Trombocitopenia asociada al virus de inmunodeficiencia humana

Trombocitopenia
asociada al virus de inmunodeficiencia humana
Castellanos Sinco HB,* Gutierrez Romero M,* Collazo Jaloma J*
* Servicio de Hematología (Unidad 103) del Hospital General de México, O.D., Ciudad de México.
RESUMEN
ABSTRACT
La trombocitopenia crónica es una alteración hematológica frecuente en enfermos infectados por virus de inmunodeficiencia
humana (VIH). La mayoría de las ocasiones es asintomática, pero
se puede presentar con diferentes manifestaciones de síndrome
hemorrágico. En relación a la fisiopatología, incluye tanto destrucción periférica acelerada de plaquetas como producción deficiente o inefectiva de las mismas a partir de megacariocitos
infectados. La trombocitopenia asociada a VIH (VIH-Tp) responde
a tratamiento antirretroviral. La mayoría de los estudios han evaluado a la zidovudina y demostrado el efecto que tiene en incrementar la cuenta plaquetaria, pero el tratamiento antirretroviral
altamente activo (HAART) con sus diferentes combinaciones también aumenta la cuenta de plaquetas. Cuando el tratamiento antirretoviral no resulta efectivo o no es tolerado se pueden utilizar otras
medidas terapéuticas tales como: inmunoglobulina intravenosa
(IgIV), anti-D IV, esteroides o esplenectomía. Otras modalidades
de tratamiento como interferón, vincristina, danazol, radiaciones
esplénicas a dosis bajas, inmunoabsorción con proteína A han
presentado tasas de respuesta limitadas. No se tiene documentado el efecto del rituximab y del tratamiento de erradicación de Helicobacter pylori en esta patología. Alternativamente la VIH-Tp
puede manejarse con hiperestimulación farmacológica de la megacariopoyesis con trombopoyetina. Hay evidencia reciente de
que el receptor de quimocina CXCR4 (correceptor para el ingreso
celular del VIH a linfocitos T) se expresa en los megacariocitos, lo
cual representa un punto clave sobre el cual se están desarrollando nuevas estrategias de tratamiento.
The chronic thrombocytopenia is an hematologic frequent alteration in patients infected by human immunodeficiency virus (HIV).
The majority of the occasions is asymtomatic, but it is possible
to present with different manifestations of hemorrhagic syndrome. In relation to the physiopatology, it includes both peripheral
intensive destruction of platelets and deficient or ineffective production of the same ones from megakaryocytes infected. The
thrombocytopenia associated with HIV (HIV-Tp) answers to antiretroviral treatment. The majority of the studies have evaluated
the zidovudine and demonstrated the effect that has in increasing the platelet count, but the anti-retroviral highly active treatment (HAART) with his different combinations also increases
the count of platelets. When the treatment antiretoviral does not
turn out to be effective or is not tolerated they can use other
such therapeutic measures as: intravenous immunoglobulin
(IgIV), anti-D IV, steroids or splenectomy. Other modalities of
treatment as interferon, vincristine, danazol, splenics radiations
to low doses, immunoabsorption with protein A have presented limited rates of response. There is not had documented the effect
of the rituximab and of the treatment of eradication of Helicobacter pylori in this pathology. Alternative the HIV-Tp can manage
with pharmacological hyperstimulation of the megacariopoyesis
with thrombopoietin. There is recent evidence of which the recipient of quimocina CXCR4 (coreceptor for the cellular revenue of
the HIV to lymphocytes T) expresses in the megakaryocytes,
which represents a key point on which new strategies of treatment are developing.
Palabras clave: Trombocitopenia crónica, virus de inmunodeficiencia humana, plaquetas.
Key words: Chronic thrombocytopenia, human immunodeficiency virus, platelets, thrombocitopenia.
INTRODUCCIÓN
33% de aquéllos que tienen SIDA. 2 Se presenta en
cualquier estadio de la infección y no es una patología
marcadora de SIDA. 3 Clínicamente la VIH-Tp es similar a la púrpura trombocitopénica autoinmune (PTA)
que se observa en los individuos VIH negativos, excepto en que la hemorragia rara vez es grave, a pesar de la
trombocitopenia4. Sin embargo, el patrón de anticuerpos implicados en la destrucción plaquetaria periférica
en VIH-Tp es diferente a la relacionada en la trombocitopenia inmunológica. La trombocitopenia frecuentemente es la primera manifestación de la infección por
VIH y suele ser leve, con cuenta de plaquetas mayor a
50 X 109/L. La trombocitopenia de 50 X 10 9/L se pre-
En 1982 se documentó por primera vez por Morris
y cols. un síndrome de púrpura trombocitopénica inmunológica en hombres homosexuales, el cual actualmente se reconoce es secundario al VIH. 1 Desde
aquella época a este síndrome se le ha denominado:
trombocitopenia relacionada a VIH, trombocitopenia
inmune relacionada a VIH y trombocitopenia asociada
a VIH.
La trombocitopenia crónica es una complicación hematológica común en enfermos con VIH/SIDA, presentándose en 10% de los infectados por VIH y hasta en
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senta en 1 al 5% de los casos. 5 La incidencia general
de hemorragias es baja, pero se ha informado hasta en
8% de los enfermos.
FISIOPATOGENIA
La trombocitopenia en este tipo de enfermos se debe
a los siguientes dos mecanismos:2
1. Destrucción plaquetaria periférica incrementada inmuno-mediada (similar a lo visto en la PTA).
2. Producción plaquetaria alterada por megacariocitos
infectados.
Por otra parte, la trombocitopenia también puede ser
un fenómeno secundario, debida a hiperesplenismo (infección concomitante por virus de hepatitis B y C), infiltración de la médula ósea por agentes infecciosos o
linfoma o efectos mielosupresores de fármacos.
En relación con el mecanismo de destrucción periférica de plaquetas, éste puede deberse a:6
incluyendo proteínas de superficie como glicoproteína
IIb/IIIa (integrina α2b β3).11 La especificidad de los anticuerpos en los complejos inmunes incluye: anti-VIH-1
gp120, anti-CD4, anti-GPIb/IX, anti-GPIIb/IIIa y anti-talina H6.
En relación con el mecanismo de producción plaquetaria alterada debido a los efectos directos de la infección por VIH en la producción de megacariocitos y
liberación plaquetaria de la médula ósea, ésta habitualmente contribuye a la disminución de la cuenta de plaquetas en los estadios avanzados de la enfermedad.6
El VIH para infectar a las células utiliza como receptor primario a CD4 y a un receptor de quimocina como
correceptor. Los correceptores más estudiados son:
CCR5 para los macrófagos y CXCR4 para los linfocitos
T. Hay evidencia bien establecida de que el VIH infecta
a los megacariocitos. Los megacariocitos infectados exhiben cambios morfológicos en la microscopia electrónica, un incremento en la apoptosis y por medio de
microscopio electrónico se han demostrado partículas
virales intracelulares.8 Los datos más recientes sugieren
que el correceptor CXCR4 se expresa en toda la línea
1. Eliminación de plaquetas marcadas con anticuerpos
vía el receptor Fc, y por complejos inmunes, en
bazo, hígado e inclusive en médula ósea.7
2. Fagocitosis esplénica mediada por complemento.
3. Lisis plaquetaria mediada por anticuerpos, inducida
por peróxido, independiente del complemento.
Se ha documentado por medio de mediciones inmunológicas a través del método de polietilenglicol (PEG)
los valores de IgG, C3C4 y complejos inmunes circulantes en el suero de enfermos con VIH-Tp. Dichos valores
se han comparado contra los niveles exhibidos en los
enfermos con PTA sin VIH. Esta comparación estableció
que el nivel de IgG fue 5.8 veces mayor en individuos
con VIH-Tp, el valor de C3C 4 4.5 veces mayor y el de
complejos inmunes 2.1 veces mayor.8-10
Se ha identificado que los complejos inmunes contienen anticuerpos antiidiotípicos, factores del complemento C 3C 4 y fragmentos de membrana plaquetaria,
Figura 1. Biopsia de médula ósea demostrando hiperplasia
megacariocítica en respuesta a una VIH-Tp.
Tabla 1. Mecanismos fisiopatogénicos de la trombocitopenia asociada a VIH.
Mecanismo
Intervienen
Especificidad a
Inmunológico
IgG
C 3C 4
Complejos antígeno-anticuerpo
VIH-1 gp 120
CD4
GP Ib/IX
GP IIb/IIIa
Talina H6
Producción alterada
Receptor CXCR4
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Tabla 2.
Diagnóstico de trombocitopenia asociada a VIH
DIAGNÓSTICO VIH
1. Enfermedades marcadoras definitivas de VIH (con o sin evidencia por laboratorio). Candidiasis, criptococosis,
CMV, herpes simple y ulceración mucocutánea > 1 mes, sarcoma de Kaposi < 60 años, linfoma SNC < 60 años, M.
avium o M. kansasii, P. jiroveci, leucoencefalopatía multifocal progresiva, toxoplasmosis cerebral.
2. Enfermedades marcadoras definitivas de VIH (con evidencia por laboratorio). Coccidiodomicosis, encefalopatía
VIH, histoplasmosis, isosporiasis, sarcoma de Kaposi a cualquier edad, LNH SNC a cualquier edad, otros tipos de
LNH, cualquier enfermedad por micobacterias diferente de M. tuberculosis, M. tuberculosis extrapulmonar, salmonelosis recurrente, síndrome de desgaste por VIH, CD4 < 200/microL o < 14%, tuberculosis pulmonar, neumonía recurrente, cáncer cérvico uterino invasor.
3. Enfermedades presuntivas de VIH (con evidencia por laboratorio). Candidiasis oral, retinitis por CMV, micobacteriosis, sarcoma de Kaposi, P. jiroveci, toxoplasmosis cerebral, neumonía recurrente, tuberculosis pulmonar.
4. Estudios de laboratorio ELISA y Western Blot positivos.
DIAGNÓSTICO DE TROMBOCITOPENIA
CH, PERFIL INMUNOLÓGICO negativo, AMO megacariocitos aumentados, sin cambios displásicos.
megacariocítica, pero tiene funcionalidad sólo en las células tempranas. Estudios in vitro han documentado que
el VIH infecta a los megacariocitos vía receptor CD4 y
correceptor CXCR42 (Tabla 1 y Figura 1).
DIAGNÓSTICO
Se requiere primero el diagnóstico de infección por
VIH/SIDA, posteriormente documentar plaquetopenia,
descartando: síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, infiltración medular por neoplasia hematológica o
no hematológica, colagenopatías, infecciones virales,
bacterianas, micóticas, parasitarias, hepatopatía, hiperesplenismo (Tabla 2).
TRATAMIENTO
Mientras que muchos pacientes permanecen asintomáticos y pueden requerir tratamiento sólo en caso de
urgencias, como cirugías; otros, en especial aquéllos
con comorbilidades, pueden tener hemorragias frecuentes y requerir manejo continuo.2
El tratamiento actual para VIH-Tp se divide en dos
grupos:
1. Agentes de tratamiento primario de la infección por
VIH y que mejoran la producción plaquetaria.
2. Agentes que interfieren la destrucción periférica plaquetaria (como los empleados en la PTA clásica).12
Tratamiento de la infección por VIH
Entre los agentes antirretrovirales, la zidovudina
(AZT) es el más estudiado. En 1988 Hymes y cols.13 tra-
78
taron siete enfermos con VIH-Tp con cuentas plaquetarias menores a 150 x109/L e informaron respuestas positivas en dos semanas de tratamiento. Resultados
similares se demostraron por el Grupo Suizo de Estudios
Clínicos en VIH;14 10 enfermos se distribuyeron aleatoriamente para recibir AZT y placebo en un estudio cruzado y se documentó que se incrementaron las plaquetas
tras la administración de AZT, pero no tras placebo. El
incremento de la cuenta de plaquetas fue directamente
proporcional a la dosis de AZT.
Desde estos informes iniciales, otros estudios han demostrado la eficacia de dicho medicamento. La tasa de respuesta con AZT como monoterapia es de alrededor de
50%. Además, se ha documentado que el tratamiento
combinado actual del VIH (HAART) tiene efectos similares en el incremento de la cifra plaquetaria: 37 enfermos con VIH-Tp presentaron aumento plaquetario
después de tres meses de HAART.15
Tratamiento que interfiere
con la destrucción plaquetaria
En relación con los medicamentos que interfieren con
la destrucción periférica de plaquetas, los esteroides tienen una utilidad limitada en VIH-Tp, a pesar de la buena respuesta inicial que pueden exhibir los enfermos.
Las tasas de respuesta inicial varían desde 60 a 85%
posterior a un curso de cuatro semanas a una dosis de 1
mg/kg/día. La respuesta sostenida sólo es de 10 a 20%
de los casos.16 Uno de los efectos adversos más importantes es la inmunodepresión que ocasionan después de
su administración a largo plazo.2
La IgIV incrementa rápidamente la cifra plaquetaria
en 90% de los enfermos y su efecto inmunodepresor no
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es significativo; sin embargo, el costo es uno de los factores limitantes para su uso. Corresponde al tratamiento
de elección en el caso de una emergencia hemorrágica o
como medida de soporte previa a un procedimiento invasivo.2
El tratamiento con anti-D IV se puede utilizar en pacientes con VIH-Tp, no esplenectomizados, Rh positivos
que puedan tolerar una disminución de 1 a 2 g/dL de
hemoglobina (debido a que el mecanismo de acción
de éste fármaco implica la hemólisis de glóbulos rojos
Rh(+), que no hayan respondido a tratamiento antirretroviral o que no haya sido tolerado. Su costo comparado
contra el de IgIV es menor. La respuesta inicial con antiD IV es de alrededor de 83% y la de mantenimiento de
70 a 85%. 16 En una cohorte de enfermos con trombocitopenia del Hospital de Nueva York-Universidad de
Cornell17 se revisaron los efectos del anti-D IV en 53 pacientes VIH positivos: 50% de ellos presentaron una respuesta con duración mayor a tres semanas, y una tercera
parte de más de un mes. En el mismo estudio, la respuesta con anti-D IV se comparó de forma retrospectiva
con el efecto de IgIV en 10 enfermos con VIH-Tp. Nueve de los 10 enfermos presentaron una duración mayor
de la respuesta después de anti-D IV y la diferencia fue
estadísticamente significativa. 17 Este hallazgo clínico
fue confirmado en otro estudio prospectivo cruzado, en donde nueve enfermos con VIH-Tp se distribuyeron aleatoriamente para recibir IgIV y anti-D IV secuencialmente,
en periodos de tres meses.2 En ocho de nueve enfermos,
el efecto con anti-D IV tuvo mayor duración que el demostrado tras IgIV. Por lo previo, se puede concluir que
anti-D IV puede ser una mejor alternativa a IgIV para
enfermos con VIH-Tp que no responden o no toleran los
agentes antirretrovirales. Anti-D ofrece una respuesta de
mayor duración y un costo menor que la IgIV, además
de que no se ha probado que tenga efectos sobre la progresión clínica de la infección por VIH. En relación a su
principal efecto adverso, la disminución de hemoglobina, no se ha documentado que sea mayor en sujetos con
VIH.17
El uso de otros agentes, como danazol, vincristina e
interferón alfa, se debe reservar a los enfermos que sean
resistentes a AZT, HAART, IgIV y anti-D IV. A pesar de
respuestas favorables documentadas en series pequeñas,
los datos actuales se consideran como limitados. El interferón A mostró en un estudio 66% de respuesta, con
un tiempo promedio para presentarla de tres semanas,
pero la cifra plaquetaria regresó a niveles basales tras
descontinuar el fármaco. 16 El mecanismo de acción de
este medicamento no se encuentra bien dilucidado (antiviral, citotóxico o inmunosupresor).
Otras modalidades terapéuticas utilizadas en PTA
clásica se han aplicado a pacientes con VIH-Tp refracta-
ria, incluyendo dosis bajas de radiación esplénica18-20 e
inmunoabsorción con proteína A estafilocócica, 21 con
resultados limitados. La tasa de respuesta con dosis bajas de radiación esplénica (efectuada principalmente
para evitar procedimientos invasivos) en diferentes series
es de 30-70%.16 En el caso de la radiación esplénica
comparada contra esplenectomía en pacientes con VIHTp refractaria severa los datos proporcionados por un estudio determinan que la radiación carece de utilidad.20
No se tiene documentado el efecto del rituximab y
del tratamiento de erradicación de Helicobacter pylori
en esta patología.16
La esplenectomía es un procedimiento altamente
efectivo y produce incrementos sostenidos en la cuenta
plaquetaria en alrededor de 90% de los enfermos con
VIH-Tp,16 con respuestas completas de hasta 85%, inclusive puede ser efectiva en enfermos que son refractarios a esteroides y gamma globulina. Las cifras
plaquetarias permanecen elevadas más de seis meses en
82% de los sujetos con infecciones posquirúrgicas de alrededor de 5 a 6%. 16 Puede ser curativa en cerca de
50% de los pacientes con VIH-Tp refractaria. La mayoría
de las series reportadas han documentado que no acelera
la progresión clínica de VIH a SIDA.16 Se ha demostrado
que la esplenectomía produce mejores tasas de respuesta
en los enfermos con infección por VIH, que en aquéllos
con SIDA.23 Sin embargo, el riesgo de sepsis fulminante
posterior al procedimiento es mayor en enfermos con
VIH-Tp que en aquéllos con PTA VIH negativos.2
Líneas de investigación recientes correlacionan a la
trombopoyetina (TPO) con utilidad en el diagnóstico y
tratamiento de la VIH-Tp. La TPO es el principal regulador de la trombopoyesis y sus niveles séricos son inversamente proporcionales a la masa megacariocítica de la
médula ósea. Por ejemplo, en enfermedades como anemia aplástica los niveles de TPO son muy altos, lo previo en asociación al escaso número de megacariocitos
presentes. En contraste, en la PTA (caracterizada por
masa megacariocítica normal o aumentada), los niveles
de TPO son normales o bajos. Un estudio evaluó los niveles de TPO sérica en niños con VIH-Tp.24 Los pacientes con síntomas moderados de VIH presentaron TPO
normal o baja, aquellos con síntomas severos tuvieron
TPO alta. Estos hallazgos sugirieron que hay diferentes
mecanismos responsables de la disminución plaquetaria
en la infección por VIH. En el grupo con síntomas leves
y moderados el mecanismo fisiopatogénico predominante fue la destrucción periférica, mientras que en el grupo
con manifestaciones severas el aspecto etiológico importante fue la falta de producción medular. Los autores
concluyeron que el nivel de TPO puede ser útil en la diferenciación entre los mecanismos patogénicos de la
VIH-Tp.
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Posteriormente, se pensó en el hecho de que si los niveles de TPO endógena elevados no fueron suficientes
(en el contexto previo) para incrementar el número de
progenitores megacariocíticos, la hiperestimulación farmacológica de la megacariopoyesis con TPO pudiera
resultar en una elevación de la producción plaquetaria.
Para probar esto, tres chimpancés con VIH-Tp se trataron con TPO.25 En ellos las cifras plaquetarias se incrementaron tras el manejo con TPO y regresaron a los
niveles basales tras su suspensión, sin incrementos en la
carga viral. El aumento de plaquetas se correlacionó con
incremento en los progenitores de la serie megacariocítica de la médula ósea. Posteriormente se efectuó un estudio clínico en donde a seis enfermos con VIH-Tp se les
administró TPO26 y 100% respondió favorablemente. La
cuenta plaquetaria se mantuvo elevada mientras se aplicó TPO y regresó a los niveles pretratamiento dos semanas después de suspendido el medicamento. A pesar de
que la administración de TPO parece promisoria, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes ha detenido la implementación de este factor de crecimiento en la
práctica clínica.
Otras investigaciones recientes se han centrado en los
receptores de quimocina (que median la infección de
los megacariocitos por el VIH) como blancos terapéuticos
en dos vertientes: desarrollo de agentes que puedan bloquear o antagonizar el receptor y búsqueda de moléculas
que puedan disminuir la expresión del correceptor en la
superficie celular.27 (Tabla 3).
Tratamiento. Consideraciones prácticas
Cuando un paciente con VIH presenta trombocitopenia, es importante reconocer el mecanismo patogénico:
destrucción periférica aumentada o disminución de la
producción. Cuando la destrucción periférica es el mecanismo predominante, los enfermos habitualmente se
presentan con trombocitopenia aislada, sin anemia o
leuco-neutropenia. Se debe realizar diagnóstico diferencial (PTA en el contexto de una enfermedad autoinmune, padecimiento inflamatorio, secuestro esplénico en
aquellos coinfectados con virus de hepatitis B o C). Si la
trombocitopenia se presenta en el contexto de pancitopenia, se debe sospechar en disminución o inefectividad
Tabla 3.
Opciones terapéuticas en trombocitopenia asociada a VIH.
Opción
Implicación
Tratamiento de infección por VIH
• Antiretrovirales
AZT 50% de respuesta HAART
Tratamiento que interfiere destrucción
80
plaquetaria
•
Esteroides
Respuesta inicial 60-85%
Respuesta largo plazo 10-20%
Inmunodepresores
•
Ig IV
Respuesta 90%
No inmunodeprime
Elección: urgencias-cirugía
Costo alto
•
Anti D
Respuesta inicial: 83%
Se usa en enfermos no esplenectomizados
Causa disminución de Hb
Se usa cuando no hay respuesta a antiretrovirales
•
Danazol, vincristina e interferón alfa
En casos de resistencia a antiretrovirales,
esteroides Ig IV, anti D.
Respuestas variables
•
Radiación esplénica, inmunoabsorción
proteína A estafilocócica
Resultados limitados
•
Rituximab y erradicación H. pylori
No hay efecto establecido
•
Esplenectomía
Respuesta completa 85%
Se usa cuando no hay respuesta a antirretrovirales
•
Trombopoyetina, receptores de quimocina
En investigación
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de la producción por infección de los megacariocitos,
infiltración neoplásica de la médula ósea, infección de
la misma por otros gérmenes o efectos mielodepresores
de fármacos.16
Si se establece el diagnóstico de VIH-Tp hay diferentes opciones terapéuticas. El primer paso es considerar si
realmente se requiere alguna forma de tratamiento. Habitualmente los enfermos no desarrollan manifestaciones
de hemorragia hasta que la cifra plaquetaria es menor de
30 x 109/L. Sin embargo, se debe iniciar alguna forma terapéutica con cifras menores de 20 x 109/L. En el caso de
infección por VIH no tratada, se considerará de primera
línea los antirretrovirales (con o sin zidovudina). Si se
requiere de una rápida respuesta (en el caso de una
emergencia hemorrágica o como medida de soporte previa a un procedimiento invasivo) se considera de elección la IgIV (1g/kg/día por 4 días) y de segunda elección
a los esteroides (prednisona, 1 mg/kg/día). En pacientes
no esplenectomizados, Rh positivos que puedan tolerar
disminución de 1 a 2 g/dL de hemoglobina, que no hayan respondido a tratamiento antirretroviral o que no
haya sido tolerado, es de elección el manejo con anti-D
IV (50 a 75 μg/kg). La esplenectomía se considera cuando el enfermo no presenta respuesta satisfactoria con
HAART u otras modalidades terapéuticas. No se ha documentado el efecto del rituximab y del tratamiento de
erradicación de Helicobacter pylori en esta patología. El
uso de otros agentes, como danazol, vincristina e interferón A, se debe reservar a los enfermos que sean resistentes a AZT, HAART, IgIV y anti-D IV. A pesar de
respuestas favorables documentadas en series pequeñas,
los datos actuales se consideran como limitados16. La radiación esplénica no presenta efectos favorables para
considerarla como opción de manejo.20
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