hERG - SiCi

ARTÍCULO DIVULGATIVO
hERG : un canal de potasio implicado
en el ritmo cardíaco y mucho más
Francisco Barros, Pedro Domínguez, Angeles Machín y Pilar de la Peña
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Universidad de Oviedo.
Las arritmias cardíacas son procesos en los que el corazón desarrolla una actividad eléctrica
anormal. Tienen múltiples orígenes y constituyen una importante causa de mortalidad. El
ritmo cardíaco depende de la coordinación precisa de una onda eléctrica propagada a través
del corazón en cada ciclo de sístole/diástole, que es finalizada gracias a la operación de
diferentes canales de potasio, entre ellos el canal hERG. Por tanto, conocer la estructura y la
función de estas proteínas resulta esencial para controlar algunas de las patologías que
conllevan alteraciones de dicho ritmo. El caso del canal hERG es especialmente relevante
porque resulta bloqueado por multitud de fármacos que así alteran el ritmo cardíaco, pero
también porque está implicado en otros procesos tan esenciales y fisiopatológicamente
relevantes como la transmisión de los impulsos nerviosos, la secreción de hormonas y
neurotransmisores, e incluso la proliferación de células tumorales.
Las arritmias cardíacas y el canal hERG.
Las arritmias cardíacas son un área muy
relevante en la investigación de las
enfermedades cardiovasculares y una de las
primeras causas de muerte en el mundo
desarrollado. De hecho, se estima que sólo
en occidente entre medio millón y un millón
de personas mueren anualmente de "muerte
súbita cardíaca" (lo que supone entre el 10 y
el 20% de las muertes de adultos), siendo la
fibrilación ventricular desencadenada por
arritmias la causa más frecuente de dicha
muerte repentina (Knollmann & Roden 2008
Nature 451:929). Aunque en muchos casos
las arritmias están relacionadas con fallos
cardíacos durante, por ejemplo, infartos o
hipertrofias, también son características del
denominado
síndrome
“QT-largo”
(o
síndrome LQT), que afecta de forma
congénita a uno de cada 1000-2000
individuos (Roden & Viswanathan 2005 J
Clin Invest 115:2025; Vohra 2007 Heart
Lung Circul 16:S5; Webster & Berul 2008
Trends Cardiovasc Med 18:216; Morita et al
2008 Lancet 372:750; Goldenberg & Moss
2008 J Am Coll Cardiol 51:2291).
El ritmo cardíaco normal depende de la
coordinación extraordinariamente precisa de
una onda eléctrica que se propaga por el
tejido ordenadamente desde el nodo
sinoatrial a la aurícula y el ventrículo. Este
ritmo es controlado por un fino balance de
iones fluyendo hacia dentro y fuera de las
células cardíacas individuales. De forma
simplificada, podríamos decir que la entrada
de Na+ y Ca2+ a los miocitos cardíacos a
través de sus respectivos canales iónicos
(fases 0, 1 y 2 en Fig. 1A), provoca una
despolarización de la membrana de las
células e induce la excitación y contracción
del miocardio. Por su parte, la activación de
varios tipos de canales de K+ y el flujo de
este ión desde el interior celular al medio
externo provoca la repolarización de las
células miocárdicas y con ello la terminación
1
(fases 3 y 4 en Fig.1A) de esta oscilación
cíclica del potencial de membrana celular
denominada potencial de acción.
El comienzo y el final de cada una de
estas ondas periódicas producidas de forma
sincronizada en las células de las distintas
regiones del miocardio, dan lugar a
perturbaciones eléctricas que pueden ser
detectadas en la superficie corporal
generando un electrocardiograma. En el
electrocardiograma humano normal son
particularmente prominentes las ondas
denominadas QRS y T, que coinciden
precisamente con el comienzo y el final del
ciclo eléctrico en la gran masa del ventrículo
(Fig. 1B), delimitando por tanto el ”intervalo
QT”, que indica pues la duración de la onda
eléctrica generada en dicho ventrículo.
Aparte de posibles aumentos en el flujo
de Na+ y Ca2+ a través de sus canales, una
de las causas más frecuentes de síndrome
QT-largo es el mal funcionamiento de los
canales de K+ cardíacos. Fallos en la función
de los mismos que dificulten o impidan su
apertura y con ello el flujo del catión al
exterior del miocito, originarán una
despolarización prolongada ocasionada por
la entrada excesiva de iones positivos a la
célula. Esto aumentará la duración del
intervalo
QT,
causando
cierta
heterogeneidad eléctrica en las diferentes
células y fomentando la producción de postdespolarizaciones tempranas. Las ondas de
re-entrada así generadas (Fig. 1B) podrían
llevar a su vez a la producción de una
arritmia severa o taquicardia ventricular
polimórfica bautizada con la expresión
francófona "torsade de pointes", que dará
lugar a síncopes si esta arritmia acaba
autolimitándose, o que de mantenerse
producirá una fibrilación ventricular y paro
cardíaco (Viskin 1999 Lancet 354:1625;
Tamargo 2000 Jpn J Pharmacol 83:1). Entre
los canales de K+ relacionados con la
aparición del síndrome QT-largo, tiene gran
importancia el canal hERG (“human ether-ago-go-related gene”, también denominado
KCNH2, o Kv11.1 en la nomenclatura
IUPAC), cuya disfunción da lugar al tipo 2
del citado síndrome (LQT2).
Si bien se conocen unos doce tipos de
síndrome QT-largo hereditario (Roden y
Viswanathan 2005 J Clin Invest 115:2025;
Webster & Berul 2008 Trends Cardiovasc
Med 18:216), las variantes genéticas más
comunes son las correspondientes a los
LQT1 (aproximadamente un 40%, asociado
a mutaciones en el gen del canal de K+
denominado KvLQT1, KCNQ1 o Kv7.1),
Figura 1
A) Esquema de un potencial de acción idealizado en
un cardiocito ventricular humano. Las distintas fases
del potencial de acción (0 a 4) y las corrientes iónicas
(I) fundamentales en cada zona del mismo se indican
en la figura. Se destaca en rojo la corriente Ikr
transportada por el canal hERG.
B) El electrocardiograma, el intervalo QT y el potencial
de acción. Un electrocardiograma humano y una
representación esquemática del mismo, en la que se
indican las diferentes ondas identificadas en el registro
electrocardiográfico, se ilustran en la parte superior. En
la parte inferior se representa un potencial de acción
ventricular (trazos negros del esquema) y su
alargamiento durante un síndrome QT-largo, con la
subsiguiente aparición de ondas de re-entrada (trazos
azules).
2
LQT2 (cerca del 40%, debido a mutaciones
en hERG) y LQT3 (menos del 10%, causado
por mutaciones en el canal de Na+
Nav1.5).Es interesante hacer notar que en
una compilación reciente de las mutaciones
en hERG relacionadas con el síndrome
LQT2 se han identificado cerca de 600
repartidas a todo lo largo de la secuencia
proteica del canal (ver las bases de datos
"Inherited
Arrhytmias
Database"
en
http://www.fsm.it/cardmoc y "LQTS gene
LOVD database" en Zhang et al 2010 Hum
Mut 31:E1801). Además de por mutaciones
genéticas en la proteína de hERG, es
posible desarrollar un síndrome LQT2, de
tipo adquirido, tras la administración de gran
número y variedad de fármacos de uso
común,
incluyendo
por
ejemplo
antihistamínicos como la terfenadina y el
astemizol, agentes gastrointestinales como
el cisapride, antipsicóticos como el sertindol
o agentes urológicos como la terolidina, que
como efecto secundario indeseado bloquean
el canal hERG (Tamargo 2000 Jpn J
Pharmacol 83:1; Roden & Viswanathan
2005 J Clin Invest 115:2025; Killeen 2009
Drug Discov Tod 14:589; Du et al 2011
Assay Drug Dev Tech 9:580). De hecho,
este riesgo de actuación sobre hERG se ha
convertido durante los últimos años en la
causa más frecuente de retirada del
mercado de medicamentos prescritos para
patologías no cardíacas. Es de hacer notar
que el impacto económico de estas
actuaciones puede llegar a ser enorme,
dado que el coste estimado para el
desarrollo de un nuevo fármaco se estima
superior a los 500 millones de euros, y que
el coste de la propia retirada del mercado,
gastos legales aparte, podría estar por
encima de los 300 millones.
Teniendo en cuenta estos antecedentes,
es evidente que el mejor conocimiento de la
estructura, función y regulación fisiológica
de
canales
como
hERG
resulta
enormemente interesante. Sin embargo, no
fue hasta el año 1995 cuando se obtuvieron
las
evidencias
experimentales
que
demostraron que una de las corrientes de K+
involucradas en la repolarización del
potencial de acción cardíaco, es decir, en la
finalización
del
ciclo
cardíaco,
la
denominada
IKr,
era
transportada
precisamente por hERG, cuyo gen había
sido identificado a principios de los noventa
por su semejanza con uno similar de
Drosophila melanogaster (Warmke &
Ganetzky 1994 Proc Natl Acad Sci USA
91:3438).
Esto amplió enormemente la
posibilidad de profundizar en las bases
moleculares, biofísicas y mutacionales del
síndrome LQT2, así como de conocer los
condicionantes del bloqueo farmacológico
de hERG y/o su implicación en distintos
procesos fisiopatológicos.
Características funcionales de hERG.
hERG pertenece a la superfamilia de
canales de K+ dependientes de voltaje (Kv),
que engloba las familias Kv1 a Kv12. En
concreto, hERG se sitúa en el grupo de
canales ether-a-go-go o "eag", que
comprende las familias Kv10 (eag), Kv11
(erg o "eag-related gene") y Kv12 (elk o
"eag-like"). Entre ellos, el canal cardíaco
hERG corresponde a la isoforma humana de
ERG1 o Kv11.1. En su conjunto, los canales
Kv se caracterizan funcionalmente por
permitir la permeación del ión K+ a su través,
tras la apertura del poro transmembranal
que delimita la proteína, en respuesta a la
despolarización de la membrana (Fig. 2A).
Así, la variación hacia valores menos
negativos del potencial transmembranal
interior desplaza el equilibrio conformacional
de la proteína desde un estado cerrado no
conductor ("C"), hacia el estado abierto ("O")
que, en condiciones fisiológicas normales,
permite el flujo de K+ hacia el exterior de la
célula
impulsado
por
el
gradiente
electroquímico del ión. En muchos casos, si
la despolarización se mantiene, los canales
Kv se desplazan a un estado conformacional
ulterior no conductor, denominado estado
inactivo ("I"). La repolarización subsiguiente
de la membrana revierte esta secuencia de
eventos,
desplazando
el
estado
conformacional de la proteína de nuevo a
través del estado abierto hacia el estado
cerrado (Fig. 2A).
Mientras
estas
características
funcionales son básicamente comunes a la
totalidad de los canales de la superfamilia
Kv activados por despolarización, el caso
concreto
de
hERG
presenta
una
peculiaridad única, y es que transporta más
K+ durante la repolarización que durante la
3
despolarización.
Este
comportamiento
“anómalo” se debe a una peculiaridad
cinética basada en una combinación
especial de tasas de desplazamiento entre
los estados C, O e I. Así, mientras la cinética
de la transición C-O es sumamente lenta, la
del paso O-I es extremadamente rápida (Fig.
2A y 2B). Como consecuencia, y a
diferencia de lo que ocurre con otros
canales Kv, el tiempo de residencia de
hERG en el estado O conductor es muy
breve durante la despolarización de la
membrana y la corriente de K+ transportada
por el canal es muy reducida (Fig. 2B). Por
el contrario, con la vuelta a potenciales de
membrana
negativos,
la
rapidísima
transición I-O seguida de un lento paso O-C,
mantiene los canales en su conformación
abierta de forma prolongada, observándose
así unos considerables niveles de corriente
de K+ durante la repolarización y la
transición hacia el estado cerrado. Esta
propiedad de transportar mayores niveles de
corriente iónica a potenciales negativos que
a voltajes despolarizantes justifica la
calificación de hERG como un "rectificador
anómalo", a pesar de su pertenencia al
conjunto de los canales Kv con "rectificación
normal", es decir, caracterizados por una
transición al estado abierto conductor en
respuesta a la despolarización de la
membrana.
Esta peculiaridad funcional de hERG,
lejos de constituir una mera anécdota
cinética, constituye la base de su papel
fisiológico tanto en las células miocárdicas
como en otros tipos celulares (ver apartado
siguiente). Así, durante la larga fase de
meseta (fase 2; Fig. 1A) característica del
potencial de acción cardíaco, con una
despolarización mantenida que permite el
flujo hacia el interior del Ca2+ necesario para
la contracción del músculo, la reducida
magnitud de corrientes como hERG evita la
repolarización y terminación prematura de la
onda eléctrica que se produciría mediante la
apertura de un canal Kv convencional. Sin
embargo, a medida que la fase de
despolarización acaba (fase 3 en Fig.1A)
y la de repolarización comienza, las
características cinéticas de hERG provocan
un aumento de la corriente de K+ hacia el
exterior, lo que junto a la activación de
algunos otros canales de K+ en esta fase,
ocasiona la repolarización de la membrana y
la terminación del potencial de acción. Una
consecuencia
adicional
de
este
comportamiento es que debido a la lenta
tasa de cierre de hERG los canales aún
permanecen
abiertos
decenas
de
milisegundos tras la repolarización del
potencial de acción, si bien transportan poca
corriente durante este período, dado que al
potencial basal normal de la célula cercano
a los -80 mV el gradiente electroquímico del
K+ es mínimo. Sin embargo, si durante
este periodo llega un estímulo prematuro
Figura 2
A) Esquema de los estados conformacionales y las
modificaciones dependientes de voltaje de un canal
hERG. Las figuras inferiores representan dos de las
cuatro subunidades α y una compuerta citoplasmática
simbólica, así como la inactivación asociada al colapso
del filtro de selectividad del poro.
B) Corrientes representativas de una célula que
expresa canales hERG y cuyo voltaje transmembranal
es mantenido bajo control a los valores especificados
en el esquema inferior.
4
que tiende a generar una nueva
despolarización, los canales hERG que aún
no han cerrado dejarán pasar una gran
corriente de K+, ayudando a suprimir la
propagación de la subsiguiente onda
prematura y con ello de las hipotéticas
arritmias asociadas a ella. Es importante
comentar que un bloqueo de hERG podría
en principio tener también propiedades
antiarrítmicas, ya que un retraso moderado
de la repolarización podría limitar la
aparición de corrientes despolarizantes
como las de Na+ y Ca2+, incrementando el
período refractario para una nueva
despolarización y prolongando así el período
entre potenciales de acción sucesivos.
Como consecuencia, podría anticiparse que
esto resultaría efectivo para la supresión de
arritmias causadas por mecanismos de reentrada. Sin embargo, como ya hemos
indicado, una prolongación excesiva del
potencial de acción (y con ella del intervalo
QT) es pro-arritmogénica, ya que disminuye
la capacidad repolarizante de los canales de
potasio y permite así la aparición de postdespolarizaciones tempranas (Fig. 1B).
componente esencial para detectar los
cambios en el potencial a través de la
membrana. Aunque es posible la presencia
adicional de subunidades accesorias, en los
canales Kv la estructura tetramérica formada
por las subunidades α coensambladas
aporta los tres elementos funcionales
esenciales: un poro de conducción en el que
reside la selectividad iónica, un sensor de
voltaje que detecta los cambios en el campo
eléctrico transmembranal y acopla sus
cambios conformacionales a la operación de
la(s) compuerta(s) del canal (proceso
conocido con el término "gating"), y una o
más compuertas que abren y cierran en
respuesta al voltaje. El filtro de selectividad,
el sensor de voltaje y la mayoría de los
elementos para la apertura, el cierre y la
inactivación de un canal Kv están
localizados en la porción transmembranal
del canal. Sin embargo, la hipotética
compuerta y el acoplador sensor-compuerta
Bases moleculares de la funcionalidad y
la farmacología de hERG.
Evidentemente, el papel fisiológico de hERG
en
el
corazón
depende
de
sus
características funcionales, y éstas a su
vez descansan en la estructura terciaria
y cuaternaria de la proteína. ¿Qué
organización molecular general presentan
los canales Kv entre los que se incluye
hERG?. Todos los canales Kv son proteínas
tetraméricas
formadas
por
cuatro
subunidades α que se coensamblan en la
membrana para formar un poro central
hidrofílico para la conducción iónica del K+
(revisado en Barros et al 2012 Frontiers
Pharmacol.DOI10.3389/fphar.2012.00049).
Cada subunidad α muestra una topología
caracterizada por la presencia de seis
segmentos hidrofóbicos transmembranales
(S1-S6), de los cuales los dos últimos S5-S6
y el lazo que los conecta delimitan el poro
central de permeación (Fig. 3). El dominio
sensor de voltaje del canal está formado por
los segmentos S1-S4, de los cuales el S4
contiene una alta densidad de residuos
cargados positivamente y constituye el
Figura 3
Representación esquemática de la organización
tetramérica del canal hERG. Un modelo estructural
de la topología de una de las cuatro subunidades α
aparece representado a la derecha.
5
(es decir, el lazo que conecta los
segmentos S4-S5) aparecen en la cara
intracelular de la membrana, y por tanto
pueden considerarse más citoplasmáticos
que transmembranales.
Pues bien, mientras esta arquitectura
básica de la porción transmembranal de
cada subunidad α es común a toda la
superfamilia de canales de cationes
dependientes de voltaje, existen elementos
adicionales en la forma de dominios
intracelulares y/o subunidades accesorias
capaces de matizar de forma importante las
propiedades de apertura y cierre de los
canales Kv.
De hecho, el caso de hERG es
particularmente reseñable en este sentido
dado que un volumen mucho mayor que la
región transmembranal, y que corresponde
a cerca del 80% de la proteína del canal, se
proyecta hacia el interior celular. Estas
extensas
regiones
citoplasmáticas
corresponden esencialmente a los largos
extremos amino y carboxilo de la proteína
situados intracelularmente, de los que aún
no se conocen los detalles de su
arquitectura molecular (Miranda et al 2008
Biochim Biophys Acta 1783:1681). Sin
embargo, es bien conocido que las
peculiares propiedades de apertura y cierre
del canal están muy influenciadas y en parte
determinadas por algunos de los dominios
citoplasmáticos de la proteína (Viloria et al
2000 Biophys J 79:231). Por el contrario, el
proceso de inactivación de hERG no está
relacionado con ningún dominio intracelular,
sino que es debido a un rápido colapso del
filtro de selectividad del canal ante la
despolarización.
Asimismo,
ha
sido
reconocido que estas voluminosas regiones
intracelulares juegan un papel esencial en la
modulación de la actividad de hERG por
hormonas y neurotransmisores (GómezVarela et al 2003 FEBS Lett 535:125;
Alonso-Ron et al 2009 Pflügers Arch
457:1273). Por otro lado y como era de
esperar, de los cientos de mutaciones en
hERG asociadas a la aparición del síndrome
LQT2, la mayoria se localizan en estas
regiones citoplasmáticas, si bien tan sólo se
ha caracterizado hasta la fecha un pequeño
porcentaje de las mismas mediante análisis
electrofisiológico o funcional.
En lo referente a la reconocida
promiscuidad de hERG para ser bloqueado
por fármacos muy diversos y con muy
distintas estructuras químicas, sí se han
identificado algunos de los determinantes
moleculares de dicho comportamiento
(Vandenberg et al 2001 Trends Pharmacol
Sci 22:240; Perry et al 2010 J Physiol
588:3157).
Así, la sensibilidad a tan alto número de
compuestos
estructuralmente
dispares
parece responder a tres características
fundamentales de la molécula de hERG.
Primero, la existencia de una gran cavidad a
lo largo del poro de hERG, capaz de
acomodar una gran variedad de moléculas
con estructuras distintas (Fig. 4). Segundo,
la presencia de residuos con cadenas
laterales aromáticas en dicha cavidad
interior, que facilitan la unión con alta
afinidad de un gran número de moléculas
que también contienen en su estructura
anillos
aromáticos.
Tercero, su
extremadamente rápida inactivación, que
posibilita ciertos cambios conformacionales
que ayudan a estabilizar la unión de los
fármacos al canal.
Figura 4
+
Esquema de la cavidad de un canal de K hERG
mostrando los residuos implicados en la unión de
todos los bloqueantes que se unen al canal con alta
afinidad (esferas rojizas), así como los residuos que
tan sólo participan en la unión de alta afinidad de
antiarrítmicos tipo III como las metanosulfonanilidas
(esferas verdosas).
6
Los canales erg: mucho más que un
canal cardíaco.
como importantes determinantes de la
neuritogénesis y la diferenciación de ciertas
células neuronales (Arcangeli et al 1997 Eur
J Neurosci 9:2596).
Los canales ERG parecen asimismo
esenciales para el correcto funcionamiento
de
células
endocrinas
como
las
adenohipofisarias, las β-pancreáticas y las
cromafines, en las que la excitabilidad
eléctrica es indispensable para su función
fisiológica de secreción de hormonas y
neurotransmisores (Bauer et al 1999 Mol
Cell Endocrinol 148:37; Rosati et al 2000
FASEB J 14:2601, Lecchi et al 2002 J
Neurosci 22:3141; Gullo et al 2003 FASEB J
17:330). Así, a modo de ejemplo, en el caso
de las células adenohipofisarias las
corrientes ERG son una de las dianas de la
hormona liberadora de tirotropina (TRH)
para el control de los niveles de calcio
intracelular y de la secreción (Barros et al
1997 Pflügers Arch 435:119), así como un
factor crucial en el mantenimiento del
potencial de membrana basal de las mismas
(Barros et al 1994 Pflügers Arch 426:221;
Bauer et al 1999 Mol Cell Endocrinol
148:37).
Una última faceta extra-cardiológica en
la que recientemente se ha demostrado un
importante papel de hERG, es su
implicación
en
ciertos
procesos
oncogénicos. Así, se ha comprobado que la
expresión del canal se encuentra alterada
en células tumorales y que de algún modo
regula el crecimiento neoplásico (revisado
en Arcangeli et al 2009 Curr Med Chem
16:66). La primera indicación de que
realmente existe una relación entre hERG y
cáncer provino de la demostración de que
en células de neuroblastoma murino existen
corrientes
ERG,
las
cuales
están
diferentemente moduladas durante las
distintas fases del ciclo celular. Más tarde se
pudo comprobar que el canal hERG aparece
notablemente sobre-expresado de un modo
constante en varias líneas celulares
derivadas de tumores. Es interesante
comentar que se ha detectado en células
tumorales la presencia de una isoforma de
hERG (hERG1b) producida por "splicing"
alternativo, cuyo extremo amino está
truncado y que se expresa preferentemente
durante la fase S del ciclo celular, mientras
que el canal normal lo hace en fase G1
Si bien resulta evidente la gran
importancia funcional del canal hERG en los
ventriculocitos cardíacos como responsable
de la corriente IKr, implicada en la
repolarización del potencial de acción
ventricular y en la determinación del
intervalo QT, también se ha demostrado que
los canales ERG juegan un papel importante
en otros procesos celulares en diversos
tipos de tejidos. Incluso a nivel cardíaco, es
importante matizar que la expresión del
propio hERG no se restringe al miocardio
ventricular, sino que se ha detectado una
abundante presencia del mismo en la
aurícula y en las células marcapasos del
nódulo sinoatrial, donde por ejemplo, su
modulación
por
acidificación
podría
determinar las características de la
repolarización diastólica (Schram et al 2002
Circ Res 90:939; Tamargo et al 2004
Cardiovasc Res 62:9).
Dentro de la subfamilia de canales ERG
se han identificado en rata tres loci
codificantes de los canales ERG1, ERG2 y
ERG3, de los que existen homólogos en
humanos correspondientes a hERG1
(genéricamente hERG), hERG2 y hERG3.
En tejidos neuronales de mamíferos se han
detectado canales ERG, si bien no está aún
muy claro cuál es su papel fisiológico. Así,
se ha encontrado expresión de las dos
isoformas ERG2 y ERG3 (ausentes del
tejido cardíaco) en diferentes zonas del
sistema nervioso central de rata, donde es
probable que participen en la regulación de
la actividad eléctrica de distintos tipos de
neuronas (Papa et al 2003 J Comp Neurol
466:119). También se han detectado
corrientes ERG en microglía y en astrocitos
de hipocampo, donde se les ha atribuido un
papel en la homeostasis de K+ y la
excitabilidad neuronal (Zhou et al 1998 J
Gen Physiol 111:781; Emmi et al 2000 J
Neurosci 20:3915). Asimismo, se ha descrito
expresión de hERG en células neuronales
periféricas como las intersticiales de Cajal
del intestino delgado, donde podrían
controlar el potencial basal y la actividad
marcapasos de las mismas (Zhu et al 2003
Am J Physiol 285:G1249). Por último, se ha
propuesto que los canales ERG actúan
7
(Crociani et al 2003 J Biol Chem 278:2947).
Esto resulta particularmente interesante, ya
que las propiedades biofísicas del canal
truncado hERG1b favorecerían el estado
despolarizado de la célula necesario en la
fase S. Si bien se ha indicado que el patrón
de sobre-expresión de las isoformas normal
y truncada de hERG podría deberse a las
condiciones del cultivo in vitro, se han
encontrado
ambas
isoformas
sobreexpresadas en tumores primarios. Así, se ha
comprobado que ambas se expresan
constitutivamente en blastos obtenidos de
pacientes con leucemias mieloide o
linfoblástica agudas (Arcangeli et al 2005
Novartis Found Symp 266:225).
Más recientemente, se ha detectado
también expresión de hERG en varios tipos
de tumores sólidos humanos. Así, un
elevado porcentaje de adenocarcinomas de
endometrio muestran expresión del canal in
situ, mientras que esta expresión no se
produce en tejidos de endometrio sano ni en
hiperplasias de endometrio (Cherubini et al
2000 Br J Cancer 83:1722). Un patrón de
expresión similar puede observarse en
cánceres colorrectales humanos primarios,
habiéndose demostrado la presencia de
hERG en alrededor del 60% de los casos,
mientras que el canal está ausente en
mucosa de colon normal o en lesiones
hiperproliferativas no cancerosas (Lastraioli
et al 2004 Cancer Res 64:606). Por último,
cabe destacar que los mayores niveles de
incidencia de expresión de hERG en
tumores ocurre en cánceres metastásicos,
restringiéndose además a los tipos más
agresivos de cáncer.
La participación de hERG en el control
de la proliferación celular ha sido estudiada
en células de leucemia, en las que se ha
visto que los fármacos bloqueantes del
canal tienen un efecto antiproliferativo que
podría atribuirse al retardo en la progresión
del ciclo celular, dificultando la salida de las
células de la fase G1 (Pillozi et al 2002
Leukemia 16:1791). El papel de hERG en
tumores no solo se restringiría al control de
la proliferación celular, ya que se han
obtenido resultados que apuntan a que
también es un importante determinante de la
adquisición del fenotipo tumoral en cánceres
sólidos, como es el caso del cáncer
colorrectal. Así, el propio nivel de expresión
del canal está relacionado de forma positiva
con la capacidad de migración celular. En
células de cáncer de colon con alta
expresión del canal, el bloqueo de hERG es
capaz de reducir significativamente la
migración celular, pero no ocurre lo mismo
en aquellas células con un bajo nivel de
expresión (Lastraioli et al 2004 Cancer Res
64:606). Además, se ha descrito que la
interrelación de hERG con la migración
celular se basa en la interacción del canal
con las integrinas β1 (Arcangeli y Becchetti
2006 Trends Cell Biol 16:631). Por último,
se ha indicado también que hERG podría
jugar un papel relevante en el control de la
angiogénesis tumoral. Así, uno de los
procesos necesarios para la progresión
tumoral es el desarrollo de nuevos vasos
sanguíneos que suministren oxígeno y
nutrientes al tumor, y uno de los factores de
crecimiento más importantes implicados en
este proceso es el VEGF. Pues bien, se ha
descrito que la secreción de este factor de
crecimiento se reduce en presencia de
fármacos que inhiben específicamente al
canal hERG, sugiriendo una relación entre la
expresión del canal y la secreción de VEGF
(Arcangeli y Becchetti 2006 Trends Cell Biol
16:631). También se ha indicado que esta
interconexión
entre
dos
procesos
aparentemente tan distantes como la
migración y la angiogénesis podría deberse
a la formación de un complejo hERGintegrina β1 con una localización muy
concreta en la zona de adhesiones focales,
que estaría implicado en señalización
celular, respondiendo a VEGF y estimulando
su secreción. Además, se ha propuesto que
este complejo estaría implicado en
migración por la vía PI3-quinasa/Akt y
también en proliferación por medio de la vía
de las MAP-quinasas (Pillozi et al 2007
Blood 110:1238). Es importante destacar
que recientemente se ha observado que
algunos de los efectos de hERG en la
proliferación de células de cáncer pulmonar
de células pequeñas o de cáncer de cabeza
y cuello, no dependen de las propiedades
conductoras de K+ del canal, sino solamente
de la presencia de la proteína en la célula
(Glassmeier et al 2012 Pflügers Arch
463:365; Tirados-Menéndez et al 2012 Mod
Pathol. En prensa). Esto abre alternativas
distintas al bloqueo farmacológico de las
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corrientes de hERG, como posibles
aproximaciones terapéuticas para combatir
ciertos tipos de cáncer.
Finalmente, es interesante enfatizar que
los canales dependientes de voltaje
constituyen el tercer mayor grupo de
moléculas señalizadoras codificadas en el
genoma humano tras las proteín quinasas y
los receptores acoplados a proteínas G
(GPCRs). Pues bien, de los más de 300
genes humanos codificantes de canales
iónicos (www.ensembl.org/ Homo_sapiens/
index.html), unos 40 codifican canales de K+
dependientes de voltaje entre los que se
incluye hERG, siendo el desarrollo de
fármacos relacionados con canales de las
familias Kv1, Kv7, Kv10 y Kv11 un área de
intensa actividad en la actualidad. Por todo
ello este tipo de entidades han sido
comparadas con los GPCRs como posibles
dianas terapeúticas en el desarrollo de
fármacos (Kaczorowski et al 2008 J Gen
Physiol 131:399), y en los últimos años se
ha destacado su gran importancia como
determinantes de algunas de las patologías
que conjuntamente reciben el nombre de
"canalopatías", también consideradas como
posibles dianas terapéuticas (Wulff et al
2009 Nat Rev Drug Discov 8:982; Nilius
2010 Pflugers Arch 460:221).
arquitectura molecular de hERG, su función
y su regulación podría propiciar un diseño
racional de fármacos con aplicación, por
ejemplo, en el control clínico de
determinadas disfunciones cardíacas e
incluso en terapias antitumorales.
En resumen, podemos concluir diciendo
que la relevancia fisiopatológica de los
canales hERG trasciende más allá de su
implicación a nivel cardíaco. Por ello, junto
a su reconocida importancia como factor
esencial en el desarrollo de nuevas terapias
para el control del síndrome QT-largo o de
las arritmias cardíacas (Schwartz 2005 Nat
Clin Pract 2:346; Knollmann & Roden 2008
Nature 451:929), hERG está siendo
considerado como un importante blanco
terapéutico contra ciertos tipos de cáncer
(Felipe et al 2006 Cancer Det Prev 30:275;
Wulff et al 2009 Nat Rev Drug Discov
8:9893; Asher et al 2010 World J Surg Oncol
8:113). Además, su conocida implicación
como diana molecular indeseada de multitud
de fármacos no cardiovasculares, aporta un
interés adicional en la prevención de efectos
secundarios de éstos como consecuencia
del bloqueo de hERG y la subsiguiente
producción de efectos pro-arritmogénicos.
Por todo ello, la mejor comprensión de la
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