses) 7) Eritroaféresis con estimulantes de la eritropoyesis rHu EPO : Permite recolectar grandes volúmenes de glóbulos rojos solamente en una sesión única (1000 cc). Puede realizarse semanalmente si fuera necesario. Reduce significativamente el tiempo para normalizar los parámetros (6 meses). 5 RESUMEN. CONCEPTOS y COMENTARIOS: • Existe una regulación específica de la absorción del hierro a nivel del enterocito, mediada por múltiples proteínas incluida la HFE. • Se reconocen causas hereditarias, adquiridas o iatrogénicas para el desarrollo de hemocromatosis. • El genotipo C282Y/C282Y corresponde a la mutación más frecuente y de mayor penetrancia que da lugar a un estado de sobrecarga de hierro en HH. • Las manifestaciones clínicas de la sobrecarga de hierro son similares, independientemente de la causa. • En el algoritmo diagnóstico presentado, el 3º paso (investigación de estudios genéticos) debería ser consensuado con el equipo tratante, • • • • como así también; los consejos genéticos que permitan prevenir la enfermedad en los familiares. El tratamiento de elección en HH son las flebotomías. La duración del mismo es de por vida. En situaciones en que se contraindican las flebotomías, la opción terapéutica son los quelantes de hierro. La cirrosis hepática asociada a hemocromatosis y el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular, son manifestaciones clínicas irreversibles con el tratamiento. El screening de HH en la población general es controversial. Individuos de alto riesgo (por sus antecedentes familiares o de laboratorio) debieran ser estudiados. Bibliografía: 1 Andrews NC, Levy JE : Iron is hot: Update on the pathophysiology of hemochromatosis. Blood 92:1845, 1998 Burke W, Thomson E, Khoury M et al. Hereditary Hemochromatosis: Gene discovery and its implications for population-Based Screening. JAMA 280: 172, 1998 2 3 Voelkerding KV. Clinical Laboratory News, March 1998. Hematology 2000; American Society of Hematology, Education Program Book; San Francisco, California, december 1-5, 2000: 42-50. December 2000 5 Kohan AI, Niborski RC, Daruich J, et al. 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