SINTESIS ORGANICA A ESTRATEGIAS EN SINTESIS ORGANICA Y EN SINTESIS ASIMETRICA GUIA DE PROBLEMAS Docentes a cargo: Dr. Oscar Varela Dra. Carola Gallo Dra. Rosalía Agusti Dra. Verónica Manzano - Segundo Cuatrimestre de 2013 – Síntesis Orgánica A 2 Serie de Problemas No1 Repaso La presente serie de problemas es un repaso global de las reacciones más representativas de grupos funcionales vistas en los cursos de Química Orgánica I y II. El contenido conceptual se considera conocido al primer día clase. Problema 1. Formular métodos generales que permitan las siguientes transformaciones. a) X R R a O X R b c d h R R R e O Br HO g R R f OH Br R Para las transformaciones b y c, considere a X: Cl, Br. b) Nf Considere Nf (nucleófugo): -OSO2R, -NMe3, -OH. Comparar reactividades. c) ROH RX Para R: acetilo, alilo, alquilo 1rio, 2rio y 3rio, con X: Cl y Br. Comparar reactividades. Síntesis Orgánica A d) R R OH OH R' R OH RCOOH R R R' R'' OH RBr COOH R O RNH2 R R' R OH NH2 R e) NH2 OH O b a O c OH O h NH d O g e f O RO O OH 3 Síntesis Orgánica A 4 f) R RC −CH R RCOOH R COOH O R COOH Cl OH R RCOOMe COOH R' RCOOH RCOCl RCN RCO)2O RCH2NH2 RCOOR' RNHCHR'' RNH2 RNMe2 g) O O Problema 2. Predecir la proporción de productos obtenidos en las siguientes reacciones químicas. a) I NaOMe/MeOH KOtBu/tBuOH b) Br Br Ph Me Ph H H KOEt EtOH H Me Ph H Ph KOEt EtOH Síntesis Orgánica A 5 Problema 3. Completar las siguientes ecuaciones justificando la respuesta. Me Ph DBr DBr Me Ph Br2 Br2 CO2Et + CO2Et Problema 4. Proponer una secuencia sintética para obtener OH OH a partir de benceno y los siguientes reactivos: Cl2SO / Py; NaNO2 / H2SO4 aq., 0oC a 100oC; anhídrido succínico / H2SO4; LiAlH4 / THF; HNO3/ H2SO4; Zn(Hg) / HCl; FeCl3. Síntesis Orgánica A 6 Serie de Problemas No2 Problema 1. Asigne la configuración absoluta de los siguientes compuestos en base a las reglas de Cahn, Ingold y Prelog. I a) CH3 Cl b) H H d) OH D CH3 c) HO CH3 OCH 3 CH3O e) HO H Cl Cl f) O O H g) O Problema 2. Los heteroátomos de los siguientes compuestos son estereogénicos. Justifique los siguientes hechos experimentales. a) b) N P [α]D = 0 a 25ºC Ph Configuracionalmente estable a 25 0C. ¿Qué ocurriría a 130 0C si el valor kinv es 3,3x105seg-1 (Ea = 30,7 Kcal/mol)? Síntesis Orgánica A 7 Problema 3. Determinar grupos diasterotópicos, homotópicos, caras y átomos proquirales y planos y ejes de simetría en las siguientes moléculas: COOH H H Ph H2 N H a H CH3 CH3 H b CH3 O g O e COOH c O COOH d h CH3 CH3 j CH3 O O f i O H CH3 H CH3 N CH3 H C H Ph N CH3 H C H Ph Problema 4. Cada reacción de la siguiente secuencia sucede con retención de la configuración. Sin embargo el material de partida tiene configuración R y el producto tiene configuración S. Discuta la aparente contradicción. CH3CH2CH2 Ph PhSiH3 + P OCH3 CH3CH2CH2 Ph Ph BrPhCH2Br + P CH3CH2CH2 P CH2Ph CH3 CH3 Problema 5. Una mezcla de los compuestos A y B marcados con tritio (3H = T) fue sometida a la siguiente secuencia de reacciones: COO- COOH3N H H OH H A HO HOCH2CHCOO NH3 B H T T - NH3 D-aminoácido oxidasa HOCH2CCOO - H 2 O2 HOCH2COO - glicolato oxidasa O HCCOOH O La D-aminooxidasa oxida solo serinas que poseen configuración R en C-2. La glicolatooxidasa remueve solo hidrógenos pro-R del ácido glicólico. Puede decir si el producto (HC(O)COOH) contiene tritio? Explique su razonamiento. Síntesis Orgánica A 8 Problema 6. (a) Dibuje al n-octano en todas sus formas trans. Discuta por qué se considera ésta como la conformación de menor energía. (b) Dibuje las proyecciones de Newman de las uniones C2-C3 y C5-C6 del n-octano con la conformación total en trans. Discuta las energías y poblaciones relativas de cada confórmero. Problema 7. Determinar la cara Re/Si de los siguientes compuestos que presentan un centro proquiral. H O a) b) Ph OH N c) N H Ph Problema 8. Discutir por qué la reacción de oxidación del ciclodecanol a ciclodecanona es rápida mientras que la reacción de reducción es relativamente lenta. CrO3, H+ OH O 1. LiAlH4 2. H30+ Problema 9. Indicar si las siguientes reacciones son estereoespecíficas/estereoselectivas, quimioselectivas y/o regioselectivas. 1) LiAlH4 a) b) H H H 2) H3O H O H Br + + H OH H OH NaI H I I H Acetona H Br NaI Acetona c) CH3 1) LiN(iPr) 2 H 2) MeI O H + CH3 O O (9:1) Síntesis Orgánica A 9 Problema 10. Los isómeros cis- y trans-2,5-dimetilciclopentanona dan el mismo producto X cuando se los trata con una base, bajo condiciones de equilibrio y posterior adición de un ácido. Dibuje la estructura del compuesto X y explique este comportamiento. CH3 CH3 O O 1. EtONa,EtOH 1. EtONa,EtOH X CH3 2. H30+ 2. H30+ CH3 Prediga el poder rotatorio del producto de reacción si se parte del isómero trans ópticamente activo. Problema 11. El (R)-PhCH(OH)CH3 tiene [α]D20 = + 43,1 (c = 7,2, ciclopentano). Discuta cual será la pureza óptica, el exceso enantiomérico y la estereoselectividad (%es) del producto de reducción de la acetofenona de [α]20 = + 28. La reducción se llevó a cabo con LiAlH4 en presencia de (+)-(2S, 3R)-4-dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol. Problema 12. Se mide el poder rotatorio (α) para las soluciones de ácido 2-etil-2-metilsuccínico puro (A) y mezclado con el mismo ácido racémico (B), según se indica a continuación: Composición de la solución α(0) (l = 1, λ 589 nm) A puro 0,660 70% A + 30% B 0.401 50% A + 50% B 0.231 30% A + 70 % B 0.139 10% A + 90% B 0.052 Concentración de las soluciones: 15% en cloroformo. A. Horeau, Tetrahedron Lett., 3121 (1969). (a) Calcule el [α]D de cada solución. (b) Calcule la pureza óptica (% po). (c) Calcule el exceso enantiomérico (%ee). (d) Qué puede concluir de dicho gráfico? Síntesis Orgánica A 10 Serie de Problemas No3 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO: Desconexión de enlaces Problema 1. Plantee las retrosíntesis, utilizando desconexiones que involucren un grupo funcional, y formule las síntesis de los siguientes compuestos. Ph OH a) Ph b) Ph OAc OH c) Ph Ph O O d) e) OH f) Ph Ph O Ph OMe NO2 O g) h) OMe i) Ph N O O OMe OMe CO2H l) k) j) MeO MeO HN O Problema 2. Plantee las retrosíntesis, utilizando desconexiones que involucren dos grupos funcionales, y formule las síntesis de los siguientes compuestos. O O Ph O CHO a) Ph OH b) c) O O Síntesis Orgánica A OMe Ph O O d) EtO2C e) O CN Ph f) O O h) g) O Ph Problema 3. Plantee las retrosíntesis y formule las síntesis de los siguientes compuestos utilizando desconexiones “ilógicas”. OH CO2H CO2H a) Ph OH b) Ph c) HO2C OH OH O NH2 O CO2H Ph d) e) OH O f) OH O Cl OCH2Ph HO O h) g) Problema 4 Plantee las retrosíntesis y formule las síntesis de los siguientes compuestos. Ph Ph a) Ph O b) Ph c) NH2 N H O O O2N d) SPh CO2Me e) f) Ph O 11 Síntesis Orgánica A O l) MeO2C Ph m) Ph HO CO2Me H CO2Me O o) O p) O H HO OH N CO2Me H q) CHO O H OH OHC r) O n) OH t) s) CHO 12 Síntesis Orgánica A 13 Serie de Problemas No4 Reordenamientos y cicloadiciones Problema 1. Indique los productos que se obtienen en las siguientes reacciones. COOH CN C6H6 a) + b) C6H6 + 140°C Ph COOEt c) calor calor + X d) AlCl3 + calor X = CHO, CN, COOR' O O e) C6H6 + AcO + H3O calor O Me3SiO f) calor + O OMe OSiMe3 g) + H3O COOEt H3O+ Me3SiO o 170 C h) COOMe O O Calor + i) N Bn O NPh O Síntesis Orgánica A 14 Problema 2. Dibuje el dieno y el dienófilo que dan origen a los siguientes aductos. O MeO O O OH i) ii) H OMe O OH iii) Discuta el siguiente hecho experimental: OMe H OMe CHO + O PhH, RT, 288 h 52 % CO2Et OMe H CHO O H H CO2Et CO2Et CHO O + H (1:1.18) Problema 3. Formule un producto de cicloadición endo por ataque a la cara Re y Si del C-α del acrilato (R* auxiliar quiral). R3 R*X R1 + O R2 Problema 4. Indique la dirección del ataque del nucleófilo (diga la cara) en los siguientes acrilatos. Identifique el elemento de control de la quiralidad. Señale la oxazolidina de Evans y la borneno-10,2-sultama de Oppolzer. R a) RS H Et O d) O b) O RL O Al + N TiCl4 O O O O MLn tBu c) H HO MLn R Et O R Et2AlCl2 e) - N S O O O MLn R H O R Síntesis Orgánica A 15 Problema 5. Prediga la estereoquímica de las siguientes reacciones de cicloadición. Justifique. O O a) N + Et2AlCl O - 100 C, CH2Cl2 Ph Me3AlCl, 3 eq. b) N SO2 O c) H d) O O N - 20 C, CH2Cl2 O 100 C O O CO2Me 60 C Problema 6. Dadas las siguientes reacciones de adición [4+2]: Xc H TiCl4 + + calor O H Xc O O 99 H COOCH3 i) Xc = N ii) Xc = CH3 F3C : 97 H O a) b) c) d) 1 dr endo: exo > 95:5 3 H3C : Xc dr endo: exo > 95:5 CH3 Explique brevemente por qué son reacciones térmicamente permitidas. Justifique por qué el isómero endo es el preferencial. Dentro de los isómeros endo calcule el exceso diastereomérico (de) para los casos i) e ii). Para cada uno de los casos i) e ii), indique la cara (Re, Si) por la cual el acrilato se adiciona al ciclopentadieno. En base al estado de transición (dibújelo) explique la selectividad distereofacial observada en cada caso. Síntesis Orgánica A 16 Problema 7. Justifique los siguientes resultados experimentales. + O O COX O O COX H TiCl4 -63ºC 81% : : 95,3% 49) 97,7% (97 : : 1,3% 1) O O O O 1,9% (1 H TiCl4 -78ºC 86% Problema 8. Dada la siguiente reacción: O O N O O + N Cu N t-Bu t-Bu O o THF, - 78 C COX Rend.: 86% ds 98% es > 99% i) ii) iii) iv) Defina los téminos ds y es. Defina exceso enantiomérico (ee) y calcule %ee para el producto. Indique la causa de la selectividad por el isómero obtenido. De qué tipo de selectividad se trata? Justifique. Indique la cara (Re, Si) por la cual la acriloiloxazolidinona adiciona al ciclopentadieno. Postule el estado de transición que justifica la estereoquímica del producto. Teniendo en cuenta la topicidad del catalizador Cu – bisoxazolina, justifique brevemente la causa de la pureza óptica obtenida en el producto. Síntesis Orgánica A 17 Problema 9. Formule los productos que se obtienen en las siguientes reacciones. Ph calor calor i) ii) O iii) calor O Ph iv) SePh calor O v) OH Me + Br NaIO4 OEt O + v) R + OH (EtO)3C H3O R1 Problema 10. Escriba el producto con la estereoquímica correcta en los siguientes reordenamientos de Claisen: 1) Δ a) O 2) hidrólisis OSiMe3 b) O Δ Me c) O Δ Me Problema 11. Complete el siguiente esquema sintético. Formule cada intermediario con la estereoquímica correcta. Síntesis Orgánica A 18 Serie de Problemas No5 Reacciones de acoplamiento C-C y metátesis Problema 1. Justifique la estereoquímica del producto obtenido en base al mecanismo de la reacción. H CO2Et EtO2C Br a) H Pd (OAc)2, PPh3 K2CO3, MeCN R3SiO R3SiO OSiR3 OSiR3 b) D Pd(PPh3)4 9-BBN-H A NaOH, PhBr 85% D D H H D Ph H 9-BBN-D Pd(PPh3)4 B NaOH, PhBr 85% D D H D H Ph c) MeO O H Br H OMe Pd(PPh3)4 2% N Me H N H H CuI 20% O OMe O O OMe O Me Tolueno, t.a. 2h, H O Problema 2. El acoplamiento cruzado de Suzuki se empleó para la síntesis del (C-10)-allofarneseno (A). Este compuesto se obtuvo con 89 % de rendimiento y con un exceso diastereomérico (de) del 94 % (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2467.) B O O Pd(PPh3)4 + Br i) ii) iii) iv) NaOH (ac) benceno, reflujo A Dibuje la estructura de A Dibuje la estructura del diastereoisómero minoritario. Defina exceso diastereomérico e indique la relación de diastereómeros (dr) de la reacción Escriba el ciclo catalítico que dio lugar a la formación de A Síntesis Orgánica A 19 Problema 3. Escriba los productos esperados para las reacciones 1 a 4. Indique claramente la estereoquímica de los mismos. Formule el ciclo catalítico para estas reacciones. O 1) Me Me O R + Me3Sn OSiMe2tBu Pd(PPh3)4 A LiCl, THF Me OTf I Pd(PPh3)4 Me 2) O B THF, reflujo Sn(Bu)3 O 3) C5H11 + Br O B(OH)2 4) C5H11 Pd(PPh3)4 K2CO3 O C7H15 B(OH)2 Dioxano, 90ºC Pd(PPh3)4 K2CO3 O + Br C O C7H15 D Dioxano, 90ºC Problema 4. Formule el producto de la siguiente reacción y justifique la estereoselectividad observada. Indique el estado de oxidación del Pd cuando ingresa al ciclo catalítico y formule una reacción posible para su formación. O O COOMe OTf N PdCl2 / Et3N / PPh3 + D o DMF, 60 C N Problema 5. Complete las siguientes reacciones. O Cl EtO2C CO2Et Cl a) PCy3 Ru PCy3 O Cl Cl Ph A c) O b) F Cl O PCy3 Ru PCy3 PCy3 Ph C PhH, reflujo, 20h PhH, reflujo Cl PCy3 Ru OH O Ph B d) O N PhH, reflujo, 20h O Cl Cl PCy3 Ru PCy3 Cl2CH2 Ph Ph D Síntesis Orgánica A 20 Problema 6. Formule los productos de las siguientes reacciones de metátesis en tándem y formule los intermediarios. Justifique el bajo rendimiento en el caso B e indique cuáles son los posibles productos secundarios. (T. L. Choi, R. H. Grubbs, Chem. Comm. 2001, 2648-2649) Síntesis Orgánica A Serie de Problema No6 Enolatos, Condensación Aldólica y Adición de Michael Problema 1. Discuta la selectividad de las siguientes reacciones e indique en que podría transformar los productos obtenidos. O R O LDA, THF a) Me3SiCl A B -78 ºC O O Et3N / Me3SiCl b) C DME MeLi D PhCH2NMe3F TiCl4 O E F c) Proponga un camino sintético adecuado utilizando cloruro de terbutilo. Justifique. O O d) O 1)Ac2O / CCl4/HClO4 1)LiMe (2,2 eq.)/DME F 2)NaHCO3 2)CH3CH2I Problema 2. Realice las siguientes transformaciones. O O O O O 21 Síntesis Orgánica A 22 Problema 3. Proponga métodos convenientes para la síntesis de los siguientes compuestos. Compare los resultados y discuta ventajas y limitaciones. a) COOR b) COOR c) COOEt Para R: H y Et; utilizando la síntesis malónica o a partir de acetato de etilo. Para R: H y Et. A partir de COOEt A partir de COOEt Br d) COOEt COOH COOH e) COOH f) Problema 4. Indique cómo procedería para obtener los siguientes ésteres partiendo de precursores adecuados. Formule, cuando sea posible, más de un procedimiento y discuta sus ventajas relativas. OH a) COOR Para R: H y Et. OH c) COOMe b) COOH HO Ph COOR d) A partir de acetato de etilo. e) COOEt EtOOC Ph O O COOH f) COOEt A partir de butanoato de etilo y a partir de ácido butanóico. g) O COOMe SMe 23 Síntesis Orgánica A Problema 5. Complete las siguientes reacciones. EtOK EtOH COOH Cl2, PCl3 (cat.) a) 1)Br2/P, Et2O COOH b) calor ? A ? 2)calor COOH COOH NH2 I2, THF LICA, THF COOEt c) C B - 78oC o - 78 C PhSeBr Ph2S2 ? ? COOEt Problema 6. Proponga métodos para obtener los siguientes compuestos. a) CN Ph b) COOEt O A partir de acetoacetato de etilo O OH A partir de O c) d) Ph S O O COOMe A partir de acetoacetato de metilo. Problema 7. Completar las siguientes reacciones, usando en cada caso al menos una reacción de funcionalidad invertida. a) OH Ph2C CHO Ph2CO O b) O OH c) H O H O Síntesis Orgánica A 24 Problema 8. Realizar las siguientes transformaciones. Problema 9. a) En la reacción de 3-pentanona con LDA (-780C, THF), discuta la formación de los enolatos E y Z en ausencia y en presencia de HMPT. b) Justifique los siguientes resultados en base al modelo de Ireland. Discuta claramente. OLi O R Me LiNL2 THF OLi R Me E(O)-enolato R OMe Et t-Bu NEt2 Me R Z(O)-enolato E(O)/Z(O) 95/5 50/50 0/100 0/100 Problema 10. Empleando la síntesis asimétrica de Helmchen: a) Cómo prepararía los compuestos A y B. H CH3 CH3 A H B OH OH b) Utilizando ácido propanoico como sustrato, indique cómo prepararía los compuestos C y D. H C OH CH3 Ph CH3 D H Ph OH Problema 11. Empleando ácido propanoico y un auxiliar quiral de Evans apropiado, indique cómo prepararía los siguientes compuestos: a) ácido (R)3-fenil-2-metilpropanoico; (b) (R)3fenil-2-metilpropanol; (c) ácido (R)2-metilbutanoico ; (d) (R)2-metilbutanol. Problema 12. Utilizando el auxiliar quiral de Oppolzer y al ácido propanoico como sustrato, indique cómo obtendría el ácido (S)-3-fenil-2-metilpropanoico. Síntesis Orgánica A 25 Problema 13. Justifique los siguientes hechos experimentales: CH3 a) CH3 MeI LDA THF O CH3 H O H 1. LDA / THF b) CH3 2. MeI O O Problema 14. Indique la secuencia sintética para obtener los compuestos A, B y C, haciendo uso del auxiliar quiral de Meyers. O O A C B Ph O Ph Ph Problema 15. a) En la reacción de 3-pentanona con LDA (-780C, THF): Indique los productos que se obtendrían por reacción entre el enolato Z y benzaldehido por la cara Re y Si, respectivamente. (Ejemplifique con el modelo de Zimmerman - Traxler). b) Explicar la diferencia de selectividad e indique los productos que se forman. syn : anti >98:<2 PhCHO H3 C O H CH3 O Síntesis Orgánica A 26 Problema 16. Prediga el principal diasterómero que se forma en las siguientes reacciones, indicando el estado de transición de Zimmerman - Traxler. OMe 1) LDA 2)PhCHO 3)H3O+ O Problema 17. Prediga el producto de las siguientes adiciones estereoselectivas de compuestos organometálicos al grupo carbonilo: Me H H a) Ph Et b) Cl MeMgBr H O O Me H c) BnO EtMgBr H O CH 3 H MeLi d) Ph O H Me 2TiCl2 O O Problema 18. Indique que producto se obtendría en las siguientes reacciones: O OSiMe3 a) O 1) LDA b) 2) i-PrCHO OSiMe3 c) tBu 1) LDA O 2) i-PrCHO CH3 1) SnCl4 d) Ph 2) i-PrCHO OSiMe3 H + tBu O Problema 19. Justifique los siguientes hechos experimentales: a) O tBu OSiMe3 O 1) LDA tBu R 2) RCHO O OH + tBu B A (1) R Ph t-Bu i-Pr PhCH2 Ph2CH R TMSO TMSO %A 75 >95 75 87 >90 %B 25 <5 25 13 <10 OH TiCl4 Síntesis Orgánica A 27 b) O 1) Bu2BOTf i-Pr2NEt O OH O + R 2) RCHO t-BuMe2SiO t-BuMe2SiO R t-BuMe2SiO B A (2) R Ph i-Pr Et BnCH2CH2 OH %A 2,5 <1 2 4 %B 97,5 >99 98 96 c) 1) NMgBr O O tBu THF; -50C Me3SiO 2) RCHO tBu O OH R + tBu B A R Ph i-Pr t-Bu %A 95 92 95 R Me3SiO Me3SiO (1) OH %B 5 8 5 d) Cuando el enolato de 1 se genera con MTMP en presencia de TiCl(Oi-Pr)3 seguido de la adición del aldehido (RCHO) se obtiene los siguientes resultados: R Ph i-Pr t-Bu %A 20 5 5 %B 80 95 95 Problema 20. a) Prediga el producto principal de la siguiente reacción. Bu2BOTf (1,1 eq.) O O O PhCHO iPr2NEt (1,3 eq.) CH2Cl2 N iPr Bu2BOTf (2,0 eq.) iPr2NEt (2.2 eq.) CH2Cl2 PhCHO Síntesis Orgánica A 28 b) Discuta los siguientes hechos experimentales. O O O O O O 1)Bu2BOTf iPr2NEt (1 eq) N O N R 2)catalizador, RCHO iPr O OH + O N R iPr iPr A Catalizador SnCl4 TiCl4 Et2AlCl OH A 7 13 86 B B 93 87 14 Problema 21. a) Complete la siguiente reacción enantioselectiva considerando que el producto obtenido A es anti. b) Justifique detalladamente la isomería del enolato formado por reacción con 1 equivalente de (S,S)-2,5-dimetilborolano trifluorometansulfonato . c) Dibuje el estado de transición que conduce al compuesto propuesto indicando la topicidad del ataque. Justifique detalladamente. 1) s O Et3CS s B OTf CH3 2) (1eq.), iPrEt2N (1eq.) A (anti) O H Síntesis Orgánica A 29 Serie de Problema No7 Compuestos organometálicos Problema 1. Proponga uno a más métodos para preparar cada uno de los siguientes compuestos organolíticos a) MeLi b) s-BuLi c) n-BuLi e) PhLi f) LiCPh3 g) CH2=CHLi Li H R OCH3 Li i) h) j) k) H Li CH2Li Li m) l) n) N Li Li o) q) p) Li O S Li N OCH3 Problema 2. Describa los productos que se obtendrán en las siguientes reacciones O a) n-BuLi (2 eq.) N TMEDA / THF -20°C H n-BuLi (1 eq.) b) TMEDA / hexano n-BuLi (1 eq.) c) H COOEt TMEDA / pentano /éter -120°C n-BuLi (1 eq.) d) e) N(CH3)2 CONEt2 Y éter, 25°C, 24 hs s-BuLi / TMEDA THF, -78°C E+ = D2O, MeI, DMF, CO2, (COEt)2O, ArCHO, I2, etc. E+ H Li Síntesis Orgánica A H R i) PhCHO t-BuLi (2 eq.) ii)NH4Cl/H2O THF/pentano/éter -100 ºC H Br Problema 3. Efectuar las siguientes transformaciones: NO2 NO2 Br COOH a) CO2H CO2H b) Br O COOH c) Br d) CH3 O n-C5H11 H COCH3 Br e) S CHO S Problema 4. Completar las siguientes reacciones a) RCOOH LiH/THF, -78°C LiR'/THF, -78°C HCl A H2O b) R1R2R3CCO2R4 + R5Li THF NH4Cl H2O CH2OH 30 Síntesis Orgánica A c) n-PrMgCl O HMPA, 5 hs, 80°C O (EtCO)2O n-BuMgBr d) NH4Cl H2O Et2O, -70°C H3O+ R'Li R'COCN e) CN f) H3O+ MeMgI PhH, reflujo, 24 hs O g) Et2O Li N h) -20°C O O N OH t-BuNH2 i) CH3CH2CHO -78°C LDA, THF 1)MeLi, 2 eq. i) Me2CO Et2O 2) H3O+ ii) H3O+ LDA i) ClSiMe3, THF, 0°C THF, 0°C ii) H2O -20°C ciclohexanona 0°C, 15 min. i) H2O ii) Ac. oxálico, pH = 4,5 Problema 5. ¿Cómo efectuaría las siguientes transformaciones? O H O R O N (R)-Lactona Ph OCH3 O R H O (S)-Lactona 31 Síntesis Orgánica A Problema 6.Indicar los productos obtenidos en las siguientes reacciones: O (1 eq.) O COOEt O CuLi 2 H2O HO- Cl calor Problema 7. Realizar las siguientes transformaciones O O a) Br Cl b) CH3 COOMe COOMe c) OH d) O OH O O e) Br R 32 Síntesis Orgánica A f) COOMe MeO g) O OH MeOOC MeOOC COOMe COOMe H H h) OH H O H Problema 8. Realizar la siguiente transformación en no más de dos pasos. OH O O H OH Problema 9. Complete las siguientes secuencias de reacciones en las que se muestra la aplicación de la adición 1,4 de reactivos organometálicos para generar regioespecíficamenrte enolatos. O a) R12CuLi R2X A Et2O B Me3SiCl 1. MeLi 2.R2X C R1 = C5H11 O OMe R2 = COOMe b) Me2CuLi O éter A (EtO)2POCl HMPT B Li/EtNH2 t-BuOH C 33 Síntesis Orgánica A Problema 10. Realizar las siguientes transformaciones. O Cu(2-Th)(CN)Li 2 a) THF/(C2H5)2O, -78 ºC Cu(CN)Li 2 OTs b) 2 O Problema 11 . Proponga un mecanismo para la siguiente transformación. O (n-C4H9)2Cu(CN)Li2 HO CH3O2C CO2CH3 34 Síntesis Orgánica A 35 Serie de Problemas No8 Adición estereoselectiva al grupo carbonilo Problema 1. Justifique la estereoquímica de los productos de las siguientes reacciones: 1) MeMgBr 2) H3O+ 3)MeI, NaH O a) Ph O H O H3C OCH3 Ph COOH 4) [O] 97 % ee b) 1) MeMgBr 2) MeI, NaH 3)CrO3 OO S Ph Ph H H3C OCH3 COOH 97 % ee Problema 2. Prediga la estereoquímica de los productos utilizando el modelo de Cram y en cada caso dibuje el estado de transición. O 1. LiAlH4 a) O b) 2. H3O+ c) Ph 2. H3O+ CH3 O O H H 1. LiAlH(tBuO)3 1. Zn(BH4)2 CH3O 2. H3O+ N d) H 1. Zn(BD4)2 H 2. H3O+ O Problema 3. Justifique los siguientes resultados experimentales. O tBu OH Agente Reductor tBu + tBu OH Agente Reductor LiAlH4 8 92 NaBH4 20 80 Sia2BH 37 63 L-Selectride 93 7 Síntesis Orgánica A 36 Agente OH Reductor + o OH Agente Reductor NaBH4 86 14 LiAlH4 92 8 LiAl(OMe)3H 99 1 LiAl(OtBu)3H 94 6 L-Selectride 99,6 0,6 Problema 4. Prediga el estereoisómero mayoritario. O CH3 H CH3 1. LiAlH4 a) H O H b) 1. LiAlH4 H 2. H3O+ 2. H3O+ H O CH3 c) OH 1.Zn(BH4)2 d) H O 2. H3O+ H H N 1. NaBH4 2. H3O+ Problema 5. La redución de A y B con Zn(BH4)2 conduce a distintos diasterómeros. Justifique. O H O OH A H OSiMe2tBu B Síntesis Orgánica A Problema 6. Justifique los siguientes resultados experimentales: a) usando BINAL-H como catalizador. usando P-BINAL-H como catalizador. b) usando Ipc2Cl como catalizador quiral. O R es es O CH3 Ph R 100 O Ph Et 52 i-Pr 66 t-Bu 93 85 J. Am. Chem. Soc., 110, 1539 (1988) J. Am. Chem. Soc., 106,6709 (1984) c) prediga la estereoquímica para la siguiente reacción. P- BINAL-H THF (- 1000C) O J. Am. Chem. Soc., 106, 6717 (1984). Problema 7 a) Sintetice (-)Ipc2BCH2-CH=CH2 b) Complete las siguientes reacciones indicando el estado de transición involucrado y la topicidad. i) ii) 37 Síntesis Orgánica A Serie de Problemas No9 Olefinas y Reducciones Problema 1. Prediga los productos mayoritarios de las siguientes reacciones. H2, PtO2/C a) 1. PdCl 2, NaBH 4, EtOH PdCl 2, NaBH 4, EtOH, AcOH b) 2. AcOH, -25C EtOH O c) H2 (3 atm) COOEt d) PtO2, AcOH, 25 oC D2, (Ph3P)3RhCl D2, (Ph3P)RhCl e) PhH, EtOH O Problema 2. Complete las siguientes reacciones. O CHO N N LiAlH 4, Et2O a) b) NH O O OEt O Ph OH Ph c) OMe d) O Ph LiAlH 4/NaMeO THF PH f) tBu O e) LiAlH 4 O OH O tBu COOMe COOMe Ph g) NH 2 h) HN ? CH 3(CH 2)8CHO 2. NaBH 3CN, DMF Ph N H 1.NH 2NHTS N H OMe NNHTs OMe j) NaBH 3CN, DMF, HCl i) N OMe N OMe COOEt CHO 38 Síntesis Orgánica A 39 Problema 3. Indique como llevaría a cabo las siguientes transformaciones en un solo paso. NHAc NHAc a) b) F F Cl H Br OTs H Cl c) d) OH e) Br OMe OMe H OCH2 OCH3 1. CS2 , MeI f) 2. nBu3 SnH H H Problema 4. Señale las condiciones de reacción que producirían cada una de las siguientes transformaciones en un solo paso. I a) O O O O AcO AcO O b) O O O OMe OMe O NMe2 c) d) O e) OH O O p-MeO-C6H4 CN p-MeO-C6H4 COH O O OH O O O O O OH O OH f) g) O HO HOOC O O O COOEt O O O COOEt Síntesis Orgánica A 40 Problema 5. Completar las siguientes reacciones: OMe a) Na, EtOH NH3 ácido suave COOMe Na, EtOH b) ácido fuerte NH3 O 1. Li, NH3 (liq.) c) 2. H2O Problema 6. Dar los productos de reacción y comparar entre los diversos métodos. SeO2 a) O H2O2 Ph2Se2 b) H2O2 NaBH4,EtOH Problema 7. Completar las siguientes reacciones y evaluar el comportamiento de la función“peróxido” frente a enlaces múltiples. 1. KMnO4/C6H6 a) mCPBA b) diciclohexano-18-crown-6 CHCl3 2. NaOH c) O AcOOH d) H2O2/NaOH PhCO3H CHCl3 Síntesis Orgánica A CO3H CO3H COOH e) COOH f) Et2O Et2O HO H H O g) CF3CO3H/Na2HPO4 CH2Cl2 Problema 8. Indique los productos que se obtienen de las siguientes reacciones. OH OR mClPBA mClPBA b) a) O O 1) mClPBA c) MeOH 2) H3O+ OH H2O2,NaOH d) H J. Am. Chem. Soc. 100, 5946 (1978) J. Chem. Soc., Chem. Commun. 76 (1978) e) 1) mClPBA 2) tBuOK O f) OH mClPBA tBuO H3C Austr. J. Chem. 32, 1819 (1979) Problema 9. Justificar los siguientes resultados experimentales. a) R + R H-B B H b) RC CH + H-B B R H + 41 Síntesis Orgánica A 42 Serie de Problemas No10 Reducciones y Oxidaciones estereoselectivas de alquenos. Problema 1. Predecir el producto mayoritario. Justifique planteando el probable estado de transición. a) CH 3 H3 C OH OH t-BuOOH b) VO(acac) 2 t-BuOOH VO(acac) 2 J. Am. Chem. Soc., 95, 6136 (1973) OH c) t-BuOOH OH TBHP/VO(acac)2 (cat) d) C6 H 6, ref lujo Mo(CO)6 Problema 2. Predecir el producto mayoritario. Justifique planteando el probable estado de transición. OH a) t-BuOOH (+)-DET HO H Ti(OiPr)4 c) t-BuOOH (-)-DET b) Ti(OiPr)4 t-BuOOH (+)-DIPT Et OH Ti(OiPr)4 Problema 3. Cómo resolvería cinéticamente la siguiente mezcla racémica mediante una reacción de epoxidación. OH Síntesis Orgánica A 43 Problema 4. Dados los siguientes alquenos prediga el producto de hidroxilación utilizando los reactivos de Sharples indicados. Catalizador Ar O Catalizador (DHQD)2-PHAL (DHQD)2-PHAL R (DHQ)2-PHAL Ph COOEt Ph (DHQ)2-PHAL (DHQD)2-PYR Problema 5. Cómo llevaría a cabo las siguientes transformaciones químicas. a) b) Ph O O O O O O OH Ph O OCH3 OH O c) HO O Ph HO Ph N3 O d) HO O Ph HO Ph N3 Síntesis Orgánica A 44 Serie de Problemas Nº 11 Reacciones de alcoholes Problema 1. Completar las siguientes ecuaciones indicando qué reactivos emplearía o que productos obtendría según corresponda. Plantear al menos dos alternativas sintéticas diferentes y compararlas. Cl OH a) OH b) c) HBr 47%/100 0C + OH Cl Cl 91% 9% OH d) e) I OH f) Br OH Br OH OH OH g) HO Br HO OH Cl Síntesis Orgánica A 45 Problema 2. Empleando compuestos insaturados y reactivos adecuados, obtener los siguientes halogenuros. Br Br Problema 3. Justifique el siguiente hecho experimental. H OTf H O O H O O O O nBu4NX O C6H6 X H H O H O O + O A O H O H O B %A %B X=I 84 0 X=Br 42 43 X=Cl 22 62 Problema 4. Complete las siguientes reacciones y formule el mecanismo involucrado. N a) HO H S OH iPr b) COOEt DEAD, PPh3 PhCOOH N3 iPr O Síntesis Orgánica A 46 Problema 5. Dados los siguientes alquenos, indique como los obtendría por deshidratación de los correspondientes alcoholes (en los casos a - f) y de dioles (casos g - h). a) b) e) f) c) d) g) h) Problema 6. Proponga rutas sintéticas adecuadas para realizar las siguientes transformaciones químicas. Problema 7. Indique los productos que se obtendrían en las siguientes reacciones justificando la regio y estereoquímica. SePh a) Ph 1. H2O2 2. calor SePh 1. H2O2 Ph 2. calor b) Síntesis Orgánica A 47 Problema 8. Completar y discutir acerca de las condiciones, mecanismos y productos obtenidos en las siguientes reacciones. Et H H2 O2 / THF / HOAc LDA / THF / PhSeCl O H A O COOEt B NO2 Se)2 / NaBH4 / EtOH OMs H2 O2 / THF / HOAc C D OMe Problema 9. Completar justificando la formación del o los productos de reacción teniendo en cuenta factores que inciden en la estabilidad del complejo activado de una eliminación, tales como conjugación, sustitución, enlaces endocíclicos vs. exocíclicos y regla de Bredt. Br Base a) COOH Br Δ b) c) O HO Me H d) OMe H3PO4 (c) / Δ e) N H f) + N OH- D EtOH / H2 O 90 C O OH PhO)3 P / Br2 K2 CO3 / iPr2 O / Δ DBU DMF 48 Síntesis Orgánica A Serie de Problemas N o12 Síntesis total. Problema 1. Mediante un análisis retrosintético conveniente, indique los compuestos de partida accesibles para obtener a) y b). Formule la síntesis correspondiente. O a) b) O O (+/-) Problema 2. Formule un esquema retrosintético y sintetice los siguientes compuestos a partir de materias primas accesibles. H a) b) OH H c) O O COH H H COOH d) O O HN O e) O O f) g) O H H Problema 3. Formule un esquema retrosintético para cada uno de los siguientes compuestos. Plantee un camino sintético para los mismos. a) O b) Problema 4. Proponga una ruta sintética para la obtención del compuesto 1 a partir del precursor avanzado indicado abajo. Síntesis Orgánica A 49 S H S CHO O O O 1 Problema 5. La síntesis de reserpina de Woodward (J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2023 y 2657) es una de las síntesis clásicas del alcaloide aislado de Rauwolfia serpentina. El intermediario I se sintetizó en forma racémica pero con las configuraciones relativas indicadas. HO O H H I H O a) Proponga un análisis retrosintético para I hasta llegar a presursores de hasta 6 átomos de carbono . b) Proponga una síntesis de I acorde con el análisis retrosintético. c) Sugiera una ruta de síntesis para obtener II a partir de I. Indique claramente los reactivos utilizados y, de ser necesario, los grupos protectores empleados: d) H OH O H O H H O I OH OH H H2C H H II Problema 6. Realice un análisis retrosintético y el camino sintético que conduzca a las sustancias indicadas a partir de compuestos acíclicos asequibles. Síntesis Orgánica A O a) b) O 50 O H O Ph OH N H Ph Ph c) NH Ph Problema 7. Diseñe la secuencia sintética que conduzca al producto final a partir de los intermediarios dados y utilizando todos los reactivos indicados, en el orden conveniente. a) O OH O O MeOOC a) KClO / MeOH b) (CO)2Cl2 / DMSO c) Ph3P=CHOCH3 d) PCC e) HCl / THF, DME f) OsO4 / NaIO4 g) MeMgBr h) LDA, MeI i) LiAlH4 / THF b) O O CHO OMe OTHP OH H OH a)LiC CCO2Me /THF b) LiOMe, THF d) OsO4, Me3NO, C5H5N, t-BuOH - H2O f) PCC / CH2Cl2 e) LiMe2Cu / THF g) TsOH / MeOH h) DHP / TsOH / CH2Cl2 i) 0,01N PhSH, Tolueno, 200oC c) c) MeOCH=CHCH2P+Ph3Br-, n-BuLi / THF Síntesis Orgánica A MeO CHO O MeOOC OH O O a) O e) pTsOH / MeOH 51 H , NaMeO i) t-BuOK, MeI l) NaBH3CN, DMF b) LDA / CH2O c) pTsNHNH2 f) NaH, MeI g) pTsOH, acetona j) H2 / Pd k) DHP, PPTS, CH2Cl2 m) PPTS / EtOH d) MeLi, Et2O h) LiAlH4, THF n) PCC d) H O O OBn OBn O O a) t-BuOK / t-BuOH b) e) HOCH2CH2OH, pTsOH H Me OH d) MgBr , CuI c) MeLi / THF MgBr , CuI f) H2, Pd / C g) Sia2BH, THF; NaOH, H2O2 h) PCC, CH2Cl2 i) MsCl, Et3N, CH2Cl2 k) NaOH, EtOH l) (OEt)2 P O j) OsO4, NaIO4 , KOH O Problema 8. Realice un análisis retrosintético para las siguientes moléculas blanco a partir de los precursores indicados en cada caso. Formule la síntesis correspondiente. O OH COOMe a) H H O H b) O H OH O OH H H O H Síntesis Orgánica A 52 Problema 9. La siguiente secuencia corresponde a la síntesis del anillo FG de brevetoxina B, una neurotoxina asociada a la “marea roja”. Complete la secuencia utilizando únicamente todos los reactivos abajo indicados, especificando cada intermediario de síntesis. Me Me O O Ph O H H Me Me O O OH Ph O H H III OH Me IV 1) PPTS, CH2Cl2, 0 →25ºC 2) Ph3P=CMeCO2Et, PhH, 50 ºC 3) a) BH3, THF, 25 ºC; b) H2O2, NaOH, 0 ºC 5) BuMe2SiCl, imidazol, DMF, 50 ºC 7) mCPBA, Cl2CH2, 0ºC 9) O H 4) DIBAL 6) (COCl)2, DMSO, CH2Cl2 8) Ph3P=CH2, THF, 0ºC nBu4NF, THF, 25 ºC Problema 10. El intermediario VI en la síntesis de (±)- hirsuteno se obtiene a partir de 2-metil2-pentenona (V), utilizando todos los reactivos abajo indicados. Ordene los reactivos indicando cada intermediario obtenido en la secuencia. Justifique el curso estereoquímico de las reacciones cuando corresponda. O O O H V 1) nBu4NF VI 3) a) LDA, THF, -78ºC; b) tBuMeSiCl, HMPA 2) Ac2O, Et3N 4) a) PhSeCl, Cl2CH2, -78 ºC; b) H2O2, THF 5) NaBH4, CeCl3 6) Cl3CH, reflujo Problema 11. El esquema siguiente muestra una síntesis reciente del Prof. Jennings (J.Org. Chem., 2006, 71, 7911) de diospongina, un metabolito de Dioscorea spongiosa con actividad contra la osteoporosis. i) Ordene los reactivos empleados en dicho esquema y formule los intermediarios sintéticos. ii) Justifique la estereoquímica observada en 2. O O OH O O OTES OH 1 2 3 Síntesis Orgánica A 53 Reactivos utilizados de 1 a 2: a) H2O2, H2O, NaOH, MeOH, 0 ºC O , DMAP, Et3N, CH2Cl 2, t.a., 2 h. b) Cl Ta, 4 h y luego nuetralizar. c) Grubbs, CH2Cl2, 50 ºC, 3 h. d) NaBH4, THF-H2O, 0 ºC, 1,5 h. e) Et3SiCl (TESCl), DMAP; Et3N, t.a., 6 h. Reactivos utilizados de 2 a 3: f) PhMgBr, Et2O, -78 ºC a t.a., 5 h. g) i)O3, CH2Cl2, -78 º C, 15 min y luego ii) Me2S MgBr , Et2O-THF, -78 ºC, 2 h y luego ii) Et3SiH, TFA, CH2Cl2, -40 ºC, 5 h. h) i) i)Dess-Martin periodinano, CH2Cl2, 0 ºC a t.a., 3 h. j) 1 % HCl en EtOH, t.a., 6 h. Nota: El Et3SiH reduce hemiacetales cíclicos a éteres cíclicos. Problema 12. El intermediario B se ha utilizado en la síntesis total de Swinholido A, un antifúngico y potente quimioterapeútico aislado de Theonella Swinhoei, una esponja que habita en el Mar Rojo. Postule una ruta sintética para la obtención de B a partir de A. Utilice todos los reactivos listados a continuación, formulando todos los intermediarios de la síntesis. Dibuje el estado de transición de la epoxidación de Sharpless, justificando la esteroquímica. Discuta las ventajas de la utilización de esta reacción en este paso de la síntesis. Me OH O OH OH (+/-) mezcla racémica A B a) ®RedAl, THF, 20 ºC, 18 h; b) Ti(OiPr)4, (+) DIPT, tBuOOH, CH2Cl2, -20 ºC.; c) i) O3, MeOH, -20 ºC, 10'; ii) Me2S, 20 ºC, 16 h, HCl 1M. Problema 13. El compuesto B es un intermediario de la síntesis total de (+)-asteriscanólido (J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2742-2748). Sintetice B a partir de A. Formule la retrosíntesis. Tenga en cuenta que en alguno de los pasos debe usar el siguiente reactivo: i) LDA (1 equiv.); ii) Tf2O. Síntesis Orgánica A O CO2Me H H H O H 54 H O B A Problema 14 Sintetice el compuesto I a partir de II. Formule la retrosíntesis. Justifique el curso estereoquímico de la ruta sintética propuesta. O H I CO2Me O O O Me H I (+/-) II Problema 15. i) Se ha descripto un procedimiento para la construcción de policiclos que se ejemplifica en el ejercicio. Complete la secuencia con todos los reactivos indicados. ii) Sugiera el proceso que conduce a la formación de C a partir de B. MesN OTBS OTBS O NMes (cat), Cl Ru Ph Cl PCy3 CO2Me , CH2Cl2 H B A O TBSO CO2Me H C O H O Me D a) Br , NaH e) NaBH4, DMSO b) i) n-Bu4F, THF; ii) NaH, THF f) DIBAL-H g) c) DIBAL-H COOEt, Et2O.BF3 H d) Ph3PBr2, C5H5N,Cl2CH2 Síntesis Orgánica A 55 Problema 16 Formule un camino retrosintético adecuado, y en base a éste proponga una ruta sintética conveniente para la síntesis de la siguiente molécula en forma racémica. Como compuestos de partida puede utilizar compuestos acíclicos de hasta 4 átomos de carbono y un compuesto aromático sustituído por aldehído y/o hidroxilo y/o halógeno, de hasta 7 átomos de carbono. HO OH OH (+/-) OH