Infección por Clostridium difficile

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Infección por
Clostridium difficile
Dolors Rodríguez-Pardo y Benito Almirante
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona. España.
C. difficile es un bacilo grampositivo anaerobio esporulado
asociado por primera vez a enfermedad en humanos en
1978, al identificarse como agente causal de la colitis
seudomembranosa1,2. Estudios realizados en Estados Unidos,
Canadá y Europa han demostrado que desde principios de
los años noventa la incidencia de diarrea asociada a C. difficile
(DACD) se ha multiplicado entre 2 y 4,5 veces, convirtiéndose
en una importante causa de morbilidad y mortalidad2-5.
Actualmente C. difficile es la principal causa de diarrea en
pacientes adultos hospitalizados, aunque también se han
descrito episodios en el ámbito comunitario2,6. El objetivo de
este artículo es presentar una revisión sobre la situación actual
de la DACD.
Puntos clave
C. difficile es el principal agente causal diagnosticado
de diarrea en pacientes adultos hospitalizados,
aunque también se han descrito casos de adquisición
comunitaria.
Los diferentes factores de riesgo asociados a la
aparición de esta enfermedad son: el consumo
reciente de antibióticos, la edad superior a los 65 años, la
estancia hospitalaria prolongada y haber presentado un
episodio previo de diarrea asociada a C. difficile.
El diagnóstico de la enfermedad se realiza mediante
la detección de la toxina de C. difficile en heces de
un paciente con un cuadro diarreico.
El metronidazol, por vía oral, es el tratamiento de
primera línea recomendado en una enfermedad no
grave, mientras que en el caso de una enfermedad grave
se aconseja la utilización de vancomicina oral.
La detección precoz de los casos, el establecimiento
de medidas de prevención de contacto, así como una
política activa de uso adecuado de los antibióticos, son
fundamentales para evitar la aparición de brotes de la
enfermedad en pacientes institucionalizados.
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Epidemiología
C. difficile forma parte de la flora normal fecal en el
1-3% de los residentes de la comunidad y en más del
20% de los adultos hospitalizados1,4. Se encuentra en
las heces de pacientes sintomáticos y asintomáticos y
el contagio se produce, a menudo, dentro del hospital
en un entorno contaminado por esporas, por lo que
el riesgo aumenta en proporción a la duración de
la hospitalización1,4. El neonato raramente sufre la
enfermedad, probablemente porque su intestino no
expresa los receptores para la toxina1. C. difficile afecta
especialmente a pacientes mayores de 65 años (tasas
de incidencia de hasta 228 casos/100.000 habitantes),
internados en hospitales y geriátricos, en quienes,
debido a la coexistencia de diferentes comorbilidades, el
consumo de antibióticos es muy elevado1,2,4. También se
han descrito brotes de DACD que afectan a grupos de
población considerados como de riesgo bajo (jóvenes de
la comunidad, puérperas, etc.)2,6.
Aspectos patogénicos
y factores de riesgo
La patogenia de la DACD se relaciona con la
producción de diversas toxinas (toxina A enterotóxica,
toxina B citotóxica y toxina binaria), que son reguladas
por el gen tcdC, y con la respuesta inflamatoria
que desencadenan1,2,7. Es probable que la respuesta
deficiente de la IgG a la toxina A de C. difficile por
parte del hospedador sea el factor que determine
qué pacientes presentarán diarrea y quiénes serán
únicamente portadores asintomáticos7. Recientemente,
se ha descrito la aparición de la cepa denominada
NAP I/ribotipo 027/toxinotipo III, capaz de producir
toxina binaria y, debido a una mutación en el locus
tcdC, presentar una elevada síntesis de toxinas A y
B2,3,5,7. Esta cepa, dotada de una mayor virulencia, se ha
asociado a los brotes descritos en América del Norte y
en diversos países europeos2,3,5, se ha relacionado con
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Detección de toxina de C. difficile en heces
Primer episodio de DACD
• Suspender o sustituir el antibiótico causal
• Evitar loperamida, opiáceos e IBP
• Brote no grave: metronidazol 500 mg/8 h
v.o. por 10-14 días
• Brote grave*: vancomicina 125 mg/6 h v.o.
por 10-14 días
Resolución de los síntomas
Primera recidiva
Misma estrategia que en
episodio inicial
Portador asintomático
No tratar
Persistencia de la clínica (≥ 6 días) o megacolon
• Cambiar a vancomicina v.o. (si metronidazol
previo)
• Asociar tratamiento por otra vía (metronidazol
i.v./vancomicina en enema o SNG)
• Asociar inmunoglobulinas (400 mg/kg/semana
por 2-3 dosis)
• Considerar colectomía subtotal
Segunda recidiva o posteriores
Vancomicina 125 mg/6 h v.o. por 10-14 días, seguido de
•Vancomicina v.o. dosis decrecientes:
125 mg/12 h por 7 días
125 mg/24 h por 7 días
125 mg/48 h por 8 días (4 dosis)
125 mg/72 h por 15 días (5 dosis) o
•Rifaximina 400 mg/12 h v.o. por 14 días
Considerar tratamientos adyuvantes:
•Asociar probióticos (Sacharomyces boulardii)
•Inmunoglobulina i.v. 400 mg/kg/3 semanas por 2-3 dosis
Tratamientos en estudio
Tolevamer
Fidaxomicina
Bioterapias:
•Anticuerpo monoclonal contra las toxinas A y B
•Trasplante fecal
•Colonización por cepas no toxigénicas de C. difficile
•Vacuna con toxoide de C. difficile
Figura 1. Algoritmo de actitud terapéutica de la diarrea asociada a C. difficile (DACD). IBP: inhibidores de las bombas de protones.
SNG: sonda nasogástrica.
*Se considera brote grave si el paciente presenta 3 o más de los siguientes criterios: leucocitosis > 15.000 cél/µl, aumento de la
creatinina > 1,5 veces el valor basal, lactato sérico > 2,5 mmol/l, temperatura > 38,5°C y más de 10 deposiciones diarreicas diarias.
fracasos terapéuticos y con una mayor mortalidad (del 6
al 13,6% de los casos a los 30 días)2.
Los factores de riesgo asociados a DACD son: consumo
reciente de antibióticos (especialmente fluoroquinolonas,
betalactámicos como cefalosporinas de segunda y tercera
generación y clindamicina), edad superior a 65 años,
estancia hospitalaria prolongada, padecer una enfermedad
inflamatoria intestinal, cirugía digestiva previa, nutrición
enteral, tratamientos con citostáticos o haber presentado un
episodio previo de DACD1,2. Existen datos no concluyentes
respecto al posible efecto favorecedor de DACD de los
laxantes, los antiinflamatorios no esteroideos y los fármacos
inhibidores de la bomba de protones (IBP)1,2.
Manifestaciones clínicas
El cuadro clínico es amplio y puede variar desde el
portador asintomático a los casos de enfermedad
fulminante1,4. La diarrea, síntoma fundamental, suele
aparecer coincidiendo con un tratamiento antibiótico,
aunque puede hacerlo semanas después de su retirada
e incluso en ocasiones no existe este antecedente1,7.
Se acompaña de fiebre, dolor abdominal, leucocitosis
importante, hipoalbuminemia y aumento de la proteína
C reactiva1,7. La infección grave puede cursar con
megacolon tóxico, que puede evolucionar a sepsis grave y
fallecimiento del paciente1,7.
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Diagnóstico
El diagnóstico se basa en criterios clínicos (diarrea) y
en la detección de toxinas A y/o B en heces mediante
técnicas de enzimoinmunoanálisis (EIA)1,8. Otras técnicas
utilizadas son la detección de los genes codificadores
de las toxinas mediante PCR o EIA para detección de
antígeno glutámico deshidrogenasa8. La visualización
endoscópica de seudomembranas en la luz de colon,
aunque es patognomónico, no se utiliza por el riesgo de
su perforación1,8. El método diagnóstico de referencia es
el cultivo en un medio celular para demostrar el efecto
citotóxico de la toxina, pero no tiene utilidad clínica
debido a su laboriosidad y retraso diagnóstico2,8.
Tratamiento (fig. 1)
El portador asintomático no requiere tratamiento9,10.
Es importante suprimir el antibiótico desencadenante
o sustituirlo por otro con menor efecto anaerobicida7,9,10
y ha de evitarse el empleo de opiáceos y fármacos
inhibidores del peristaltismo intestinal9,10. Aunque existe
controversia respecto al papel de los IBP como factor
de riesgo y de evolución desfavorable de DACD, parece
prudente evitar su uso si no hay una clara indicación2.
En las formas no graves, el tratamiento de elección7,9,10
es metronidazol 500 mg/8 h, por vía oral durante 10-14
días. En las formas graves (que presentan leucocitosis >
15.000 cel/ml, aumento de la creatinina > 1,5 veces el valor
basal, lactato sérico > 2,5 mmol/l, temperatura > 38,5°C y
más de 10 deposiciones diarreicas diarias) el tratamiento
indicado7,9,10 es la vancomicina 125 mg/6 h por vía oral.
En caso de íleo o intolerancia a la vía oral, se aconseja
asociar metronidazol i.v. y considerar la administración
de vancomicina por sonda nasogástrica y/o en enema7,9,10.
Si la evolución no es favorable, se recomienda aumentar
la dosis de vancomicina a 500 mg/6 h, considerar la
administración de gammaglobulinas a dosis de 400 mg/
kg y valorar la práctica de una colectomía subtotal7,9,10.
Hasta un 20% de los pacientes tienen recidivas tras
la desaparición de la clínica, generalmente durante el
primer mes tras el tratamiento, aunque estas pueden
observarse hasta transcurridos 3 meses9,10. Hasta el 40%
de estos pacientes sufrirán un tercer episodio9,10. El alto
índice de recidivas se cree que es debido a la germinación
de esporas no eliminadas con los antibióticos o a la
reinfección por reexposición en el hospital, más que al
desarrollo de resistencias bacterianas7. En caso de una
primera recidiva, se aconseja utilizar el mismo esquema
terapéutico que en el episodio inicial7,9,10. La segunda
recidiva se tratará con vancomicina oral durante 14 días,
seguida de dosis decrecientes de vancomicina durante
4-6 semanas o de rifaximina 400 mg/12 h v.o. durante
2 semanas7,9,10. Existen experiencias limitadas con el uso
de otros antibióticos (ácido fusídico, nitazoxamida o
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teicoplanina por vía oral o tigeciclina i.v.), con probióticos
(Saccharomyces boulardii) asociados a los tratamientos
clásicos, con resinas de intercambio iónico (tolevamer,
de menor eficacia, pero que puede aportar beneficio
en cuanto a reducción de las recidivas) o con nuevos
antibióticos como fidaxomicina (antibiótico macrocíclico
no absorbible)9,10. Se hallan en estudios de fase III un
anticuerpo monoclonal contra las toxinas A y B, una
vacuna con toxoide de C. difficile o la colonización de
la mucosa intestinal por cepas no toxigénicas de C.
difficile9,10.
Prevención y control de casos
La detección precoz de los casos, el establecimiento de
medidas de la transmisión de tipo de contacto de los
pacientes hasta la resolución de la diarrea, la higiene de
las manos con agua y jabón (las soluciones alcohólicas no
eliminan las esporas de C. difficile), así como una política
activa de uso racional de los antibióticos, son puntos
clave para evitar la enfermedad y su transmisión en las
instituciones sanitarias1,2.
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